Proceso para la preparación de lamivudina y nuevas sales en la fabricación de la misma.

Un proceso para la preparación de una sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III**Fórmula**

en donde el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido 3-hidroxi-20 2-naftoico

, ácido Lpiroglutámico y ácido 2-metoxibenzoico;

que comprende las etapas de

a) reducir el compuesto de Fórmula II con borohidruro metálico en un disolvente,**Fórmula**

b) añadir ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico, y

c) aislar la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2010/000679.

Solicitante: Mylan Laboratories Limited.

Inventor/es: VELLANKI,SIVARAM PRASAD, SAHU,ARABINDA, BALUSU,RAJABABU, PHADURI,NAVEEN KUMAR, DEEVI,VENKATA SRIMANNARAYANA, KILARU,RAVINDRABABU, ANNADASU,ANKAMA NAYUDU, DATTA,DEBASHISH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D411/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de lamivudina y nuevas sales en la fabricación de la misma Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas sales de lamivudina y el método para la preparación de las mismas. La presente invención además se refiere a procesos de preparación de la Forma-I y la Forma-ll de lamivudina cristalina a partir de nuevas sales de lamivudina.

Antecedentes de la invención

La lamivudina de Fórmula I es un fármaco antiviral actualmente comercializado por GlaxoSmithkline y está disponible como "EPIVIR", indicado para el tratamiento contra retroviruses tales como el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), virus de la Hepatitis B (HBV) y el virus T-linfotrófico humano (HTLV).

**(Ver fórmula)**

Fórmula I

La patente de Estados Unidos núm. 54747 describe la preparación de (+)-(2R, c/'s)-4-amino-1-(2-hidroximetilo-1, 3- oxatiolano-5-ilo)-(1 /-/)-pirimidin-2-ona (lamivudina, 3TC), su actividad antiviral y su uso en el producto farmacéutico.

La patente de Estados Unidos núm. 65179 describe el proceso para la preparación de lamivudina pura, en que la lamivudina se aísla a partir de su sal salicilato durante el desarrollo del proceso diastereoselectivo.

La patente de Estados Unidos núm. 59582 proporciona un proceso para la preparación de lamivudina por separación enzimática. Esta patente además describe la existencia de dos formas polimórficas de lamivudina a saber, cristales en forma de aguja (Forma-1) y cristales bipiramidales (Forma-ll). Además describe el proceso para la preparación de la Forma-I y Forma-ll. Adicionalmente se debe hacer referencia a documento WO 29/6913, documento WO 29/37538, documento WO 28/114279, documento WO 27/119248 y Harris y otros, "Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2", vol. 12, 1997, páginas 2653-2659.

La presente invención proporciona nuevas sales de adición ácida de lamivudina y el proceso para la preparación de lamivudina a partir de estas sales. En este proceso la recuperación de ácido es cuantitativa y la calidad de la lamivudina es mejor que el proceso de salicilato. El presente proceso es rentable y se puede comercializar a gran escala.

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona nuevas sales de adición ácida de (+)-(2R, cis)-4-amino-1-(2- h¡droximetilo-1,3-oxatiolano-5-ilo)-(1H)-pirimidin-2-ona, representado por la Fórmula III.

**(Ver fórmula)**

Sal de adición

Fórmula III

En donde el ácido se selecciona a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico

En un aspecto, la presente invención proporciona la nueva sal (+)-(2R, cis)-4-amino-1-(2-hidroximetilo-1,3-oxatiolano-5- ilo)-(1/-/)-pirimidin-2-ona, del ácido 3-hidroxi-2-naftoico representada por la Fórmula IHA.

**(Ver fórmula)**

Fórmula MIA

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la Fórmula III, que comprende las etapas de: a) reducir el compuesto de Fórmula II con borohidruro metálico en disolvente, b) añadir ácido 3-hidroxi-2- naftoico o ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico, y c) aislar la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de lamivudina, que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con una base en disolvente y b) aislar la lamivudina.

El proceso entero para la preparación de lamivudina de acuerdo con la presente invención es como se representa en el Esquema 1 más abajo.

Esquema 1

**(Ver fórmula)**

Sal de adición

Fórmula II Fórmula III

En donde el ácido se selecciona a partir de

ácido 3-hidroxi-2-naftoico ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico

**(Ver fórmula)**

lamivudina (Fórmula I)

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X representativo de la sal (+)-(2R, c/s)-4-amino-1-(2-hidroximetilo-1, 3- oxatiolano-5-ilo)-(1 /-/)-pirimidin-2-ona del ácido 3-hidroxi-2-naftoico (Fórmula MIA).

Descripción detallada de la invención

Definiciones

La palabra "suspender" en la presente invención puede ser parcialmente soluble o insoluble. La palabra "tratar" en la presente invención puede ser contactar o hacer reaccionar.

En una modalidad, la presente invención proporciona nuevas sales de adición ácida de (+)-(2R, cis)-4-amino-1-(2- hidroximetilo-1,3-oxatiolano-5-ilo)-(1H)-pirimidin-2-ona, representada por la Fórmula III.

**(Ver fórmula)**

Sal de adición ácida

Fórmula

En donde el ácido se selecciona a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III,

HO

**(Ver fórmula)**

Sal de adición ácida

Fórmula III

En donde el ácido se selecciona a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico. que comprende las etapas de:

a) reducir el compuesto de Fórmula II con borohidruro metálico en disolvente,

**(Ver fórmula)**

Fórmula II

b) añadir ácido 3-hidroxi-2-naftoico o ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico, y

c) aislar la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto de Fórmula II se suspende en un disolvente y se reduce con borohidruro metálico en presencia de hidrógeno fosfato dipotásico a 15-2°C. A la solución resultante se añade un ácido orgánico seguido por la adición de otro disolvente, se calienta para obtener una solución clara, se enfría la solución a temperatura ambiente y la sal de adición ácida de lamivudina obtenida se aísla por filtración.

El disolvente usado para disolver el compuesto de Fórmula II se selecciona a partir de etanol, metanol, 1-propanol, 2- propanol, N, A/-dimetilformamida, tetrahidrofurano, agua o mezcla de los mismos.

El borohidruro metálico se selecciona a partir de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio o borohidruro de litio.

El ácido se selecciona a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido metoxibenzoico o ácido L-piroglutámico. Otro disolvente se selecciona a partir de etanol, metanol, n-propanol, 2-propanol, acetona o metil isobutilo cetona.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de lamivudina que comprende las

etapas de:

a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con una base en disolvente y

b) aislar la lamivudina.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto de Fórmula III se suspende en disolvente, se trata con una base, se calienta la mezcla de reacción para obtener una solución clara y se enfría a temperatura ambiente para cristalizar la

lamivudina.

El disolvente para la suspensión del compuesto de Fórmula III se selecciona a partir de acetona, metil isobutil cetona, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, agua o mezcla de los mismos. La base se selecciona a partir de amoniaco, trietilamina o base de Hunig.

En otra modalidad, la presente invención se refiere a la sal 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo)-1H- pirimidin-2-ona del ácido 3-hidroxi-2-naftoico, representada por la Fórmula MIA.

**(Ver fórmula)**

Fórmula MIA

En otra modalidad, la presente invención se refiere a la sal 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo)-1H- pirimidin-2-ona del ácido L-piroglutámico, representada por la Fórmula IIIB.

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Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de una sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III

**(Ver fórmula)**

Sal de adición ácida

Fórmula III

en donde el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de acido 3-hidroxi-2-naftolco, ácido L- piroglutámico y ácido 2-metoxibenzoico; que comprende las etapas de

a) reducir el compuesto de Fórmula II con borohidruro metálico en un disolvente,

b) añadir ácido 3-hldroxl-2-naftolco, ácido L-plroglutámico o ácido 2-metoxibenzolco, y

c) aislar la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente se selecciona a partir del grupo que consiste de etanol, metanol, 1-propanol, 2-propanol, N,N-d¡met¡lformam¡da, tetrahldrofurano, agua y mezclas de los mismos.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el borohidruro metálico se selecciona a partir del grupo que consiste de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio y borohidruro de litio.

4. Un proceso para la preparación de lamivudina que comprende las etapas de

a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con una base en un disolvente y

b) aislar lamivudina.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el disolvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetona, metil isobutil cetona, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, agua y mezclas de los mismos.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la base se selecciona a partir del grupo que consiste de amoniaco, trietilamina y base de Hunig.

7. Un compuesto de Fórmula

**(Ver fórmula)**

H2N

Fórmula II

8.

Un compuesto de Fórmula

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

9. Un compuesto de Fórmula

**(Ver fórmula)**