Material en forma de partículas que comprende un compuesto que contiene calcio y un alcohol de azúcar.

Un material en forma de partículas que comprende una pastilla preparada por compactación con rodillo de una composición que comprende uno o más compuestos que contienen calcio conformados de manera regular como sustancia activa y uno o más alcoholes de azúcar farmacéuticamente aceptables con una microestructura, en el que uno o más alcoholes de azúcar presentan un tamaño medio de partícula D

(v; 0,5) de a lo sumo 150 μm tal como, por ej., a lo sumo 110 μm, a lo sumo 100 μm, a lo sumo 90 μm, a lo sumo 80 μm, a lo sumo 70 μm, a lo sumo 60 μm, a

lo sumo 50 μm, a lo sumo 40 μm, a lo sumo 30 μm, a lo sumo 20 μm o 10 μm.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2005/000338.

Solicitante: Takeda Nycomed AS.

Nacionalidad solicitante: Noruega.

Dirección: DRAMMENSVEIEN 852 1385 ASKER NORUEGA.

Inventor/es: BERTELSEN,POUL EGON, OLSEN,PEDER,MOHR, NIELSEN,CARSTEN,MARTINI, MATHIESEN,JACOB.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K33/06 (Aluminio, calcio o magnesio; Sus compuestos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/16 (Aglomerados; Granulados; Microbolitas)

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Material en forma de partículas que comprende un compuesto que contiene calcio y un alcohol de azúcar.

Fragmento de la descripción:

Material en forma de partículas que comprende un compuesto que contiene calcio y un alcohol de azúcar.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un material en forma de partículas y una forma farmacéutica sólida, en particular comprimidos que comprenden un compuesto que contiene calcio conformado regularmente, tal como una sal de calcio, como una sustancia terapéuticamente y/o profilácticamente activa y un alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable tal como, por ej., sorbitol y/o isomalt que presenta una microestructura como se demuestra por SEM. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del material en forma de partículas y forma farmacéutica sólida. El procedimiento implica aglomeración del compuesto que contiene calcio y el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable mediante compactación con rodillo. El material en forma de partículas obtenido por compactación con rodillo es adecuado para uso en el tratamiento adicional del material en forma de partículas en, por ej., comprimidos tales como comprimidos masticables.

La presente invención se basa en los hallazgos de que el resultado de un procedimiento de aglomeración por el que se aglomera un compuesto que contiene calcio depende de la conformación particular del compuesto que contiene calcio y la microestructura del material usado como un aglutinante en el procedimiento de aglomeración.

Antecedentes El calcio es esencial para una serie de funciones clave en el cuerpo, tanto como calcio ionizado como un complejo de calcio (Campell AK. Clin Sci 1.987; 72: 1-10) . El comportamiento y el crecimiento celular son regulados por el calcio. Conjuntamente con la troponina, el calcio controla la contracción y relajación muscular (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1.980; 207: 259-86) .

Los canales seleccionados de calcio son una característica universal de la membrana celular y la actividad eléctrica de tejido nervioso y la descarga de gránulos neurosecretores son una función del equilibrio entre niveles de calcio intracelulares y extracelulares (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1.984; 779: 201-16) . La secreción de hormonas y la actividad de enzimas y proteínas clave dependen del calcio. Finalmente, el calcio como un complejo de fosfato de calcio confiere rigidez y resistencia al esqueleto (Boskey AL. Springer, 1.988: 171-26) . Debido a que el hueso contiene más del 99% del calcio corporal total, el calcio del esqueleto también sirve como el principal depósito de calcio a largo plazo.

Las sales de calcio tales como, por ej., carbonato de calcio se usan como una fuente de calcio especialmente para pacientes que padecen o tienen riesgo de osteoporosis. Por otra parte, se usa carbonato de calcio como un agente de neutralización de ácido en comprimidos antiácido.

Además, el calcio puede presentar acciones anticáncer en el colon. Diversos estudios preliminares han demostrado que las dietas ricas en calcio o ingestión de aporte complementario de calcio están asociadas a cáncer colorrectal reducido. Hay pruebas crecientes de que el calcio junto con ácido acetilsalicílico (AAS) y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los AINE) reducen el riesgo de cáncer colorrectal.

Recientes estudios de investigación sugieren que el calcio podía aliviar el síndrome premenstrual (SPM) . Algunos investigadores creen que las interrupciones en la regulación del calcio son un factor subyacente en el desarrollo de síntomas de SPM. En un estudio, se siguió a la mitad de las mujeres de un grupo de 466 personas de mujeres premenopáusicas en los EE.UU., durante tres ciclos menstruales y se les proporcionaron 1.200 mg de complementos de calcio a diario durante todo el ciclo. Los resultados finales mostraron que el 48% de las mujeres que tomaron placebo presentaron síntomas relacionados con el SPM. Sólo lo tuvo el 30% de las que recibieron comprimido de calcio.

Las sales de calcio como por ej., carbonato de calcio se usan en comprimidos y debido a la alta dosis de calcio requerida, dichos comprimidos son, con frecuencia, en forma de comprimidos masticables. Es un reto formular comprimidos masticables que contengan una sal de calcio, comprimidos que presenten un gusto agradable y una sensación en boca aceptable sin el característico gusto o sensación dominante de creta.

Además, i) la alta dosis de carbonato de calcio (normalmente 300-600 mg de calcio elemental dos veces al día, que corresponde a 750 â?" 1.500 mg de carbonato de calcio dos veces al día) , ii) las deficientes propiedades inherentes de carbonato de calcio de conformación regular con respecto a las propiedades de formación de comprimidos como compresibilidad, que de acuerdo con esto requieren la necesidad de añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener una compresibilidad adecuada y iii) el gusto o la sensación en boca extremadamente mala de una sal de calcio, especialmente con respecto a la naturaleza cretácea, hace muy difícil preparar un comprimido que presente un tamaño pequeño adecuado, que sea convenientemente pequeño para un paciente. Un enmascaramiento suficiente del gusto es otro reto principal cuando se formulan comprimidos masticables.

Los presentes autores han encontrado una manera fácil de producir por ej., comprimidos masticables que contienen

un compuesto que contiene calcio fisiológicamente tolerable usando un granulado que comprende aglomerados del compuesto que contiene calcio. El granulado se obtiene sin el uso de ningún disolvente (por ej., agua) , pero implica la técnica de compactación con rodillo del compuesto que contiene calcio para formar aglomerados con propiedades adecuadas para tratamiento adicional en una forma farmacéutica sólida tal como, por ej., comprimidos.

La patente europea EP 0 054 333 (Stauffer Chemical Company) describe un procedimiento de compactación de partículas finas de fosfato de calcio mediante compactación con rodillo para obtener un polvo. El polvo obtenido presenta una densidad volumétrica mayor que el material de partida, que lo hace adecuado para uso como un excipiente en la producción de comprimidos farmacéuticos. Por contraste a la patente europea EP 0 054 333, la presente invención no emplea compactación con rodillo con el objetivo de aumentar la densidad volumétrica de un excipiente farmacéuticamente aceptable, sino como un nuevo método de aglomeración, es decir, para crear aglomerados de partículas para aumentar el tamaño medio de partícula a un tamaño que sea adecuado para tratamiento adicional del material en, por ej., comprimidos tales como, por ej., comprimidos masticables, que presenten un gusto y/o sensación en boca aceptable.

En la patente de EE.UU. 6.475.510, en particular en el ejemplo 6, se describen gránulos que comprenden carbonato de calcio junto con una combinación de un material ceroso y un agente de enmascaramiento del gusto y xilitol como excipiente farmacéuticamente aceptable que se preparan por compactación con rodillo y se comprimen además en comprimidos de dispersión por mordedura.

Previamente se ha descrito que la calidad del compuesto que contiene calcio así como el método para preparación de una composición farmacéutica que contiene el compuesto que contiene calcio son de gran importancia para obtener gusto y sensación en boca aceptables de un comprimido masticable (patente internacional WO 00/28973) . Por contraste a la patente internacional WO 00/28973, el método según la invención no emplea una etapa de unión de las partículas entre sí por un procedimiento de granulación en húmedo, que significa que el método según la invención se puede emplear de manera ventajosa cuando se desee incorporar sustancias que sean sensibles a la humedad. Un ejemplo de dicha sustancia es... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un material en forma de partículas que comprende una pastilla preparada por compactación con rodillo de una composición que comprende uno o más compuestos que contienen calcio conformados de manera regular como sustancia activa y uno o más alcoholes de azúcar farmacéuticamente aceptables con una microestructura, en el que uno o más alcoholes de azúcar presentan un tamaño medio de partícula D (v; 0, 5) de a lo sumo 150 μm tal como, por ej., a lo sumo 110 μm, a lo sumo 100 μm, a lo sumo 90 μm, a lo sumo 80 μm, a lo sumo 70 μm, a lo sumo 60 μm, a lo sumo 50 μm, a lo sumo 40 μm, a lo sumo 30 μm, a lo sumo 20 μm o 10 μm.

2. Un material en forma de partículas según la reivindicación 1, en el que el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable -cuando se comprime en comprimidos que contienen 100% p/p del alcohol de azúcar -presenta una pendiente de correlación entre resistencia a la trituración, medida en N y presión de compresión, medida en N, de 7 x 10-3 o más tal como, por ej., en un intervalo de desde 10 x 10-3 a 30 x 10-3 .

3. Un material en forma de partículas según la reivindicación 1 ó 2, en el que el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable presenta propiedades de unión.

4. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o más compuestos que contienen calcio están en forma de cristales con una superficie específica por debajo de 1, 5 m2/h tal como, por ej., 1, 3 m2/h o menor, 1, 1 m2/h o menor, 0, 9 m2/h o menor, 0, 7 m2/h o menor.

5. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable en el material en forma de partículas es al menos 5% p/p tal como, por ej., al menos 10% p/p, al menos 15% p/p o al menos 20% p/p.

6. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable empleado presenta un tamaño medio de partícula en un intervalo de desde 5 a 150 μm tal como, por ej., de 5 a 110 μm o de 5 a 80 μm.

7. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el alcohol de azúcar es sorbitol o isomalt o mezclas de los mismos.

8. Un material en forma de partículas según la reivindicación 7, en el que el alcohol de azúcar es sorbitol.

9. Un material en forma de partículas según la reivindicación 8, en el que el tamaño medio de partícula está en un intervalo de desde 25 a 50 μm tal como, por ej., de 35 a 45 μm o de 30 a 45 μm.

10. Un material en forma de partículas según la reivindicación 7, en el que el alcohol de azúcar es isomalt.

11. Un material en forma de partículas según la reivindicación 10, en el que el tamaño medio de partícula está en un intervalo de desde 20 a 50 μm tal como, por ej., de 25 a 35 μm o de 20 a 35 μm.

12. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: manitol, xilitol, maltitol, inositol, lactitol y mezclas de los mismos.

13. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una mezcla de sorbitol y xilitol.

14. Un material en forma de partículas según la reivindicación 14, en el que la relación en peso entre sorbitol y xilitol está en un intervalo de desde 1:0, 1 a 1:1, 5 tal como, por ej., 1:1.

15. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una mezcla de isomalt y xilitol.

16. Un material en forma de partículas según la reivindicación 15, en el que la relación en peso entre isomalt y xilitol está en un intervalo de desde 1:0, 1 a 1:1, 5 tal como, por ej., 1:1.

17. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto que contiene calcio es una sal de calcio.

18. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal de calcio es carbonato de calcio.

19. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido en el compuesto que contiene calcio en el material en forma de partículas está en un intervalo de desde 40% a 100% p/p tal como, por ej., de 45% a 98% p/p, de 50% a 95% p/p, de 55% a 90% p/p o al menos 60% p/p, al menos 65% p/p, al menos 70% p/p o al menos 75% p/p.

20. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una foto de SEM del material en forma de partículas -cuando se comprime en un comprimido -muestra que una superficie de una partícula deformada del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable está en íntimo contacto con las superficies de los cristales de uno o más compuestos que contienen calcio.

21. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además uno o más excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables, o una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o diagnósticamente activas.

22. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además vitaminas o minerales tales como vitamina D o una vitamina K o Magnesio.

23. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende uno o más segundos compuestos que contienen calcio seleccionados del grupo que consiste en: citrato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio incluyendo fosfato tricálcico, gluconato de calcio, bisglicino de calcio, citrato -maleato de calcio, hidroxiapatito incluyendo solvatos y mezclas de los mismos.

24. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que presenta tal capacidad para fluir que â?" cuando se preparan comprimidos a partir del material en forma de partículas opcionalmente mezclado con a lo sumo 10% p/p tal como, por ej., a lo sumo 7, 5% p/p o a lo sumo 5% p/p de un antiapelmazante usando una máquina para fabricar comprimidos que funciona a al menos 300 comprimidos por min -la variación de la masa de los comprimidos obtenidos cumple los requerimientos proporcionados en Ph. Eur.

25. Un material en forma de partículas según la reivindicación 24, en el que el tiempo de permanencia durante la preparación de los comprimidos es a lo sumo 1 s.

26. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene de 60 a 95% p/p del compuesto que contiene calcio y de 5 a 40% p/p del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable, siempre que la suma no exceda de 100% p/p.

27. Un material en forma de partículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene de 60 a 94% p/p tal como, por ej., de 65% a 80% p/p del compuesto que contiene calcio, de 5 a 35% p/p tal como, por ej., de 15 a 30% p/p del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable y de 1 a 15% p/p de uno o más excipientes y/o sustancias activas farmacéuticamente aceptables, siempre que la suma de ingredientes ascienda a 100% p/p.

28. Un material en forma de partículas según la reivindicación 27, que contiene de 65% a 80% p/p tal como, por ej., de 70% a 75% p/p del compuesto que contiene calcio y de 15% a 25% p/p tal como, por ej., de 20 a 25% p/p de sorbitol o isomalt o mezclas de los mismos.

29. Una forma farmacéutica sólida que comprende un material en forma de partículas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-28 y, opcionalmente, uno o más excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.

30. Una forma farmacéutica sólida según la reivindicación 29 para administración oral.

31. Una forma farmacéutica sólida según la reivindicación 29 ó 30, en forma de una forma farmacéutica de única unidad o una de múltiples unidades.

32. Una forma farmacéutica sólida según la reivindicación 31, en forma de comprimidos, cápsulas, sobrecitos, perlas, gránulos o similares.

33. Una forma farmacéutica sólida según la reivindicación 32 en forma de comprimidos.

34. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 33, que contiene una cantidad de uno

o más compuestos que contienen calcio que corresponde a, de 250 a 1.000 mg de calcio.

35. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 34, en la que la cantidad de uno o más compuestos que contienen calcio corresponde a, de 400 a 600 mg de calcio.

36. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 35, en la que la concentración total de uno o más compuestos que contienen calcio en la forma farmacéutica está en un intervalo de desde 40% a 99% p/p tal como, por ej., de 45% a 98% p/p, de 50% a 95% p/p, de 55% a 90% p/p o al menos 60% p/p, al menos 65% p/p, al menos 70% p/p.

37. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 36, en la que la concentración total del material en forma de partículas contenido en la forma farmacéutica es de 65% a 100% p/p tal como, por ej., de 70% a 98% p/p, de 75% a 95% p/p, de 80% a 95% o de 85% a 95% p/p.

38. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 37, que contiene de 60% a 95% p/p del compuesto que contiene calcio y de 5% a 40% p/p del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable, siempre

que la suma no exceda de 100% p/p.

39. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 38, que contiene de 60 a 94% p/p tal como, por ej., de 65% a 80% p/p del compuesto que contiene calcio, de 5 a 35% p/p tal como, por ej., de 15 a 30% p/p del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable y de 1 a 15% p/p de uno o más excipientes y/o sustancias activas farmacéuticamente aceptables, siempre que la suma de ingredientes ascienda a 100% p/p.

40. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 39, en la que una foto de SEM de una superficie fracturada de la forma farmacéutica sólida muestra que una superficie de una partícula deformada de alcohol de azúcar está en íntimo contacto con las superficies de los cristales de uno o más compuestos que contienen calcio.

41. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 40 en forma de comprimidos, en la que la resistencia a la trituración de los comprimidos cuando se almacenan en placas de petri abiertas a 25 º C y 60% de HR a lo sumo cambia 50% tal como, por ej., a lo sumo 40%, a lo sumo 30%, a lo sumo 20%, a lo sumo 15%, a lo sumo 10% durante un periodo de tiempo que empieza 5 días después de la fabricación y se mantiene durante el periodo de almacenamiento restante un mes, preferible 3 meses.

42. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 41, en forma de comprimido masticable, chupable y/o tragable.

43. Una forma farmacéutica sólida según la reivindicación 42, que presenta un gusto aceptable con respecto a dulzor, sabor y naturaleza cretácea cuando se ensaya por un equipo de pruebas sensoriales profesional/experto de al menos 6 personas.

44. Una forma farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicacione.

2. 43, que comprende un edulcorante seleccionado del grupo que consiste en: dextrosa, fructosa, glicerina, glucosa, isomalt, lactitol, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, alitame, aspartamo, acesulfamo de potasio, ácido ciclámico, sal de ciclamato, neohesperidina dihidrocalcona, taumatina, sacarina, sal de sacarina y mezclas de los mismos.

45. Un procedimiento para la preparación de un material en forma de partículas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-28, el procedimiento comprende compactación con rodillo de una composición que comprende un compuesto que contiene calcio conformado regularmente y uno o más alcoholes de azúcar farmacéuticamente aceptables con una microestructura.

46. Un procedimiento según la reivindicación 45, en el que el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable cuando se comprime en comprimidos que contienen 100% p/p del alcohol de azúcar -presenta una pendiente de correlación entre resistencia a la trituración, medida en N y presión de compresión, medida en N, de 7 x 10-3 o más tal como, por ej., en un intervalo de desde 10 x 10-3 a 30 x 10-3 .

47. Un procedimiento según la reivindicación 45 ó 46, en el que el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable presenta propiedades de unión.

48. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 47, en el que uno o más compuestos que contienen calcio están en forma de cristales como una conformación redondeada o una cúbica.

49. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 48, en el que el compuesto que contiene calcio es una sal de calcio.

50. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 49, en el que la sal de calcio es carbonato de calcio.

51. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 50, en el que la concentración del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable en la composición que se somete a compactación con rodillo es al menos 5% p/p tal como, por ej., al menos 10% p/p, al menos 15% p/p o al menos 20% p/p.

52. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 51, en el que el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable empleado presenta un tamaño medio de partícula de a lo sumo 150 μm tal como, por ej., a lo sumo 110 μm, a lo sumo 100 μm, a lo sumo 90 μm, a lo sumo 80 μm, a lo sumo 70 μm, a lo sumo 60 μm, a lo sumo 50 μm, tal como, por ej., 40 μm.

53. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 52, en el que el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable empleado presenta un tamaño medio de partícula en un intervalo de desde 5 a 150 μm tal como, por ej., de 5 a 110 μm ode 5 a 80 μm.

54. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 53, en el que el alcohol de azúcar es sorbitol o isomalt o mezclas de los mismos.

55. Un procedimiento según la reivindicación 54, en el que el alcohol de azúcar es sorbitol.

56. Un procedimiento según la reivindicación 55, en el que el tamaño medio de partícula de sorbitol está en un intervalo de desde 25 a 50 μm, tal como, por ej., de 35 a 45 μm.

57. Un procedimiento según la reivindicación 54, en el que el alcohol de azúcar es isomalt.

58. Un procedimiento según la reivindicación 57, en el que el tamaño medio de partícula de isomalt está en un intervalo de desde 20 a 50 μm, tal como, por ej., de 25 a 35 μm.

59. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 58, en el que la composición que se somete a compactación con rodillo contiene de 60 a 95% p/p del compuesto que contiene calcio y de 5 a 40% p/p del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable, siempre que la suma no exceda de 100% p/p.

60. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 59, en el que la composición que es compactada con rodillo contiene de 60 a 94% p/p tal como, por ej., de 65% a 80% p/p del compuesto que contiene calcio, de 5 a 35% p/p tal como, por ej., de 15 a 30% p/p del alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable y de 1 a 15% p/p de uno o más excipientes y/o sustancias activas farmacéuticamente aceptables, siempre que la suma de los ingredientes ascienda a 100% p/p.

61. Un procedimiento según la reivindicación 60, en el que la composición contiene de 65% a 80% p/p tal como, por ej., de 70% a 75% p/p del compuesto que contiene calcio y de 15% a 25% p/p tal como, por ej., de 20 a 25% p/p de sorbitol o isomalt o mezclas de los mismos.

62. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 61, en el que en el alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable empleado se rompen los terrones antes de mezclarlo con el compuesto que contiene calcio.

63. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 62, que comprende además una etapa de mezclar a la composición que se ha sometido a compactación con rodillo uno o más excipientes o aditivo y/o una o más sustancias activas farmacéuticamente aceptables.

64. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

4. 63, que comprende además una etapa de moldeado del material en forma de partículas obtenido en una forma farmacéutica sólida.

65. Un procedimiento según la reivindicación 64, en el que la forma farmacéutica sólida es como se define en cualquiera de las reivindicacione.

2. 44.

66. Un procedimiento para preparar un comprimido que comprende un compuesto que contiene calcio, el procedimiento comprende:

i) preparar un material en forma de partículas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-28, ii) opcionalmente mezclar uno o más excipientes o aditivo y/o una o más sustancias activas farmacéuticamente aceptables y iii) comprimir el material en comprimidos.

67. Un procedimiento según la reivindicación 66, en el que la compresión en la etapa iii) se realiza a una fuerza de compresión que se ajusta con respecto al diámetro y la altura deseada del comprimido a fin de que la fuerza de compresión aplicada sea a lo sumo 80 kN tal como, por ej., a lo sumo 70 kN, a lo sumo 60 kN, a lo sumo 50 kN, a lo sumo 40 kN, a lo sumo 30 kN o a lo sumo 20 kN, cuando se obtienen comprimidos que tienen un diámetro de aproximadamente 16 mm y una altura resultante de a lo sumo 10 mm tal como, por ej., 9 mm, 8 mm o 7 mm.

68. Un procedimiento según las reivindicaciones 66 ó 67, para la preparación de un comprimido que comprende: i) carbonato de calcio ii) sorbitol y/o isomalt, iii) una vitamina D y iv) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

69. Un procedimiento según la reivindicación 68, en el que el comprimido comprende: i) de 50% a 90% p/p de carbonato de calcio, ii) de 5 a 30% p/p de sorbitol y/o isomalt,

iii) de 0, 01 a 1% p/p de una vitamina D y iv) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables con la condición de que la cantidad total de ingredientes corresponda a 100% p/p.