Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados.

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Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos bicíclicos que son inhibidores de la cinasa objetivo del sirolimús en mamíferos (mTOR) (también conocida como FRAP, RAFT, RAPT, SEP) . En particular, la presente invención se refiere a compuestos bicíclicos condensados que son inhibidores de mTOR útiles en el tratamiento del cáncer.

La publicación de patente internacional WO 2001 019828 describe la preparación de aminas heteroaromáticas como inhibidores de proteínas cinasas. La publicación de patente internacional WO 2005/047289 describe compuestos de pirrolopirimidina útiles en el tratamiento del cáncer. Bergstrom et al., J. Org. Chem., 56: 5598-5602 (1991) describe la síntesis mediada por paladio de tioéteres de nucleósidos C-5 de pirimidina a partir de disulfuros y mercurinucleósidos.

Se ha demostrado que los niveles altos de actividad de mTOR desregulada se asocian con una variedad de cánceres humanos y varios síndromes de hamartomas, incluidos el complejo esclerosis tuberosa, los síndromes de hamartomas relacionados con PTEN y el síndrome de Peutz-Jeghers. Aunque existen análogos del sirolimús en desarrollo clínico para el cáncer como inhibidores de la cinasa mTOR, los resultados clínicos con el CCI-779 no son más que moderados en pacientes con cáncer renal y de mama. Probablemente, esto se debe a que el sirolimús inhibe parcialmente la función de mTOR a través de un complejo raptor-mTOR (mTORC1) . También se ha descubierto que 2/3 de los pacientes con cáncer de mama y ½ de los de cáncer renal son resistentes al tratamiento con sirolimús. Con el descubrimiento reciente del complejo rictor-mTOR (mTORC2) , que participa en la fosforilación de AKT (S473) , importante en la regulación de la supervivencia celular y la modulación de la PKCα que desempeña un papel importante en la regulación de la organización de la actina del citoesqueleto de manera dependiente del sirolimús, y la inhibición de estas actividades de mTOR, probablemente es importante para una actividad antitumoral más amplia y una mayor eficacia. Por lo tanto, es deseable desarrollar compuestos novedosos que sean inhibidores directos de la cinasa mTOR, lo que inhibiría mTORC1 y mTORC2.

Se ha demostrado en varios estudios que el sirolimús, un antibiótico macrólido, inhibe específicamente la actividad de la cinasa mTOR in vitro e in vivo. Aunque el mecanismo exacto por el que el sirolimús inhibe la función de mTOR no se comprende totalmente, se sabe que el sirolimús se une primero a FKBP 12 (proteína de unión FK506) y después se une al dominio FRB de mTOR e inhibe así la actividad de mTOR al inducir cambios conformacionales, lo que inhibe la unión del sustrato. El sirolimús se ha usado ampliamente como inhibidor específico de mTOR en estudios preclínicos para demostrar el papel de mTOR en la transducción de señales y el cáncer. Pero el sirolimús no se desarrolló como tratamiento del cáncer debido a problemas de estabilidad y solubilidad, si bien se observó una actividad antitumoral significativa en el programa de cribado del NCI. Sin embargo, la síntesis de análogos de sirolimús con mejores propiedades de solubilidad y estabilidad ha dado lugar a la puesta en marcha de los ensayos clínicos con CCI-779, RAD001 y AP23573. El análogo de sirolimús más avanzado, CCI-779, ha demostrado una actividad antitumoral moderada en ensayos clínicos de fase II de cáncer de mama, carcinoma renal y linfoma de células del manto.

Los genes Tor se identificaron por primera vez en levaduras como objetivo del fármaco sirolimús. El equivalente estructural y funcionalmente conservado en mamíferos del TOR de levaduras, mTOR, se descubrió más tarde. mTOR es un miembro de la familia de cinasas de fosfoinosítidos y cinasas relacionadas (PIKK) , pero en lugar de fosforilar fosfoinosítidos, fosforila proteínas en residuos de serina o treonina. Se ha demostrado en estudios genéticos que mTOR es esencial para el crecimiento celular y el desarrollo en moscas de la fruta, nematodos y mamíferos, y la alteración de los genes que codifican mTOR es letal en todas las especies. Varios estudios han demostrado que mTOR tiene un papel fundamental en el control del crecimiento celular, la proliferación y el metabolismo. mTOR regula una amplia variedad de funciones celulares, incluidas la traducción, la transcripción, el recambio de ARNm, la estabilidad de las proteínas, la organización de la actina del citoesqueleto y la autofagia. En las células de mamíferos existen dos complejos de mTOR. El complejo de mTOR I (mTORC1) es un complejo de raptor-mTOR, que principalmente regula el crecimiento celular de manera sensible al sirolimús, mientras que el complejo de mTOR II (mTORC2) es un complejo de rictor-mTOR, que regula la organización del citoesqueleto de manera insensible al sirolimús.

La función de mTOR mejor caracterizada en células de mamíferos es la regulación de la traducción. La cinasa ribosómica S6 (S6K) y el factor de iniciación eucariota 4E-proteína de unión 1 (4E-BP1) , los sustratos de mTOR estudiados de forma más extensa, son reguladores clave de la traducción de proteínas. S6K es la principal proteína cinasa ribosómica en célula de mamíferos. La fosforilación de la proteína S6 por S6K aumenta de forma selectiva la traducción de ARNm que contienen un motivo de tramo de pirimidinas; frecuentemente, estos ARNm codifican proteínas ribosómicas y otros reguladores traduccionales. Por tanto, S6K potencia la capacidad de traducción de las células. 4E-BP1, otro objetivo de mTOR bien caracterizado, actúa como represor traduccional al unirse e inhibir el

factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E) , que reconoce el casquete del extremo 5′ de los ARNm

eucariotas. La fosforilación de 4E-BP1 por mTOR da lugar a la disociación de 4E-BP1 de eIF4E, rebajando así la inhibición de 4E-BP1 sobre la iniciación de la traducción dependiente de eIF4E. La sobreexpresión de eIF4E potencia el crecimiento celular y transforma las células al aumentar la traducción de un subconjunto de proteínas clave promotoras del crecimiento, que incluye la ciclina D1, c-Myc y VEGF. Por lo tanto, la regulación dependiente de mTOR tanto de 4E-BP1 como de S6K podría ser un mecanismo por el que mTOR regula positivamente el crecimiento celular. mTOR integra dos de las señales extracelulares e intracelulares más importantes implicadas en la regulación del crecimiento celular: los factores de crecimiento y los nutrientes. Los factores de crecimiento, tales como la insulina o el IGF1, y los nutrientes, tales como los aminoácidos o la glucosa, potencias la función de mTOR, como demuestra el aumento de la fosforilación de S6K y 4E-BP1. El sirolimús, o mTOR negativo dominante, inhibe estos efectos, lo que indica que mTOR integra la regulación de señales de los factores de crecimiento y de los nutrientes.

Frecuentemente, las rutas de señalización que son anteriores y posteriores a mTOR están desreguladas en una variedad de cánceres, incluidos el de mama, pulmón, riñón, próstata, sangre, hígado, ovarios, tiroides, tubo GI y linfoma. Los oncogenes, que incluyen tirosina cinasas receptoras sobreexpresadas y receptores mutantes activados de forma constitutiva, activan las rutas de señalización mediadas por PI3K. Las modificaciones adicionales de la ruta PI3K-mTOR en cánceres humanos incluyen la amplificación de la subunidad catalítica p110 de PI3K, la pérdida de la función fosfatasa de PTEN, la amplificación de AKT2, mutaciones en TSC1 o TSC2 y la sobreexpresión o amplificación de eIF4E o S6K1. La mutación o la pérdida de heterocigosidad en TSC1 y TSC2 casi siempre provocan síndrome de esclerosis tuberosa (TSC) . El TSC raramente se asocia con tumores malignos, si bien los pacientes con TSC presentan riesgo de cáncer renal maligno de histología de células claras. Aunque la inactivación del TSC podría no dar lugar a una neoplasia maligna por sí mismo, la desregulación de esta ruta parece fundamental para la angiogénesis en neoplasias malignas en desarrollo. TSC2 regula la producción de VEGF de manera dependiente e independiente de mTOR.

Con el descubrimiento reciente de la función independiente de sirolimús de mTOR (por mTOR2) en la fosforilación de AKT (en S473) que es importante en la regulación de la supervivencia celular y la modulación de PKCα, que desempeña un papel fundamental en la regulación de la organización de la actina del citoesqueleto, se cree que la inhibición de la función de mTOR por sirolimús es parcial. Por lo tanto, es necesario descubrir un inhibidor directo de la cinasa mTOR, que inhibiría completamente la función tanto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: