Liberación sostenida de antiinfectantes.

Un anti-infectante liposómico para uso en el tratamiento o la mejora de una infección pulmonar en un pacientede fibrosis quística,

en donde el anti-infectante es amikacina, para administración pulmonar a un paciente porinhalación, el anti-infectante se dosifica una vez al día o menos y los lípidos utilizados para formar los liposomasconsisten en dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC) y colesterol.

Liberación sostenida de antiinfectantes Cierta tecnología de liberación sostenida adecuada, por ejemplo, para administración por inhalación emplea liposomas y complejos de lípidos para proporcionar efecto terapéutico prolongado de un fármaco en el pulmón y

sistémicamente por liberación sostenida, y la capacidad para direccionar y mejorar la absorción de fármaco en sitios de enfermedad. La presente invención comprende un antiinfectante liposómico para uso en el tratamiento de infecciones pulmonares en pacientes de fibrosis quística (CF) utilizando antiinfectante liposómico. Inesperadamente, los tratamientos con la nueva formulación requieren una dosis significativamente menor que la conocida para alcanzar eficacia en la técnica.

Como se informa en Goodman y Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8ª edición, "dado que la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad está relacionada con la concentración a la que se acumula un aminoglicosido, es crítico reducir la dosis de mantenimiento de estos fármacos en los pacientes con función renal deteriorada". Dado que los aminoglicosidos pueden producir disfunción vestibular o auditiva y nefrotoxicidad cualquiera que sea el grado de deterioro de un paciente, es importante por lo general reducir las dosis de mantenimiento. La presente invención proporciona reducciones espectaculares en las dosis de mantenimiento.

Los pacientes de CF sufren secreciones espesas de moco y/o esputo en los pulmones, infecciones frecuentes como consecuencia, y biofilms resultantes de colonizaciones bacterianas. Todos estos fluidos y materiales crean barreras para contra el direccionamiento eficaz de las infecciones con antiinfectantes.

WO 9.619.972 da a conocer formulaciones de liposomas que contienen al menos un agente terapéutico tal como un antibiótico y un método de tratamiento de las infecciones bacterianas por la administración de una formulación de este tipo. La presente invención supera estas barreras, e incluso permite una dosificación reducida (en cantidad o frecuencia) , reduciendo con ello la carga de fármaco en los pacientes.

Para las infecciones de pulmón en general, el protocolo de dosificación estipulado por la invención proporciona un medio de reducción de la carga de fármaco.

Sumario de la invención La invención está de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.

Breve Descripción de los Dibujos Figura 1: Diagrama de la sección transversal del esputo/biofilm observado en pacientes con fibrosis quística.

Figura 2: Representación gráfica del efecto de direccionamiento y depósito del fármaco de la presente invención.

Figuras 3 y 4: Representaciones gráficas de la bacteriología de amikacina en diversas formas.

Figura 5: Representación gráfica de la liberación sostenida para amikacina y tobramicina liposómicas/complejadas.

Figura 6: Datos acerca de ciprofloxacino libre o complejado.

Figura 7: Representación gráfica de la residencia del fármaco en el pulmón dados diversos protocolos de dosificación.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención da a conocer un antiinfectante liposómico para uso en el tratamiento o la mejora de infecciones pulmonares, en un paciente de fibrosis quística, que comprende la administración de antiinfectante (tal como antibiótico) encapsulado en partículas basadas en lípidos.

Los antiinfectantes son agentes que actúan contra las infecciones, tales como infecciones bacterianas, 40 micobacterianas, fúngicas, virales o causadas por protozoos.

Los antiinfectantes descritos en esta memoria incluyen, pero sin carácter limitante, aminoglicosidos (v.g., estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, kanamicina, y análogos) , tetraciclinas (tales como clorotetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina y análogas) , sulfonamidas, (v.g., sulfanilamida, sulfadiazina, sulfametaoxazol, sulfisoxazol, sulfacetamida, y análogas) , ácido paraaminobenzoico, 45 diaminopirimidinas (tales como trimetoprima, utilizada a menudo en conjunción con sulfametoxazol, pirazinamida, y análogos) , quinolonas (tales como ácido nalidíxico, cinoxacino, ciprofloxacino y norfloxacino y análogos) , penicilinas (tales como penicilina G, penicilina V, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, carbenicilina, carbenicilina-indanilo, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, y análogos) , penicilinas resistentes a las penicilinasas (tales como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina y análogos) , cefalosporinas de primera generación (tales 50 como cefadroxil, cefalexina, cefradina, cefalotín, cefapirín, cefazolín, y análogos) , cefalosporinas de segunda generación (tales como cefaclor, cefamandol, cefonicid, cefoxitín, cefotetán, cefuroxima, cefuroxima-axetil, cefmetazol, cefprozil, loracarbef, ceforanida, y análogos) , cefalosporinas de tercera generación (tales como cefepima, cefoperazona, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibutén, y análogos) , otras beta-lactamas (tales como imipenem, meropenem, aztreonam, ácido clavulánico, sulbactam, 5 tazobactam, y análogos) , inhibidores de beta-lactamasas (tales como ácido clavulánico) , cloranfenicol, macrólidos (tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina, y análogos) , lincomicina, clindamicina, espectinomicina, polimixina B, polimixinas (tales como polimixina A, B, C, D, E1 (colistina A) , o E2, colistina B o C, y análogos) colistina, vancomicina, bacitracina, isoniazida, rifampín, etambutol, etionamida, ácido aminosalicílico, cicloserina, capreomicina, sulfonas (tales como dapsona, sulfoxona sódica, y análogos) , clofazimina, talidomida, o cualquier otro agente antibacteriano que pueda encapsularse en lípidos. Los antiinfectantes pueden incluir agentes antifúngicos, con inclusión de antifúngicos poliénicos (tales como anfotericin B, nistatina, natamicina, y análogos) , flucitosina, imidazoles (tales como miconazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol, y análogos) , triazoles (tales como itraconazol, fluconazol, y análogos) , griseofulvina, terconazol, butoconazolo-ciclopirax, ciclopiroxolamina, haloprogín, tolnaftato, naftifina, terbinafina, o cualquier otro antifúngico que pueda ser encapsulado o complejado con lípidos. La discusión y los ejemplos están dirigidos fundamentalmente hacia amikacina. Pueden utilizarse combinaciones de fármacos.

Los antiinfectantes dados a conocer en esta memoria incluyen los aminoglicosidos, las quinolonas, los antifúngicos poliénicos y las polimixinas.

Entre las infecciones pulmonares en los pacientes de fibrosis quística que pueden tratarse con el antiinfectante liposómico de la invención se encuentran infecciones de Pseudomonas (v.g., P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens, y P. acidovorans) , estafilocócicas, de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , estreptocócicas (con inclusión de Streptococcus pneumoniae) , Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Burkholderia pseudomallei, B. cepacia, B. gladioli, B. multivorans, B. vietnamiensis, Mycobacterium tuberculosis, complejo M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare) , M. kansasii, M. xenopi, M. marinum, M. ulcerans, o complejo M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae) .

La presente invención comprende un anti-infectante liposómico para uso en el tratamiento o la mejora de una infección pulmonar en un paciente de fibrosis quística, en donde el antiinfectante es amikacina.

El antiinfectante "liposómico" o "Lip-An" expuesto en esta memoria es cualquier forma de composición antiinfectante en la cual al menos aproximadamente 1% en peso del antiinfectante está asociado con el lípido como un liposoma en el que el antibiótico puede estar en la fase acuosa o la fase de bicapa hidrófoba o en la región del grupo de cabeza interfacial de la bicapa liposómica. Con preferencia, al menos aproximadamente 5%, o al menos aproximadamente 10%, o al menos aproximadamente 20%, o al menos aproximadamente 25%, está asociado de este modo. La asociación se mide por separación a través de un filtro en el cual el lípido y el fármaco asociado con el lípido quedan retenidos y el fármaco libre se encuentra en el filtrado.

El tratamiento con antiinfectante liposómico requiere una dosis notablemente menor que los tratamientos conocidos anteriormente. En una realización preferida, se administra a humanos menos de 100 mg por día de un aminoglicosido. En otra realización preferida se administran aproximadamente 30 a 50 mg en días alternos o cada 3 días. Es de esperar que las dosis puedan reducirse correspondientemente para otras especies en comparación... [Seguir leyendo]

1. Un anti-infectante liposómico para uso en el tratamiento o la mejora de una infección pulmonar en un paciente de fibrosis quística, en donde el anti-infectante es amikacina, para administración pulmonar a un paciente por inhalación, el anti-infectante se dosifica una vez al día o menos y los lípidos utilizados para formar los liposomas consisten en dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC) y colesterol.

2. El uso de un anti-infectante liposómico en la fabricación de un medicamento para tratamiento o mejora de una infección pulmonar en un paciente de fibrosis quística, en donde el medicamento es amikacina, para administración pulmonar al paciente por inhalación, la dosificación del medicamento es una vez al día o menos y los lípidos utilizados para formar los liposomas consisten en DPPC y colesterol.

3. El anti-infectante liposómico para uso según la reivindicación 1 o uso del anti-infectante liposómico según la reivindicación 2, en donde la infección es bacteriana.

4. El anti-infectante liposómico para uso según, o el uso de la reivindicación 3, en donde la infección es micobacteriana.

5. El anti-infectante liposómico para uso según, o el uso de cualquiera de las reivindicación anteriores, en donde la infección a tratar o mejorar es una infección de Pseudomonas, estafilocócica, de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , estreptocócica, de Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Burkholderia pseudomallei, B. cepacia, B. gladioli, B. multivorans, B. vietnamiensis, Mycobacterium tuberculosis, complejo de M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare) , M. kansasii, M. xenopi, M. marinum, M. ulcerans, o complejo de M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae) .

6. El anti-infectante liposómico para uso según, o el uso de la reivindicación 5, en donde la infección a tratar o mejorar es P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens o P. acidovorans.

7. El anti-infectante liposómico para uso según, o el uso de la reivindicación 6, en donde la infección a tratar o mejorar es una infección de P. aeruginosa.

8. El anti-infectante liposómico para uso según, o el uso de la reivindicación 5, en donde la infección a tratar o mejorar es Streptococcus pneumoniae.

9. El anti-infectante liposómico para uso según, o el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad eficaz es una que es eficaz para tratamiento o mejora después que se han presentado síntomas de infección pulmonar.

10. El anti-infectante liposómico para uso según, o el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anti-infectante es amikacina como amikacina-sulfato.

11. El anti-infectante liposómico para uso según, o el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anti-infectante liposómico se prepara por infusión en disolvente.