Inhibidores de quinasas reguladoras de la señal de apoptosis.

Un compuesto de formula (I)**Fórmula**

en la que:

R1 es alquilo de 1-6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 atomos de carbono, o heterociclilo, todos los cuales estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, -CN, -O-R6, -C

(O)-R6, - OC(O)-R6, -C(O)-O-R6, - N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) y - C(O)-N(R6)(R7), en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono, alcoxi de 1-6 atomos de carbono, hidroxilo, y halo;

en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1-6 atomos de carbono y cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo;

R2 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 atomos de carbono, alcoxi de 1-6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo,

heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), - S(≥O)- R6, -S(≥O)2R6, -S(≥O)2-N(R6)(R7), -S(≥O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), - C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(≥O)2-R7, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo estan ademas opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6;

con la condicion de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluye al menos un atomo de nitrogeno en el anillo; R4 y R5 son independientemente hidrogeno, halo, ciano, alquilo de 1-6 atomos de carbono, alcoxi de 1-6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3-6 atomos de carbono, en donde alquilo alcoxi, y cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo o cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono;

X1 y X5 son independientemente C(R3) o N, en los que cada R3 es independientemente hidrogeno, halo, alquilo de 1-6 atomos de carbono, alcoxi de 1-6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono, en donde el alquilo o el cicloalquilo estan ademas opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, -CF3, -O-CF3, - N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN y -O-R6;

X2, X3 y X4 son independientemente C(R3), N, O o S;

con la condicion de que al menos uno de X2, X3 y X4 es C(R3); y

solo uno de X2, X3 y X4 es O o S;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/042694.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZABLOCKI, JEFF, NOTTE,GREGORY, CORKEY,BRITTON.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/427 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4427 (conteniendo otros sistemas heterocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de quinasas reguladoras de la señal de apoptosls Campo de la invención

La presente Invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad inhibitoria enzimàtica, y a su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por ASK1, incluyendo trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedad renal crónica, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas. La Invención también se refiere a métodos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes

Las cascadas de señalización de proteina quinasa activada por mitógenos (MAPK) acoplan diversas rutas extracelulares e intracelulares a las respuestas apropiadas de estrés celular, Incluyendo crecimiento, diferenciación, Inflamación, y apoptosls celular (Kumar, S., Boehm, J., y Lee., J.C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726; Pimienta, G., y Pascual, J. (2007) Celi Cicle, 6: 2826-2632). Las MAPK existen tres grupos, MAP3K, MAP2K, y MAPK, que se activan secuencialmente. Las MAP3K responden directamente a señales ambientales y fosfororilan las MAP2K, que a su vez fosfororilan MAPK específicas. A continuación, las MAPK median la respuesta celular apropiada por fosforilación de sustratos celulares, Incluyendo factores de transcripción que regulan la expresión gènica.

La quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) es un miembro de la familia de las proteina quinasa quinasa quinasas activadas por mitógenos ("MAP3K") que activa la proteina quinasa N-terminal c-Jun ("JNK") y la quinasa MAP p38 (Ichljo, H., Nlshlda, E., Irle, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., y Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). ASK1 se activa mediante diversos estímulos que incluyen estrés oxidativo, especies reactivas de oxígeno (ROS), LPS, TNF-a, FasL, estrés ER, y aumento de las concentraciones intracelulares de calcio (Hattorl, K., Naguro, I., Runchel, C., e Ichijo, H. (2009) Celi Comm. Signal. 7:1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., e Ichljo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxico!. 48: 1-8,27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., e Ichijo, I. (2007) J. Blochem. Mol. Biol. 40:1-6). ASK1 experimenta una activación por autofosforilación en Thr838 en respuesta a estas señales y a su vez fosfororila las MAP2K, tales como MKK3/6 y MKK4/7, que a continuación fosfororilan y activan las MAPK p38 y JNK, respectivamente. ASK2 es una MAP3K relacionada que comparte un 45% de homología de secuencia con ASK1 (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., y Yao, Z. (1998) Blochem. Blophys. Res. Commun. 253, 33-37). Aunque la distribución tisular de ASK2 está restringida, se ha informado que en algunos tipos de células ASK1 y ASK2 interactúan y funcionan conjuntamente en un complejo proteico (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., e Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Iriyama, T., ef a/., (2009) Embo J. 28: 843-853). En condiciones sin estrés, ASK1 se mantiene en un estado inactivo por unión a su Tiorredoxina (Trx) represora (Saitoh,

M., Nlshltoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K., e Ichijo, H. (1998) Embo J. 17:2596-2606), y por asociación con AKT (Zhang, L., Chen, J. y Fu, H. (1999) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96:8511-8515).

La fosforilación de la proteina ASK1 puede conducir a la apoptosis o a otras respuestas celulares dependiendo del tipo de célula. Se ha informado que la activación y señalización de ASK1 desempeña un papel importante en una amplia diversidad de enfermedades que Incluyen trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes, y metabólicos. Además, ASK1 se ha visto Implicada en la mediación del daño a los órganos que sigue a Isquemia y reperfusión del corazón, cerebro, y riñón (Watanabe ef a/., (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang ef a/., (2003) Life Sel 74-37-43; Terada ef a/., (2007) BBRC 364: 1043-49). Nuevas evidencias sugieren que ASK2, sola o en un complejo con ASK1, también puede desempañar Importantes papeles en enfermedades humanas. Por lo tanto, los agentes terapéuticos que funcionan como Inhibidores de los complejos de señalización de ASK1 y ASK2 tienen el potencial de remediar o mejorar las vidas de los pacientes que padecen tales afecciones.

El documento de Publicación de Estados Unidos N° 2007/0276050 describe métodos para Identificar Inhibidores de ASK1 útiles para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares y métodos para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares en un animal. Los métodos comprenden administrar al animal un Inhibidor de ASK1 y, opclonalmente, un compuesto hlpertensor.

El documento de Publicación de Estados Unidos N° 2007/0167386 Informa de un fármaco para al menos uno de la prevención y el tratamiento de Insuficiencia cardíaca que contiene un compuesto que Inhibe una expresión funcional de la proteina ASK1 en un cardlomiocito, y un método para analizar sistemáticamente el fármaco.

El documento de Patente W02009027283 desvela compuestos de triazolopiridina, métodos para la preparación de los mismos métodos para tratar trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.

El documento de Patente US 2009/0318425 desvela compuestos de tlazoloplrldlna como Inhibidores de ASK1.

Sumario de ia invención

Por lo tanto, la presente Invención proporciona nuevos compuestos que funcionan como Inhibidores de ASK1. En un primer aspecto, la Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I):

Ri es alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, -C(0)-R6, -OC(0)-R6 - C(0)-0-R6, -C(0)-N(R6)(R7), -N(R6)-C(0)-R?, -N(R6)-C(0)-0-R?, -N(R6)-C(0)-N(R6)(R?), -CN, y -O-R^, en el que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, y halo;

en el que R6 y R? se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; o R6 y R? cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;

R2 es arilo, heteroarllo, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, clcloalqullalqullo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heteroclclllalqullo, halo, oxo, haloalcoxl, -CN, -O-RS, -0-C(0)-R6, -0-C(0)-N (R^)(R7), -S-R^, -N(R^)( R?), -S(=0)- Rs, -S(=0)2R6, -S(=0)2-N(R6)(R7), -S(=0)2-0-R6, -N(R6)-C(0)-R?, -N(R6)-C(0)-0-R?, -N(R6)-C(0)-N(R6)(R7), - C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C(0)-N(R6)(R7), y -N(R6)-S(=0)2-R7, en el que el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarllo o heterociclilo está además opclonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN, y -O-R^;

con la condición de que el resto heteroarllo o heterociclilo Incluya al menos un átomo de nitrógeno en el anillo;

R4 y RS son Independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, en el que alquilo, alcoxi, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, o cicloalquilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I)

en la que:

Ri es alquilo de 1-6 átomos de carbono, clcloalqullo de 3-6 átomos de carbono, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustltuyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, clcloalqullo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, -CN, -O-RS, -C(0)-R6, - OC(0)-R6, -C(0)-0-R6, - N(R6)-C(0)-0-R?, -N(RS)-C(0)-R?, -N(R6)-C(0)-N(R6)(R?) y - C(0)-N(R6)(R?), en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, y halo;

en donde R^ y R? se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; o R^ y R? cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;

R2 es arllo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-RS, -0-C(0)-R6, -0-C(0)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(RS)(R7), - S(=0)- Rs, -S(=0)2R6, -S(=0)2-N(R6)(R7), -S(=0)2-0-R6, -N(RS)-C(0)-R7, -N(R6)-C(0)-0-R7, -N(R6)-C(0)-N(R6)(R7), - C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C(0)-N(R^)(R7) y -N(R6)-S(=0)2-R7, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-RS;

con la condición de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluye al menos un átomo de nitrógeno en el anillo;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, en donde alquilo alcoxi, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono;

y X5 son independientemente C(R^) o N, en los que cada R3 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, en donde el alquilo o el cicloalquilo están además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, -CFs, -O-CFs, - N(R6)(R7), -C(0)-R6, -C(0)-0-R7, -C(0)-N(R6)(R7), -CN y -0-R6;

X^, X3 y X4 son independientemente C(R3), N, O o S;

con la condición de que al menos uno de X^, X3 y X"* es C(R3); y solo uno de X^, X3 y X"* es O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el queX^ es N.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Ri es alquilo opclonalmente sustituido de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo opclonalmente sustituido de 3-8 átomos de carbono, R^ es heteroarilo opcionalmente sustituido y X5 es C(R3), en el que R3 es hidrógeno, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alcoxi de 1-6 átomos de carbono.

4. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R"* y R$ se eligen independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo de 1-4 átomos de carbono y alcoxi de 1-4 átomos de carbono, R^ es cicloalquilo, y X^ y X"* son C(R3), y X3 es

5. en el que R3es hidrógeno o metoxi.

5. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^ es imidazolilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^ es heteroarilo opcionalmente sustituido con clcloalqullo,

es N, X3 es S, y X^ es CH, y X^ es CH, C halo o C-alcoxi.

7. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 2, en el que X$ es N.

8. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, o 7, en el que X^ es C(R^), X^ es S, y X"* es C(R^), y R^ y R$ se eligen independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo de 1-4 átomos de carbono y alcoxi de 1-4 átomos de carbono.

9. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7 u 8, en el que R^ es alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono y fenilo, y R^ es ¡midazolilo sustituido con cicloalquilo.

10. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2 o 7, en el que R^ es heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, X^ es N, X^ es S, y X"* es CH.

11. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7 o 10, en el que, R"* y R^ se eligen independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo de 1-4 átomos de carbono y alcoxi de 1-4 átomos de carbono.

12. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7, 10 u 11, en el que R^ es ¡midazolilo o piridilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo de 1-4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono.

13. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7 o 10-12, en el que R^ es alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono y fenilo.

14. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7 o 10-13, en el que R^ es alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo o halo.

15. El compuesto de las reivindicaciones 1,2, 7 o 10, en el que R^ es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono y fenilo.

16. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7, 10 o 15, en el que R"* y R$ se eligen independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo de 1-4 átomos de carbono y alcoxi de 1-4 átomos de carbono.

17. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7, 10, 15 o 16, en el que R^ es ¡midazolilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

18. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7,10 o 15-17, en el que R^ es ciclopropilo.

19. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2 o 7, en el que R^ es heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, X^ es CH, X^ es S y X"* es CH.

20. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7 o 19, en el que R^ es alquilo o cicloalquilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono y fenilo, y R^ es ¡midazolilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

21. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2 o 7, en el que R^ es heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido y X^ es N, X^ es CH y X^ es S.

22. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 7 o 21, en el que Ri es alquilo o cicloalquilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono y fenilo.

23. El compuesto de la reivindicación 1, elegido entre: N-(5-(4-c¡cloprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)t¡ofen-3-¡l)-5-(6-c¡cloprop¡lp¡rid¡n-3-¡l)-2-metox¡benzam¡da; N-(5-(4-c¡cloprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)t¡ofen-3-¡l)-5-(6-c¡cloprop¡lp¡rid¡n-3-¡l)-2,4-d¡metox¡benzam¡da; 5-(4-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-N-(5-(4-c¡cloprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-il)t¡ofen-3-¡l)-2-metox¡benzam¡da; 5-(4-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-N-(5-(4-c¡cloprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-il)t¡ofen-3-¡l)-2-fluorobenzam¡da;

3-(4-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-N-(2-(4-c¡cloprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-il)t¡azol-4-¡l)benzam¡da; 5-(4-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-N-(2-(4-c¡cloprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-il)t¡azol-4-¡l)-2-metox¡benzam¡da;

5- (4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2-fluorobenzamida;

(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida;

(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-

il)picolinamida;

(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida;

4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida;

4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida;

4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-

il)picolinamida;

4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-

il)picolinamida;

(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida;

(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida;

4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida;

(S)-4-(4-ddopropil-1H-imidazol-1-il)-5-metil-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)picolinamida;

(S)-4-(4-terc-butil-1H-imidazol-1-il)-5-metil-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-

il)picolinamida;

6- ddopropil-N-(2-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(2-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-metilpicolinamida; 4-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida;

(R) -4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilcidopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida;

(S) -4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilcidopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3 -il)picolinamida; 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; N-(5-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4,-bipiridina-2'-carboxamida;

6-ddopropil-N-(5-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(5-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-cidopropil-5-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(5-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-(piridin-2-il)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-metilpicolinamida; 4-(4-terc-butil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; 4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(4-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)picolinamida; N-(4-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; y N-(4-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-6-metoxi-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida.

24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I) y

un excipiente farmacéuticamente aceptable.

25. Un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de una patología en un mamífero que se puede aliviar por tratamiento con un inhibidor de ASK1.

26. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que la patología se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunes, enfermedades Inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, diabetes, nefropatia diabética, enfermedades cardiorrenales, incluyendo enfermedad renal, enfermedades fibróticas, enfermedades respiratorias, EPOC, fibrosis pulmonar idiopàtica, lesión pulmonar aguda, enfermedades hepáticas

10 agudas y crónicas y enfermedades neurodegenerativas.