Kit de inhalación que comprende polvo de tiotropio inhalable.

Kit de inhalación de un inhalador y un polvo inhalable que contiene tiotropio,

en una cantidad de 0,001 a5%, en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 μm, endonde el inhalador comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios deadmisión de aire y que está provista de una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara deinhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra unmuelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o secierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de lacápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla, y caracterizado además porque dicho inhalador presenta unaresistencia al flujo de aproximadamente 0,01 - 0,1 kPa min/l.

Kit de inhalación que comprende polvo de tiotropio inhalable La invención se refiere a un método para la administración por inhalación de preparaciones en polvo que contienentiotropio.

Antecedentes de la invención El bromuro de tiotropio es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y tiene la siguiente estructura química:

+ CH3

H3C

N

El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico de alta efectividad con una actividad de larga duración que puede usarse para tratar dolencias respiratorias, en particular COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. Eltérmino tiotropio se refiere al catión de amonio libre.

Para tratar las dolencias mencionadas anteriormente, es de utilidad la administración de la sustancia activa por

inhalación. Además de la administración de compuestos broncolíticamente activos en forma de aerosoles dosificadores y soluciones inhalables, es de particular importancia el uso de polvos inhalables que contienen lasustancia activa.

La técnica anterior menciona ejemplos para la administración de composiciones farmacéuticas que contienen tiotropio. Como ejemplo, el documento WO 00/28979 sugiere formulaciones en polvo que contienen, además de uningrediente activo tal como, por ejemplo, bromuro de tiotropio, una cantidad de estearato de Mg. Dicho estearato de Mg se añade a formulaciones en polvo, en particular a formulaciones en polvo para uso en inhaladores con depósitode polvo seco de múltiples dosis. El documento EP 1158970 se refiere a preparados combinados de tiotropio con formoterol y, en general, menciona una diversidad de dispositivos de inhalación generalmente aplicables.

Dispositivos de inhalación se describen, además, en los documentos US-A-5590645, US-A-4627432, US-A4524769, US 5947118 y US D355029.

Con sustancias activas que tienen una eficacia particularmente alta, únicamente se necesitan pequeñas cantidades en cada dosis para lograr el efecto terapéutico deseado. En tales casos, la sustancia activa debe diluirse con 35 excipientes adecuados para preparar el polvo inhalable. Debido a la gran cantidad de excipiente, las propiedades del polvo inhalable se ven influenciadas de forma crítica por el excipiente elegido. A la hora de escoger el excipiente, eltamaño de sus partículas es particularmente importante. Como regla, cuanto más fino el excipiente, peores sus propiedades de fluencia. Sin embargo, unas buenas cualidades de fluencia son requisito previo para una dosificación muy exacta al envasar y dividir las dosis individuales de la preparación, por ejemplo cuando se40 producen cápsulas para la inhalación del polvo o cuando el paciente mide la dosis individual antes de usar un inhalador multidosis. Se ha visto también que el tamaño de partícula del excipiente tiene una influencia considerable sobre la proporción de sustancia activa en el polvo inhalable que se administra para su inhalación. El término proporción inhalable de sustancia activa se refiere a las partículas del polvo inhalable que se transportan al interior de las ramificaciones pulmonares cuando se inhalan al inspirar. El tamaño de partícula necesario para esto es de 1 a 45 10 μm, preferiblemente inferior a 5 μm.

Finalmente, se ha observado que el efecto terapéutico pretendido con la administración de una composición farmacéutica mediante la inhalación puede estar influenciado de forma decisiva por el dispositivo de inhalación.

En consecuencia, el propósito de la invención es proveer un kit de inhalación que comprenda un polvo que contienetiotropio y un dispositivo de inhalación, siendo aplicable dicho kit en el método de administración mencionado anteriormente.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a un kit de inhalación que consiste en un inhalador y un polvo inhalable que contiene tiotropioen una cantidad de 0, 001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 μm, en donde el inhalador comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios de admisión de aire y que está provista de una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla,

una cámara de inhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra un muelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir

que se abra o se cierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla, y caracterizado además porque dicho inhalador

presenta una resistencia al flujo de aproximadamente 0, 01 – 0, 1 kPa min/l.

De particular interés para el kit de inhalación de acuerdo con la invención es un polvo inhalable que contiene 0, 01 a 2%, preferiblemente 0, 04 a 0, 8%, más preferiblemente 0, 08 a 0, 64% de tiotropio en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable.

Más preferiblemente en el kit de inhalación de acuerdo con la invención se utiliza un polvo inhalable que contiene 0, 1 a 0, 4% de tiotropio en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable.

Por tiotropio se quiere dar a entender el catión de amonio libre. El ion conjugado (anión) puede ser cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o sulfato de metilo. De estos aniones, el bromuro es el preferido. Por consiguiente, el kit de inhalación de la presente invención contiene preferiblemente polvos inhalables que contienen tiotropio en forma de bromuro de tiotropio en una cantidad de 0, 0012 a 6, 02%, en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable. De particular interés para el kit de inhalación de acuerdo con la invención es un polvo inhalable que contiene 0, 012 a 2, 41%, preferiblemente 0, 048 a 0, 96%, más preferiblemente 0, 096 a 0, 77% de bromuro de tiotropio en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable. Más preferiblemente en el kit de inhalación de acuerdo con la invención se utiliza un polvo inhalable que contiene 0, 12 a 0, 48% de bromuro de tiotropio en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable.

Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y de los disolventes, el bromuro de tiotropio se puede obtener en diferentes modificaciones cristalinas. Los más preferidos de acuerdo con la invención son aquellos preparados en polvo que contienen tiotropio en forma del bromuro de tiotropio cristalino monohidrato. Por consiguiente, los preparados en polvo obtenibles de acuerdo con la invención contienen preferiblemente 0, 0012 a 6, 25% de bromuro de tiotropio cristalino monohidrato, en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable. De particular interés para el kit de inhalación de acuerdo con la invención es un polvo inhalable que contiene 0, 0125 a 2, 5%, preferiblemente 0, 05 a 1%, más preferiblemente 0, 1 a 0, 8% de bromuro de tiotropio cristalino monohidrato en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable. Más preferiblemente en el kit de inhalación de acuerdo con la invención se utiliza un polvo inhalable que contiene 0, 12 a 0, 5% de bromuro de tiotropio cristalino monohidrato en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable.

Ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables que se pueden utilizar para preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos (p. ej. glucosa o arabinosa) , disacáridos (p. ej. lactosa, sacarosa, maltosa) oligo- y poli-sacáridos (p. ej. dextrano) , polialcoholes (p. ej. sorbitol, manitol, xilitol) , sales

(p. ej. cloruro sódico, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes entre sí. Preferiblemente, se utilizan mono- o di-sacáridos, aunque se prefiere el uso de lactosa o glucosa, particularmente, pero no de forma exclusiva, en forma de sus hidratos, preferiblemente en forma de sus monohidratos.

En el kit de inhalación de acuerdo con la invención, el tamaño de partícula medio del excipiente fisiológicamente aceptable oscila entre 10 y 500 μm, preferiblemente entre 15 y 200 μm, más preferiblemente entre 20 y 100 μm, Si no se enfatiza de otro modo, el tamaño de partícula medio de acuerdo con la invención ha de entenderse como elDiámetro Aerodinámico de Masa Media (MMAD) . Métodos para la determinación del mismo se conocen en latécnica. Aparte de la fracción de partículas más toscas del excipiente mencionado antes en esta memoria, el excipiente puede contener opcionalmente, de manera adicional, una fracción específicamente añadida de excipiente de untamaño de partícula más fino. Esta fracción de un tamaño de partícula... [Seguir leyendo]

1. Kit de inhalación de un inhalador y un polvo inhalable que contiene tiotropio, en una cantidad de 0, 001 a 5%, en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 μm, en 5 donde el inhalador comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios de admisión de aire y que está provista de una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara deinhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra un muelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o secierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla, y caracterizado además porque dicho inhalador presenta una resistencia al flujo de aproximadamente 0, 01 – 0, 1 kPa min/l.

2. Kit de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el tiotropio está presente en forma de su cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluensulfonato o sulfato de metilo, preferiblemente en 15 forma de su bromuro.

3. Kit de inhalación de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el tiotropio se usa en forma de sumonohidrato de bromuro de tiotropio cristalino.

4. Kit de inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhalador se caracteriza, además, porque la pletina tiene una anchura reducida en la zona entre la pletina y el alojamiento cerca de la bisagra, que forma la abertura de entrada para el aire.

5. Inhalador adecuado para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, en una cantidad de 0, 001 a 5%, en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500μm, dicho inhalador comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios deadmisión de aire y que está provista de una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara deinhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra unmuelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o se

cierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla, y caracterizado además porque dicho inhalador presenta una resistencia al flujo de aproximadamente 0, 01 – 0, 1 kPa min/l.

6. Inhalador de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el inhalador se caracteriza, además, porque la

pletina tiene una anchura reducida en la zona entre la pletina y el alojamiento cerca de la bisagra, que forma la abertura de entrada para el aire.

7. Inhalador de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, para uso en un método para el tratamiento deenfermedades de las vías aéreas, seleccionadas de asma y COPD, en donde con dicho inhalador se administra un

polvo inhalable que contiene tiotropio en una cantidad de 0, 001 a 5%, en mezcla con un excipiente fisiológicamenteaceptable con un tamaño de partícula medio entre 10 y 500 μm.

8. Polvo inhalable que contiene tiotropio en una cantidad de 0, 001 a 5%, en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio entre 10 y 500 μm, para uso en un método para el

tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, seleccionadas de asma y COPD, en donde se utiliza un inhalador de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6 para la administración del polvo inhalable.