Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton.

Un inhibidor irreversible de Btk para usar en el tratamiento de transtornos proliferativos de los linfocitos B,

dicho inhibidor irreversible de Btk tiene la fórmula D: **Fórmula**

en la que:

La es CH2, O, NH o S;

Ar es un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;

Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

Z es C(≥O), OC(≥O), NHC(≥O), C(≥S), S(≥O)x, OS(≥O)x, NHS(≥O)x, donde x es 1 ó 2;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo C1-C4 no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido, cicloalquilo C3-C6 no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo C2-C6 sustituido; o

R7 y R8 juntos forman un enlace;

R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C8,

alquilaminoalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo (C1-C4) arilo, alquilo (C1-C4) heteroarilo, alquilo (C1-C4) cicloalquilo (C3-C8) o alquilo (C1-C4) heterocicloalquilo (C2-C8); y solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton.

Campo de la invención Se describen en la presente memoria compuestos, procedimientos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos 5 compuestos y composiciones para inhibir la actividad de tirosina cinasas.

Antecedentes de la invención La tirosina cinasa de Bruton (Btk) , un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas no receptoras, es una enzima señalizadora clave expresada en todos los tipos de células hematopoyéticas excepto linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales. La Btk desempeña un papel esencial en la ruta de señalización de linfocitos B que liga la 10 estimulación del receptor de linfocitos B de superficie celular (BCR) con respuestas intracelulares más adelante.

La Btk es un regulador clave del desarrollo, activación, señalización y supervivencia de linfocitos B (Kurosaki, Curr. Op. Imm., 2000, 276-281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr. Op. Imm. 2000, 282-288) . Además, la Btk desempeña un papel en una serie de otras rutas de señalización de células hematopoyéticas, por ejemplo, producción de TNF-α mediada por receptor de tipo Toll (TLR) y por receptor de citocina en macrófagos, señalización de receptor de IgE 15 (FcεRI) en mastocitos, inhibición de la señalización apoptótica de Fas/APO-1 en células linfoides de linaje B y agregación de plaquetas estimulada por colágeno. Véanse, por ejemplo, C. A. Jeffries y col., (2003) , Journal of Biological Chemistr y 278: 26258-26264; N. J. Horwood y col., (2003) , The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; lwaki y col. (2005) , Journal of Biological Chemistr y 280 (48) : 40261-40270; Vassilev y col. (1999) , Journal of Biological Chemistr y 274 (3) : 1646-1656 y Quek y col. (1998) , Current Biology 8 (20) : 1137-1140. El documento WO 20 2007/136790 se refiere a distintos compuestos que inhiben las cinasas intracelulares tales como ITK y BTK. En el documento US 2004/006083 se describen distintos compuestos pirazolopirimidinas que inhiben tirosina cinasas.

Resumen de la invención Se describen en la presente memoria inhibidores de tirosina cinasa de Bruton (Btk) . Se describen también en la presente memoria inhibidores irreversibles de Btk. Se describen adicionalmente inhibidores irreversibles de Btk que 25 forman un enlace covalente con un residuo de cisteína de Btk. Se describen adicionalmente en la presente memoria inhibidores irreversibles de otras tirosina cinasas, en la que las otras tirosina cinasas comparten homología con Btk al tener un residuo de cisteína (incluyendo un residuo de Cys 481) que puede formar un enlace covalente con el inhibidor irreversible (dichas tirosina cinasas se designan en la presente memoria como “homólogos de cisteína de tirosina cinasa Btk”) . Se describen también en la presente memoria procedimientos para la síntesis de dichos 30 inhibidores irreversibles, procedimientos para el uso de dichos inhibidores irreversibles en el tratamiento de enfermedades (incluyendo enfermedades en que la inhibición irreversible de Btk proporciona beneficio terapéutico a un paciente que tiene la enfermedad) . Se describen adicionalmente formulaciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor irreversible de Btk.

Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen aquellos que tienen una estructura según cualquiera de 35 la Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) o Fórmula (D) y sales, solvatos, ésteres, ácidos y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En ciertos casos, también se proporcionan isómeros y formas químicamente protegidas de compuestos que tienen una estructura como la representada por cualquiera de la Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) o Fórmula (D) .

La invención proporciona un inhibidor de Btk irreversible para usar en el tratamiento de trastornos proliferativos de 40 linfocitos B cuyo inhibidor de Btk irreversible tiene la fórmula (D) .

en la que:

La es CH2, O, NH o S;

Ar es un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido;

Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, 5 arilo y heteroarilo;

Z es C (=O) , OC (=O) , NHC (=O) , C (=S) , S (=O) x, OS (=O) x, NHS (=O) x, en que x es 1 o 2;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo C1-C4 no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido, cicloalquilo C3-C6 no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo C2-C6 sustituido; o 10

R7 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace;

R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C6, alquilaminoalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C4-arilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8 o alquil C1-C4-heterocicloalquilo C2-C8; y 15

solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Para todas y cada una de las realizaciones, los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subconjunto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, La es CH2, O o NH. En otras realizaciones, La es O o NH. En aún otras realizaciones, La es O.

En algunas realizaciones, Ar es un arilo sustituido o no sustituido. En aún otras realizaciones, Ar es un arilo de 6 20 miembros. En algunas otras realizaciones, Ar es fenilo.

En algunas realizaciones, x es 2. En aún otras realizaciones, Z es C (=O) , OC (=O) , NHC (=O) , S (=O) x, OS (=O) x o NHS (=O) x. En algunas otras realizaciones, Z es C (=O) , NHC (=O) o S (=O) 2.

En algunas realizaciones R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo C1-C4 no sustituido y heteroalquilo C1-C4 sustituido; o R7 y R8 tomados conjuntamente 25 forman un enlace. Aún en otras realizaciones, cada uno de R7 y R8 es H; o R7 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace.

En algunas realizaciones R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C6, alquilaminoalquilo C1-C8, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C4-arilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8 o alquil C1-C4-heterocicloalquilo 30 C2-C8. En algunas otras realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C6, alquil C1-C2-N- (alquilo C1-C3) 2, alquil C1-C4-arilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8 o alquil C1-C4-heterocicloalquilo C2-C8. Aún en otras realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-alquilo C1-C3, -CH2-N- (alquilo C1-C3) 2, alquil C1-C4-fenilo o alquil C1-C4-heteroarilo de 5 o 6 miembros. Aún en otras realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-alquilo C1-35

C3, -CH2-alquil C1-C6-amino, alquil C1-C4-fenilo o alquil C1-C4-heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-alquilo C1-C3, -CH2-N- (alquilo C1-C3) 2, alquil C1-C4fenilo o alquil C1-C4-heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, o alquil C1-C4-heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N.

En algunas realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, 5 cicloalquilo y heterocicloalquilo. En otras realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros y heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros. En aún otras realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N. En algunas otras realizaciones, Y es un cicloalquilo de 5 o 6 miembros o un heterocicloalquilo de 5 o 6 10 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N. En algunas realizaciones, Y es un anillo cicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o Y es un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros.

Se contempla en la presente memoria cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor irreversible de Btk para usar en el tratamiento de transtornos proliferativos de los linfocitos B, dicho inhibidor irreversible de Btk tiene la fórmula D:

en la que: 5

La es CH2, O, NH o S;

Ar es un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;

Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

Z es C (=O) , OC (=O) , NHC (=O) , C (=S) , S (=O) x, OS (=O) x, NHS (=O) x, donde x es 1 ó 2; 10

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo C1-C4 no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido, cicloalquilo C3-C6 no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo C2-C6 sustituido; o R7 y R8 juntos forman un enlace;

R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C8, 15 alquilaminoalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo (C1-C4) arilo, alquilo (C1-C4) heteroarilo, alquilo (C1-C4) cicloalquilo (C3-C8) o alquilo (C1-C4) heterocicloalquilo (C2-C8) ; y solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un inhibidor irreversible de Btk de fórmula (D) para usar según la reivindicación 1, en el que el transtorno proliferativo de los linfocitos B es linfoma de células del manto.

3. Un inhibidor irreversible de Btk de fórmula (D) para usar según la reivindicación 1, en el que La es O, Ar es fenilo y Z es C (=O) , NHC (=O) o S (=O) 2.

4. Un inhibidor irreversible de Btk de fórmula (D) para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 25

5. Un inhibidor irreversible de Btk de fórmula (D) para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en combinación con un segundo agente terapéutico.

6. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un transtorno proliferativo de los linfocitos B como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende un compuesto de fórmula (D) como se describe en las reivindicaciones 1 ó 3. 30