INHIBIDORES DEL RECEPTOR 1 DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE TIPO INSULINA PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE CÉLULAS TUMORALES.

Inhibidores del receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulina para inhibir el crecimiento de células tumorales. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la inhibición del crecimiento de células tumorales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los factores de crecimiento semejantes a la insulina 1 (IGF-1) y 2 (IGF-2) se han implicado en la patofisiología de un amplio rango de neoplasias humanas debido a las propiedades mitogénicas y antiapoptóticas mediadas por su receptor de tipo I (IGF-1 R o CD221). La expresión de IGF-1 R funcional se requiere para la transformación neoplásica en diversos modelos de tumorogénesis. Sin embargo, la técnica no ha aplicado la inhibición de la ruta de IGF-1 R como una estrategia terapéutica anti-cancerosa principal, debido, en parte, a la ausencia de moléculas pequeñas inhibidoras de la función de IGF-1 R clínicamente aplicables y, en parte, a la incertidumbre acerca del impacto clínico de inhibir la ruta de IGF/IGF-1R en la proliferación y supervivencia de las células tumorales. Además, la expresión generalizada de IGF-1R en los tejidos normales suscita preocupaciones respecto a la especificidad y la toxicidad de la inhibición de la ruta IGF/IGF-1R. WO 02/092599 se refiere a derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo[2,3-d] pirimidina, a métodos para su preparación y a usos en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como tumor. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención es basa, en parte, en el descubrimiento de múltiples estrategias para la inhibición específica de la función de IGF-1 R, que tienen potentes efectos anti-tumorales en un amplio rango de tipos de tumor. En varios aspectos, la presente descripción proporciona métodos para inhibir el crecimiento de las células tumorales mediante la administración a un sujeto o poniendo en contacto un tejido con un agente citotóxico o un agente quimioterapéutico y una composición que contiene un inhibidor del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1R). Específicamente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un agente citotóxico o un agente quimioterapéutico y una composición que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1R), en el que dicho inhibidor de IGF-1R es ADW-742 o NVP-AEW541. Un segundo aspecto de la presente invención proporciona específicamente el uso de un agente citotóxico o un agente quimioterapéutico y una composición que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1R) par uso en la fabricación de un medicamento de combinación para inhibir el crecimiento de células de mieloma múltiple en un sujeto, en el que dicho inhibidor de IGF-1R es ADW-742 o NVP-AEW541. El inhibidor de IGF-1 R se administra simultáneamente con el agente citotóxico o agente quimioterapéutico. Alternativamente, el inhibidor de IGF-1 R se administra después del agente citotóxico o agente quimioterapéutico. Por ejemplo, el inhibidor de IGF-1R se administra 1, 2, 3, 6, 12, 24 ó 48 horas o más después del agente citotóxico o agente quimioterapéutico. El inhibidor de IGF-1 R se administra como una única dosis o en múltiples dosis durante un periodo de tiempo preseleccionado. Por ejemplo, el inhibidor de IGF-1R se administra durante 1-2 días. La dosis es sub-terapéutica. De manera óptima, el inhibidor de IGF-1R se proporciona en una dosis suficiente para causar homeostasis aberrante de glucosa. Por ejemplo, el inhibidor de IGF-1R se proporciona a dosis para causar hiperglucemia, cetosis o glucosuria en el sujeto. Un agente citotóxico es cualquier agente capaz de causar la muerte celular tal como terapia con radiación o un agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico es cualquier agente usado típicamente para tratar cáncer. Los agentes quimioterapéuticos ejemplares son doxorrubicina, melfalán o dexametasona. Esta descripción también se refiere a aspectos y usos adicionales (que no entran en el alcance de las reivindicaciones). En un aspecto de esta descripción el crecimiento de las células tumorales se inhibe mediante la administración a un sujeto de una primera composición que contiene un compuesto que disminuye la concentración (por ejemplo, concentración sérica o concentración en el microentorno del tumor) de los factores de crecimiento semejantes a la insulina (por ejemplo, IGF-1 o IGF-2) y una segunda composición que comprende un inhibidor del receptor del factor de 2 crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1 R). Los IGF (por ejemplo, IGF-1) son producidos por el hígado. Alternativamente, los IGF son producidos por las células estromales tumorales y/o estromales asociadas a un tumor. Los compuestos que disminuyen la concentración de IGF-1 son conocidos en la técnica e incluyen somatostatina o análogos de ésta. La segunda composición se administra simultáneamente con la primera composición. Alternativamente, la segunda composición se administra después de la primera composición (por ejemplo, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 48 horas o más). Un aspecto adicional de esta descripción proporciona métodos para inhibir el crecimiento de las células tumorales mediante la administración a un sujeto de una composición que incluye un inhibidor del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1 R) y un agente anti-diabético. El agente anti-diabético es un polipéptido de insulina, un potenciador de la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, tiazolidindiona o una biguanida) y un potenciador de la secreción de la insulina (por ejemplo, un inhibidor de glicosidasa). Un aspecto más adicional de esta descripción proporciona un método para inhibir el crecimiento de las células tumorales mediante la administración a un sujeto de una composición que incluye un compuesto que disminuye la expresión (por ejemplo, la expresión en la superficie celular) o actividad de un IGF-1R. Opcionalmente, el método incluye además administrar al sujeto una composición que contiene un inhibidor de IGF-1R. Los compuestos que disminuyen la expresión o actividad de un IGF-1 R incluyen por ejemplo un siARN o un ácido nucleico anti-sentido de IGF-1 R. Los compuestos adicionales incluyen aquellos compuestos que inhiben la circulación intracelular del IGF-1R; inhiben la modificación posterior a la traducción del IGF-1 R; potencian la degradación o ubiquitinación del IGF-1 R; o interrumpen la conformación tridimensional apropiada del IGF-1R. La descripción proporciona además métodos para reducir la angiogénesis en un tejido, por ejemplo tejido tumoral, o inducir la apoptosis en una célula, poniendo en contacto la célula o tejido con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1R). A no ser que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por el experto en la técnica a la que esta invención pertenece. Aunque en la práctica o ensayo de la invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria, los métodos y materiales adecuados se describen más adelante. En el caso de conflicto, la presente Especificación, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Además, los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos y no se pretende que sean limitativos. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y reivindicaciones siguientes. DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS La Figura 1a es un gráfico de barras que demuestra la actividad anti-tumoral in vitro de los inhibidores de IGF-1R ADW- 742 (0,5 M), -IR3 (2 g/ml) y JB-1 (2 g/ml) frente a la línea celular MM-1R resistente a dexametasona. Las células se incubaron con inhibidores de IGF-1R (o sus controles respectivos, DMSO, anticuerpo MsIgG1 o péptido codificado) o un anticuerpo neutralizante de IL-6R (10 g/ml) durante 2 días en presencia o ausencia de suero. Los resultados se expresan respecto a su control de vehículo respectivo. La Figura 1b es un gráfico de barras que demuestra los resultados del efecto de -IR3 2 g/ml o ADW-742 0,5 M durante 72 horas en un panel de líneas celulares MM sensibles y resistentes a fármacos, así como líneas celulares de carcinoma de próstata, mama y tiroides. Los resultados se presentan como el % de supresión del incremento inducido por suero en la población total de células tumorales viables. La Figura 1c es un gráfico de barras que demuestra la actividad in vitro de -IR3, ADW-742 y anti-IL-6R (concentración como se ha especificado en 1a) frente a células tumorales MM primarias aisladas de un paciente resistente a quimioterapia convencional y de alta dosis, talidomida, el derivado inmunomodulador de talidomida CC-5013 y PS-341. La Figura 1d es... [Seguir leyendo]

1. Un agente citotóxico o un agente quimioterapéutico y una composición que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1R) para usarse en la inhibición del crecimiento de células de mieloma múltiple en un sujeto, en el que dicho inhibidor de IGF-1R es ADW-742 o NVP-AEW541. 2. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que dicha composición se administra simultáneamente con dicho agente. 3. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que dicha composición se administra en las 48 horas posteriores a dicho agente. 4. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que dicha composición se administra en las 24 horas posteriores a dicho agente. 5. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que dicha composición se administra en las 12 horas posteriores a dicho agente. 6. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que dicha composición se administra en las 3-12 horas posteriores a dicho agente. 7. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que dicha composición se administra durante un periodo de tiempo preseleccionado. 8. El agente y la composición de la reivindicación 7, en el que dicho periodo de tiempo preseleccionado es 1 a 2 días. 9. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que la dosis de dicho agente es sub-terapéutica. 10. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que la dosis de dicho inhibidor de IGF-1R es sub-terapéutica. 11. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que la dosis de dicho inhibidor de IGF-1R es en una cantidad suficiente para causar hiperglucemia, cetosis o glucosuria. 12. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de IGF-1R es ADW-742. 13. El agente y la composición de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de IGF-1R es NVP-AEW541. 14. Uso de un agente citotóxico o un agente quimioterapéutico y una composición que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1R) para usarse en la fabricación de un medicamento de combinación para inhibir el crecimiento de células de mieloma múltiple en un sujeto, en el que dicho inhibidor de IGF- 1R es ADW-742 o NVP-AEW541. 15. El uso de la reivindicación 14, en el que dicha composición se administra simultáneamente con dicho agente. 16. El uso de la reivindicación 14, en el que dicha composición se administra en las 48 horas, opcionalmente en las 24 horas, preferiblemente en las 12 horas y más preferiblemente en las 3-12 horas posteriores a dicho agente. 17. El uso de la reivindicación 14, en el que dicha composición se administra durante un periodo de tiempo preseleccionado. 18. El uso de la reivindicación 17, en el que dicho periodo de tiempo preseleccionado es 1 a 2 días. 19. El uso de la reivindicación 14, en el que la dosis de dicho agente es sub-terapéutica. 20. El uso de la reivindicación 14, en el que la dosis de dicho inhibidor de IGF-1R es sub-terapéutica. 21. El uso de la reivindicación 14, en el que la dosis de dicho inhibidor de IGF-1R es en una cantidad suficiente para causar hiperglucemia, cetosis o glucosuria. 22. El uso de la reivindicación 14, en el que dicho inhibidor de IGF-1R es ADW-742. 23. El uso de la reivindicación 14, en el que dicho inhibidor de IGF-1R es NVP-AEW541. 27 28 29 31 32 33 34 36 Figura 10 Firma transcripcional de la estimulación con IGF-1 Regulado al alza Regulado a la baja Señalización celular CK-1 y -2, factor semejante a quimioquina 1, CXCR-4, Aurora-1, Aurora-2, SAK, SGK, PP2A, algunas subunidades PP1, PP4, GADD-y -, PTEN, CD71 Regulación de la apoptosis Survivina, Bad, PCD5, PCD8, PCD10, VDAC3 Control del ciclo celular Ki-67, CDC-2, -5, -6, -7, -20, -23, -25, -28, -45, ciclinas A2, B1, B2, E1, F, G1, (D1, D2, D3), CDK2, CDK4, PCNA, factor de replicación C (múltiples subunidades), proteínas de replicación A1, A2 y A3, ASK, CHK1, expresada en G2-S 1, Interacciones con el microentorno estatmina/oncoproteína 1, Wee1+ RHAMM, Integrina E, ADAM-8, -22, -28 37 FLIP, c-raf1 (pero regulado al alza a nivel de proteína), Gas6, IGF-1, IGF- 1R, IGF-2R, IFN-a, b, receptor omega, IL-2R, gp130, RAR-, RAR-, BCMA, proteína inducida por TNF-a Bcl-2 (sin efecto en el nivel de proteína en estimulación a corto a medio plazo), Mcl-1 (niveles estables de proteína), TOSO Integrina 8, L, 1, 5 Ruta de señalización Wnt Proteína relacionada con frizzled, WNT10B, WNT5B Control de la transcripción/traducción ATF-1, ATF-3, E2F-3, eIF-1, -2, -3, -4 y -5, múltiples proteínas ribosomales, DP-1, c-myb, XBP-1 c-myc Enzimas de síntesis/reparación del BUB1, BUB3, ADN-PK, desoxicitidina ADN quinasa, desoxitimidilato quinasa, DHFR, disquerina, dUTP Regulación de histonas pirofosfatasa, MCM 2, 3, 4, 5, 6, 7, MSH-2, -3, -6, RAD51, guanina monofosfato sintasa, RRM1, RRM2, TOPOIIA, XRCC HDAC1, HAT1 Oncogenes DEK, gen de fusión de liposarcoma t(12;16), translocación de SET Proteínas de choque Hsp90, -70, 105, 27, 110, 14-3-3, térmico/Chaperonas chaperonina TCP1 Interacciones con el sistema inmune MHC clase IE y II (cambios menos extensos en comparación con IL-6 o co-CX) Transporte nucleocitoplásmico y otras Exportina, nucleoporinas 50, 54, 62, proteínas transportadoras 88, 98, 155, carioferinas b1, b3, a1, a2, a3, a4, semejantes a quinesina 1, 2, 4, 5, 6, 7 (múltiples proteínas Rab, Ran), transportinas Metabolismo F0F1 ATPasa mitocondrial, ornitina descarboxilasa, HMG-CoA reductasa, calmodulina-1 y -2 Ruta de Ubiquitina/Proteasoma POH, Múltiples genes de la subunidad 26S (subunidades de 26S 1, 2, 3, 5, 7, 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, ATPasa 1, 2, 3, 4, 5, 6, no ATPasa 1, 2, 4, 7, 8, 11, 12, 13), UCE, USP Algunos USP (-9, -11) 38 39 41 42 43 44 46 47 48 49 51 52 53 54 56 57