Inhibidores del virus de la hepatitis C.

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

o una sal de este aceptable del mismo el punto de vista farmacéutico,

en donde

R1 se selecciona de hidrógeno, metilo y flúor;

R2 se selecciona de hidrógeno y metilo;

R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno; o

R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopropilo; y

R5 se selecciona de hidrógeno y metilo.

Inhibidores del virus de la hepatitis C

En general, la presente descripción se refiere a compuestos antivirales, y más específicamente, a compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la hepatitis C (HCV), las composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para inhibir la función de la proteína NS5A.

El HCV es un patógeno humano de gran importancia que se calcula infecta a alrededor de 17 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces la cantidad de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción considerable de estos individuos infectados con HCV desarrolla enfermedad hepática progresiva grave, que incluye cirrosis y carcinoma hepatocelular.

En la actualidad, el tratamiento de referencia contra HCV, que utiliza una combinación de ribavirin e interferón pegilado, presenta una tasa de éxito que no es óptima para lograr una respuesta viral sostenida, y provoca varios efectos secundarios. Por ello, desde hace tiempo existe una necesidad clara de desarrollar terapias eficaces para atender esta necesidad médica insatisfecha.

El HCV es un virus de ARN de cadena positiva. En función de una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5' no traducida, el HCV se clasificó como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante la traducción de un marco de lectura abierto simple, ininterrumpido.

Existe una importante heterogeneidad en el nucleótido y la secuencia de aminoácidos codificada en todo el genoma de HCV debido a una alta tasa de error de la ARN polimerasa dependiente de ARN codificado que carece de capacidad de corrección de errores. Se caracterizaron al menos seis genotipos principales, y se describieron más de 5 subtipos con distribución en todo el mundo. La importancia clínica de la heterogeneidad genética del HCV demostró propensión a mutaciones durante el tratamiento con monoterapia; por ello, se necesitan opciones de tratamiento adicionales. El posible efecto modulador de los genotipos en la patogénesis y la terapia continúan aún son difíciles de dilucidar.

El genoma de ARN de HCV monocatenario tiene, aproximadamente, 95 nucleótidos de longitud y tiene un marco de lectura abierto (ORF) simple que codifica una gran poliproteína simple de alrededor de 3 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso de HCV, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se lleva a cabo mediante dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y se escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa que se encuentra en la región del terminal N de NS3 (en la presente, también denominada NS3 proteasa) y media todas las escisiones posteriores corriente abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. Se cree que la proteína NS4A cumple varias funciones actuando como cofactor para NS3 proteasa y colaborando en la localización de membranas de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. Es necesaria la formación de un complejo NS3-NS4A para la actividad de proteasa adecuada, lo que resulta en una mayor eficacia proteolítica de los eventos de escisión. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido-trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (en la presente, también denominada HCV polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que participa en la replicación del genoma del HCV con otras proteínas de HCV, inclusive NS5A, en un complejo de replicasa.

Se pretende obtener compuestos útiles para tratar a los pacientes infectados con HCV, que inhiben selectivamente la replicación viral de HCV. En particular, se pretende obtener compuestos que sean eficaces para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína HCV NS5A se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: S. L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (21); K.-J. Park, et al., J. Biol. Chem., 3711-3718 (23); T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (25); R. A. Love, et al., J. Viro!, 83, 4395 (29); N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (26); L. Huang, J. Biol. Chem., 28, 36417 (25); C. Rice, et al., W2693867.

Bachand, et. al. en W28/21927, publicado el 21 de febrero de 28, describen una serie de compuestos de bifenilo útiles para el tratamiento del virus de la hepatitis C. Los nuevos compuestos de la presente descripción están comprendidos en la definición de Fórmula en W28/21927 y no se describen en Bachand, et al. De manera sorprendente, se descubrió que estos compuestos tienen atributos únicos que los hacen útiles para el tratamiento del virus de la hepatitis C.

En un primer aspecto, la presente descripción provee un compuesto de la Fórmula (I)

a),

o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metilo y flúor;

R2 se selecciona de hidrógeno y metilo;

R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno; o

R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo; y R5 se selecciona de hidrógeno y metilo.

En una primera forma de realización del primer aspecto, la presente descripción provee un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es hidrógeno.

En una segunda forma de realización del primer aspecto, la presente descripción provee un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es flúor. En una tercera 15 forma de realización, R2, R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno, y R5 es metilo.

En una cuarta forma de realización del primer aspecto, la presente descripción provee un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es metilo. En una quinta forma de realización, R2, R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno, y R5 es metilo.

En un segundo aspecto, la presente descripción provee un compuesto seleccionado de

o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

En un tercer aspecto, la presente descripción provee una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una primera forma de realización del tercer aspecto, la composición también comprende uno, dos o tres compuestos adicionales que tienen actividad contra el HCV. En una segunda forma de realización del tercer aspecto, al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o ribavirin. En una tercera forma de realización, el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, interferón lambda e interferón tau linfoblastoide.

En una cuarta forma de realización del tercer aspecto, la presente descripción provee una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad contra el HCV, en donde al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de la respuesta de los linfocitos T helper (linfocitos T auxiliares) tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, imiqimod, ribavirin, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadine y rimantadine.

En una quinta forma de realización del tercer aspecto, la presente descripción provee una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un

vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad contra el HCV, en donde al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa de HCV, serina proteasa de HCV, polimerasa de HCV, Helicasa de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montaje de HCV, egreso de HCV, proteína NS5A de HCV e IMPDH para el tratamiento de infección por HCV.

En un cuarto aspecto, la presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal de este aceptable del mismo el punto de vista farmacéutico, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metilo y flúor;

R2 se selecciona de hidrógeno y metilo;

R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno; o

R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopropilo; y R5 se selecciona de hidrógeno y metilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es flúor.

4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde

R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno; y R5 es metilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es metilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde

R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno; y R5 es metilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

y

o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 8. Un compuesto que es

o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

9. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

1. La composición de la reivindicación 9, que comprende además uno, dos o tres compuestos adicionales que tienen actividad contra HCV.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos uno de los compuestos adicionales es un inerferón o un ribavirin.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, interferón lambda e interferón tau linfoblastoide.

13. La composición de la reivindicación 1, en donde al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de la respuesta de los linfocitos T helper tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, imiqimod, ribavirin, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadine y rimantadine.

14. La composición de la reivindicación 1, en donde al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa de HCV, serina proteasa de HCV, polimerasa de HCV, helicasa de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montaje de HCV, egreso de HCV, proteína NS5A de HCV e IMPDH para el tratamiento de infección por HCV.

15. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para su uso en un método para tratar una infección por HCV en un paciente.

16. El compuesto para el uso de la reivindicación 15 que además comprende administrar uno, dos o tres compuestos adicionales con actividad contra HCV antes, después o al mismo tiempo que el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

17. El compuesto para el uso de la reivindicación 16, en donde al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o un ribavirin.

18. El compuesto para el uso de la reivindicación 17, en donde el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón lambda e interferón tau linfoblastoide.

19. El compuesto para el uso de la reivindicación 16, en donde al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de los linfocitos T helper de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, imiqimod, ribavirin, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadine y rimantadine.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 16, en donde al menos uno de los compuestos es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa de HCV, serina proteasa de HCV, polimerasa de HCV, helicasa de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montaje de HCV, egreso de HCV, proteína NS5A de HCV e IMPDH para el tratamiento de infección por HCV.