Liposomas hidrolizables por SPLA2 con mejor estabilidad de almacenamiento.

Una composición farmacéutica que comprende

* un liposoma hidrolizable por sPLA2 que comprende cisplatino encapsulado dentro del liposoma,

* una solución exterior,

* y una solución interior dentro del liposoma,

* en donde la diferencia en la concentración de osmolitos entre la solución interior y la exterior

(concentración exterior de osmolitos restada de la concentración interior de osmolitos) es superior a 200 mM

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2010/050283.

Solicitante: Bio-Bedst APS.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: DANDYVEJ 19 7100 VEJLE DINAMARCA.

Inventor/es: VIKBJERG,ANDERS FALK, PETERSEN,SUNE ALLAN, MADSEN,MOGENS WINKEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/127 (Liposomas)

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Fragmento de la descripción:

Liposomas hidrolizables por SPLA2 con mejor estabilidad de almacenamiento Campo de la invención La presente invención se refiere a sistemas de administración de fármacos con liposomas hidrolizables por sPLA2 con mejor estabilidad de almacenamiento, en particular mejor estabilidad de almacenamiento a 2-8 grados Celsius.

Antecedentes Liposomas para administración de fármacos Los liposomas son esferas microscópicas que se desarrollaron como vehículos/sistemas de administración de fármacos en la década de 1980. Los primeros productos farmacéuticos basados en liposomas se aprobaron para uso comercial en la década de 1990.

Los liposomas tienen tres compartimentos distintos que se pueden usar para transportar diversos compuestos tales como fármacos: el compartimento acuoso interior; la bicapa hidrofóbica; y la interfase polar de la laminilla interna y

externa. Dependiendo de la naturaleza química del compuesto a encapsular, se localizarán en cualquiera de los compartimentos.

En la actualidad, existen varias formulaciones farmacológicas de liposoma parenterales disponibles en el mercado. Los fármacos solubles en agua tienden a estar localizados en el compartimento acuoso de los liposomas, y ejemplos de fármacos encapsulados en liposomas son, por ejemplo, doxorrubicina (Doxil) , doxorrubicina (Myocet) y daunorrubicina (DaunoXone) . Ejemplos de fármacos intercalados en la membrana de los liposomas son, por ejemplo, anfotericina B (AmBisome) , anfotericina (Albelcet B) , benzoporfirina (Visudyne) y muramil tripéptido fosfatidiletanolamina (Junovan) .

Los liposomas se consideran un sistema de administración de fármaco prometedor ya que de manera pasiva se dirigen al tejido tumoral diana mediante el uso de las características fisiopatológicas de tumores sólidos tales como hiperplasia y aumento de la permeabilidad vascular aunque también un defecto en el drenaje linfático. Estas características facilitan la extravasación de las nanopartículas y los liposomas que se pueden retener en el tejido durante un período de tiempo más largo debido a la mayor permeabilidad y al efecto de retención (EPR) .

La propiedad de los liposomas como vehículos de administración de fármacos depende de manera crucial de su carga superficial, permeabilidad, solubilidad, estabilidad, etc., que sede influenciado significativamente por los lípidos comprendidos en la composición de liposomas. Además, el fármaco a encapsular en el liposoma puede necesitar otros requisitos a tener en cuenta en la preparación de una formulación de liposomas estables.

Consideraciones con respecto a seguridad y eficacia de los fármacos requieren que las formulaciones de liposomas mantengan sus propiedades, es decir, que permanezcan estables, desde el momento de la preparación hasta la administración.

Además, es deseable que dichas formulaciones estén intactas durante el transporte en el sujeto tratado hasta que alcancen el sitio diana en el que el fármaco se libera específicamente.

Se han descrito diversas estrategias de dirección para liposomas, por ejemplo, conjugación a ligandos específicos de células tales como anticuerpos.

Liposomas hidrolizables por sPLA2

Se ha sugerido otro enfoque basado en los niveles elevados de fosfolipasa A2 secretora (sPLA2) en tejido canceroso y también en sitios de inflamación. La idea básica es que se pueden preparar liposomas que son 55 hidrolizables por sPLA2 y que la hidrólisis por la sPLA2 conduce a la liberación del fármaco encapsulado dentro del liposoma. Por otra parte, los productos de la hidrólisis por sPLA2, un lisolípido y un ácido graso actúan como permeabilizadores de membranas celulares lo que conduce a un aumento de la adsorción celular del fármaco. Dado que los niveles de sPLA2 son elevados en tejidos cancerosos y en sitios de inflamación, los liposomas activados por sPLA2 se pueden usar para administrar fármacos encapsulados preferentemente en dichos sitios.

Estabilidad de almacenamiento de liposomas hidrolizables por sPLA2

Los liposomas hidrolizables por sPLA2 plantean retos especiales con respecto a la estabilidad de almacenamiento. Estos retos se basan en la composición lipídica en particular necesaria para la hidrólisis de sPLA2.

En general, muchos parámetros influyen en la estabilidad de almacenamiento, y es difícil predecir las consecuencias de la alteración de la composición del tampón sobre la estabilidad de almacenamiento, ya que esto afecta no solo a la osmolaridad, sino también la estabilidad de la membrana.

Técnica anterior

Un número de documentos han descrito liposomas activados por sPLA2, y diversos documentos han estudiado la estabilidad de almacenamiento de los liposomas. Sin embargo, ninguno de los documentos ha estudiado los problemas de almacenamiento particulares planteados por los liposomas hidrolizables por sPLA2.

Andreson et al., Progress in Lipid Research, 44 (1) , 2005, 68-97, describen liposomas hidrolizables por SPAL2 que comprenden cisplatino.

El documento WO0158910 describió liposomas activados por sPLA2 que comprenden profármacos de mono-éter lisofosfolípidos. Este documento también describió la encapsulación de compuestos bioactivos adicionales.

El documento WO0176555 sugirió el uso de un sistema de administración de fármacos basado en lípidos para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con un aumento localizado en sPLA2 extracelular en tejido cutáneo o subcutáneo de un mamífero, para la administración de un profármaco de un éter-lisolípido que se activa por sPLA2 . El sistema comprende adicionalmente un, así llamado, compuesto activo marginal.

El documento WO0176556 sugirió el uso de un sistema de administración de fármacos basado en lípidos para el tratamiento o la prevención de una infección parasitaria seleccionada entre Leishmaniasis, Tripanosomiasis, malaria, Entamoeba, Histoliticasis y "Trematodo hepático oriental chlomorchis sinensis", en el que el sistema comprendía profármacos en forma de derivados de lípidos que se activan por sPLA2. Los liposomas pueden contener un compuesto bioactivo adicional.

El documento WO06048017 y el documento WO07107161 también describen liposomas activados por sPLA2.

El documento US5094854 desveló liposomas sensibles a la temperatura optimizados con respecto a la estabilidad y a la liberación por calentamiento. Los liposomas que se describen en el presente documento tienen preferentemente una solución interior con una presión osmótica de 1, 2 a 2, 5 veces mayor que la de los fluidos corporales de animales de sangre caliente y tienen una temperatura de transición de fase de 40-45 grados Celsius. Los liposomas que se desvelan en el presente documento no son sustratos de sPLA2, porque no tienen la composición de lípidos apropiada.

La mayoría de las formulaciones de liposomas no tienen problemas de fugas durante el almacenamiento. Más bien, las formulaciones son tan estables que es difícil obtener una liberación de compuestos encapsulados en los sitios pretendidos.

Sumario de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende

• un liposoma hidrolizable por sPLA2,

• una solución exterior,

• y una solución interior dentro del liposoma,

• -en la que la concentración de osmolitos es mayor en la solución interior que en la solución exterior.

La composición mejora la estabilidad de almacenamiento de liposomas hidrolizables por sPLA2, en particular cuando se almacenan a 2-8 grados Celsius. El liposoma encapsula cisplatino preferentemente.

La invención también proporciona métodos de preparación... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende • un liposoma hidrolizable por sPLA2 que comprende cisplatino encapsulado dentro del liposoma,

• una solución exterior,

• y una solución interior dentro del liposoma,

• en donde la diferencia en la concentración de osmolitos entre la solución interior y la exterior (concentración

exterior de osmolitos restada de la concentración interior de osmolitos) es superior a 200 mM 10

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el único agente terapéutico es cisplatino.

3. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la diferencia en la

concentración de osmolitos entre la solución interior y la exterior (concentración exterior de osmolitos restada de la 15 concentración interior de osmolitos) está entre 200 y 600 mM.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la diferencia en la concentración de osmolitos entre la solución interior y la exterior (concentración exterior de osmolitos restada de la concentración interior de osmolitos) está entre 280 y 320 mM.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la diferencia en la concentración de osmolitos entre la solución interior y la exterior (concentración exterior de osmolitos restada de la concentración interior de osmolitos) es al menos 275 mM.

6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la solución interior comprende NaCl o KCI a una concentración entre un 0, 2-2, 5 % en p/p.

7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la solución exterior

comprende NaCl o KCI a una concentración entre un 0, 2-2, 5 % en p/p. 30

8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la solución interior y la exterior se seleccionan entre el grupo que consiste en a. Solución interior de NaCl al 0, 8-1, 0 % y sacarosa al 9-11 % y solución exterior de tampón fosfato 8-12 mM (pH 35 6, 5) + sacarosa al 9-11 %,

b. Solución interior de NaCl al 1, 6-2, 0 % y solución exterior de tampón fosfato 8-12 mM (pH 6, 5) + sacarosa al 911 %,

c. Solución interior de NaCl al 0, 8-1, 0 % y sacarosa al 9-11 % y solución exterior de tampón fosfato 8-12 mM (pH 6, 5) + NaCl al 0, 35 % -0, 55 % + sacarosa al 4-6 %,

d. Solución interior de NaCl al 1, 6-2, 0 % y solución exterior de tampón fosfato 8-12 mM (pH 6, 5) + NaCl al 0, 8-1, 0 %.