Inhibidores de proteína quinasa de benzonaftiridinona tricíclica modificada con anillo C y su uso.

Un compuesto según la Fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v):**Fórmula**

en las que

L es NR', O, CR'R', S, o está ausente;

R es halo, CN; NO2; alquilo de C1-C6, CF3; arilo, heteroarilo, aralquilo, alcarilo, heteroalquilo, o carbociclo; C

(≥O)OR';

alquil-C(≥O)-; -C(≥O)arilo; aril-NH-C(≥O)-aril-; aril-C(≥O)-NH-aril-; aril-NH-C(≥O)-heteroarilo; heteroaril-NH-C(≥O)- heteroarilo; heteroaril-NH-C(≥O)-arilo; -C(≥O)NH-arilo; aril-C(≥O)-; OR', R'-SO2-, SO2-R'; SR'; R'-NH-C(≥O)-; alquil- O-C(≥O)-; R'-alquil-; R'-C(≥O); NR'R'; cualquiera de los cuales puede estar substituido; o está ausente.

R' es H; alquilo; haloalquilo; alquilhalo; carbociclo; arilo; heteroarilo, tritilo, heteroalquilo, o éster de ácido carboxílico, cualquiera de los cuales puede estar substituido adicionalmente;

R1-R4 es H, halo, C-R', NR'R', o OR';

-------- denota la presencia o ausencia de un doble enlace;

arilo, heteroarilo o carbociclo opcionalmente pueden estar substituidos o sin substituir, y pueden ser una estructura anular mono-, bi- o tri-cíclica en cualquier combinación de arilo, heteroarilo, y/o anillos carbocíclicos; y

uno de sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/066319.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: HUCK,BAYARD R, KARRA,SRINIVASA R, XIAO,YUFANG, SUTTON,AMANDA E, RICHARDSON,THOMAS E.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4375 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/147 (conteniendo el sistema condensado un ciclo con oxígeno como heteroátomo del ciclo y dos ciclos con nitrógeno como heteroátomo del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de proteína quinasa de benzonaftiridinona tricíclica modificada con anillo C y su uso Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de proteína quinasa, composiciones farmacéuticas que comprenden tales inhibidores, y sus métodos de uso.

Antecedentes de la invención Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas, que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo de este modo control sobre la función celular. Una lista parcial de tales quinasas incluye Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, Lck, Fyn, Lyn, Yes, dyrk2, epha2, fgfr3, vegfr3, igflr, IKK2, JNK3, Vegfr2, MEK1, MET, Ron, Rskl, CHK1, P70s6K, Plkl, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, P13K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt3, Fltl, PDK1 y Erk.

Las respuestas celulares anormales desencadenadas por sucesos mediados por proteína quinasa producen varias enfermedades. Estas incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo substancial en química medicinal para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean efectivos como agentes terapéuticos.

Se han publicado recientemente inhibidores de molécula pequeña de proteína quinasa como las Aurora quinasas, pero su efecto en la citoquinesis tiene que investigarse aún con detalle. La familia Aurora de serina/treonina quinasas conservadas efectúa funciones esenciales durante la división celular. Los tres parálogos de mamífero, Aurora A, B y C, son muy similares en secuencia, pero difieren significativamente en su localización, función, substratos y parejas reguladoras. Un inhibidor de pequeña molécula muy selectivo y potente de las Aurora quinasas, VX-680, bloquea la progresión del ciclo celular e induce la apoptosis en una diversa gama de tipos de tumor humano (Harrington EA, et al., Natl. J. Med., (2004) 10: 262-267) . Otro nuevo inhibidor del ciclo celular, JNJ-7706621, mostró potente inhibición de varias quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y Aurora quinasas, y bloqueó selectivamente la proliferación de células tumorales de varios orígenes (Emmanuel S., et al., Cancer Res., 2005, 65:9038-9406) . Los efectos celulares adicionales debidos a la inhibición de Aurora quinasas incluían la endoreplicación e inhibición de la fosforilación de histona H3.

Los inhibidores de Aurora quinasa han sido identificados también por Hauf et al. (J. Cell. Biol., 2003, 161:281-294) , que describió la indolinona (Hesperadina) como inhibidor de Aurora B que provoca que las células entren en la anafase con cromosomas monoorientados; y Ditchfield et al. (J. Cell. Biol., 2003, 161:267-280) quien describió ZM447439 ( (4- (4-N-benzoilamino) anilino) -6-metoxi-7- (3- (1-morfolino) propoxi) quinazolina) , un inhibidor de Aurora quinasa que interfiere con la alineación de los cromosomas, segregación, y citoquinesis.

Aprea AB describió derivados de 9H-carbazol que inhiben el crecimiento celular del tumor interrumpiendo la interacción entre el gen supresor de tumor p53 natural y HDM2, una proteína de oncogén, restaurando por ello la capacidad de p53 para inducir la apoptosis vía la transducción de la señal de proteína quinasa (WO 2004/035580 A1) .

Takeda Pharmaceuticals Co., Ltd., describió derivados de pirido-indol que son inhibidores de tirosina quinasas y quinasas dependientes de ciclina, y de este modo son útiles como agentes antitumor, antibacterianos y antivirales (WO 2008/016184) .

Los compuestos de naftiridinona tricíclica con actividad antiinflamatoria, antialérgica y antiviral se describen en el documento EP 0 459 505 A1.

Sin embargo, existe la necesidad de un inhibidor de proteína quinasa que sea capaz de inhibir, modular y/o regular la transducción de señal por proteína quinasas aberrantes, tratando por ello efectivamente enfermedades proliferativas tales como cánceres y enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, inflamatorias y relacionadas con el aparato endocrino. También es deseable que este inhibidor de proteína quinasa sea útil en terapias de combinación para tratamiento de enfermedades y como herramienta de diagnóstico.

Estos compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que los comprenden se presentan individualmente o en forma de kit. También están incluidos en esta invención procedimientos para preparar los compuestos que modulan activamente o inhiben la actividad no regulada de la proteína quinasa.

Los objetivos, características y ventajas adicionales de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.

Sumario de la invención Los compuestos de la invención son inhibidores competitivos selectivos y muy potentes de adenosina trifosfato

(ATP) de Aurora quinasas, A, B y C, y LimK, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Src, KDR, Met, Ron, Axl, Flt-3 y FGFR3 proteína quinasas. La presente invención también proporciona, derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Las enfermedades tratadas por el uso de estos nuevos compuestos incluyen cánceres primarios, secundarios y metastáticos tales como melanoma, linfoma, leucemia, cáncer de colon, colorectal, de pecho, de pulmón, de riñón, pancreático, renal, del CNS, de estómago, de ovario, de próstata y cánceres cervicales. Además, alergias, asma, enfermedades neurodegenerativas, endocrinas, inmunológicas, cardiovasculares, metabólicas y proliferativas todas se pueden tratar por el uso de los compuestos de la invención.

En un aspecto la invención proporciona compuestos según la Fórmula (i) a (v) :

** (Ver fórmula) **

en las que:

L es NR, O, CRR, S, o está ausente R es halo, CN; NO2; alquilo de C1-C6, CF3; arilo, heteroarilo, aralquilo, alcarilo, heteroalquilo, o carbociclo; C (=O) OR;

alquil-C (=O) -; -C (=O) arilo; aril-NH-C (=O) -aril-; aril-C (=O) -NH-aril-; aril-NH-C (=O) -heteroarilo; heteroaril-NH-C (=O) heteroarilo; heteroaril-NH-C (=O) -arilo; C (=O) NH-arilo; aril-C (=O) -; OR, R-SO2-, SO2-R; SR; R-NH-C (=O) -; alquil-O-C (=O) -; R-alquil-; R-C (=O) ; NRR; cualquiera de los cuales puede estar substituido; o está ausente.

R es H; alquilo; haloalquilo; alquilhalo; carbociclo; arilo; heteroarilo, tritilo, heteroalquilo, o éster de ácido carboxílico,

cualquiera de los cuales puede estar substituido adicionalmente;

R1-R4 es H, halo, C-R, NRR, o OR;

- -------denota la presencia o ausencia de un doble enlace;

arilo, heteroarilo o carbociclo opcionalmente pueden estar substituidos o sin substituir, y pueden ser una estructura anular mono-, bi-o tri-cíclica en cualquier combinación de arilo, heteroarilo, y/o anillos carbocíclicos; y un solvato, sal, tautómero y sus estereoisómeros farmacéuticamente aceptables incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En otra realización preferida, el compuesto según la Fórmula (i) a (v) se incorpora en una formulación farmacéutica junto con uno o más diluyentes, excipientes, vehículos, etc. farmacéuticamente aceptables. Los expertos en la técnica reconocerán el solapamiento entre los términos "diluyente", "excipiente" y "vehículo".

Los ejemplos de otras realizaciones preferidas de la invención son:

Una segunda realización preferida de la presente invención comprende un compuesto en el que L es NR, R es un resto benzamidofenilo substituido y R2 es H.

Una tercera realización... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto según la Fórmula (i) , (ii) , (iii) , (iv) o (v) :

** (Ver fórmula) **

en las que L es NR, O, CRR, S, o está ausente; R es halo, CN; NO2; alquilo de C1-C6, CF3; arilo, heteroarilo, aralquilo, alcarilo, heteroalquilo, o carbociclo; C (=O) OR;

alquil-C (=O) -; -C (=O) arilo; aril-NH-C (=O) -aril-; aril-C (=O) -NH-aril-; aril-NH-C (=O) -heteroarilo; heteroaril-NH-C (=O) heteroarilo; heteroaril-NH-C (=O) -arilo; -C (=O) NH-arilo; aril-C (=O) -; OR, R-SO2-, SO2-R; SR; R-NH-C (=O) -; alquil O-C (=O) -; R-alquil-; R-C (=O) ; NRR; cualquiera de los cuales puede estar substituido; o está ausente. R es H; alquilo; haloalquilo; alquilhalo; carbociclo; arilo; heteroarilo, tritilo, heteroalquilo, o éster de ácido carboxílico, cualquiera de los cuales puede estar substituido adicionalmente;

R1-R4 es H, halo, C-R, NRR, o OR; --------denota la presencia o ausencia de un doble enlace;

arilo, heteroarilo o carbociclo opcionalmente pueden estar substituidos o sin substituir, y pueden ser una estructura anular mono-, bi-o tri-cíclica en cualquier combinación de arilo, heteroarilo, y/o anillos carbocíclicos; y uno de sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que L es NH y R es aril-C (=O) -NH-aril-, en el que cada uno de los restos arilo puede estar sin substituir o mono-o di-substituido independientemente con halo o CF3.

3. El compuesto de la reivindicación 1, fórmula (iii) , en el que L es NH y R es aril-C (=O) -NH-aril-, en el que cada uno de los restos arilo puede estar sin substituir o mono-o di-substituido independientemente con halo o CF3.

4. El compuesto de la reivindicación 2 o 3, en el que halo es flúor.

5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Éster etílico de ácido trifluorometanosulfoniloxi-ciclohex-1-enocarboxílico; 2- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-1, 3, 3-dioxaborolan-2-il) ciclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo; 1-Cloro-7, 8, 9, 10-tetrahidro-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona; 1- (5-Cloro-benzo[1, 3]dioxol-4-ilamino) -7, 8, 9, 10-tetrahidro-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona; N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida; 4-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifluorometil-1-benzamida; 2, 3-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-1-benzamida; 3, 4-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-1-benzamida; 3, 5-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-1-benzamida; 4-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-1-benzamida; 2-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 3, 5-Dicloro-N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-1-benzamida; 2, 6-Dicloro-N-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-1-benzamida; Éster 1-tercbutílico y 3-etílico de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5, 6-dihidro-2H-piridina-1, 3-dicarboxílico; Éster 1-tercbutílico y 4-etílico de ácido 5-trifluorometanosulfoniloxi-3, 6-dihidro-2H-piridina-1, 4-dicarboxílico; Éster etílico de ácido 1-bencil-4-trifluorometanosulfoniloxi-1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico; Éster etílico de ácido 1-bencil-5-trifluorometanosulfoniloxi-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina-4-carboxílico; Éster 1-terc-butílico y 3-etílico de ácido 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3]dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidro-2H-piridina-1, 3

dicarboxílico;

Éster 1-terc-butílico y 4-etílico de ácido 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-2H-piridina-1, 4dicarboxílico; Éster etílico de ácido 1-bencil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico Éster etílico de ácido 1-bencil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina-4-carboxílico; Éster terc-butílico de ácido 4-cloro-9-oxo-5, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-1, 7, 10-triaza-fenantreno-7-carboxílico; Éster terc-butílico de ácido 4-cloro-9-oxo-7, 8, 9, 10-tetrahidro-5H-1, 6, 10-triaza-fenantreno-6-carboxílico; 4-Fluoro-N-[4- (9-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-1, 7, 10-triaza-fenantren-4-ilamino) -fenil]-2-trifluorometil-benzamida; 3, 4-Difluoro-N-[4- (9-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-1, 7, 10-triaza-fenantren-4-ilamino) -fenil]-benzamida; N-[4- (9-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-1, 7, 10-triaza-fenantren-4-ilamino) -fenil]-benzamida; N-[4- (7-Bencil-9-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-1, 7, 10-triaza-fenantren-4-ilamino) -fenil]-benzamida; 4-Fluoro-N-[4- (7-bencil-9-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-1, 7, 10-triaza-fenantren-4-ilamino) -fenil]-2-trifluorometil benzamida; 9-Cloro-2-tritil-2H-pirazolo[3, 4-c][1, 8]naftiridin-4 (5H) -ona; 9-cloro-2H-pirazolo[3, 4-c][1, 8]naftiridin-4 (5H) -ona;

N- (4- (4-oxo-4, 5-dihidro-2H-pirazolo[3, 4-c][1, 8]naftiridin-9-ilamino) fenil) benzamida; 4-fluoro-N- (4- (4-oxo-4, 5-dihidro-2H-pirazolo[3, 4-c][1, 8]naftiridin-9-ilamino) fenil) -2- (trifluorometil) benzamida; 9-Cloro-5H-furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona; N-[4- (4-Oxo-4, 5-dihidro-furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-9-ilamino) -fenil]-benzamida; 9-Fenilamino-5H-furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona; 9- (4-metoxi-fenilamino) -5H-furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona; 9- (4-Cloro-fenilamino) -5H-furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona; 9- (3-Metoxi-fenilamino) -5H-furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona; 9- (3-Cloro-fenilamino) -5H-furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona.

5. Furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona; 2-Bromo-5H-furo[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona.

5. Tieno[3, 2-c][1, 8]naftiridin-4-ona; 1- (3-Benciloxi-fenilamino) -7, 8, 9, 10-tetrahidro-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona; 1- (4-Amino-fenoxi) -7, 8, 9, 10-tetrahidro-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona; 1- (3, 4-Dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-7-iloxi) -7, 8, 9, 10-tetrahidro-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona; [4- (6-Oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-iloxi) -fenil]-amida del ácido 1- (4-fFluoro-fenil) -2-oxo-1, 2

dihidro-piridina-3-carboxílico;

1. {4-[1- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-1, 2-dihidro-piridina-3-carbonil]-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-7iloxi}-7, 8, 9, 10tetrahidro-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona; 1- (Quinolin-7-iloxi) -7, 8, 9, 10-tetrahidro-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona; 1- (5-terc-Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-iloxi) -fenil]-urea; 4-Fluoro-N-[3-fluoro-4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifluorometil benzamida; 3-Fluoro-N-[3-fluoro-4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-benzamida; 4-Fluoro-N-[2-fluoro-4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifluorometil benzamida; 3, 4-Difluoro-N-[3-fluoro-4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-1-benzamida; y 2, 3-Difluoro-N-[3-fluoro-4- (6-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-1-benzamida.

6. Una composición farmacéutica o medicamento que comprende un compuesto de una o más de las reivindicaciones 1-5 o uno de sus solvatos, sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, o cualquiera de sus mezclas, y un vehículo, excipiente, adyuvante y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y una de sus sales, solvatos, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, o cualquiera de sus mezclas, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un huésped provocada por la sobreexpresión o actividad anormal de la transducción de la señal de una proteína quinasa.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se mejora o previene por inhibición de una proteína quinasa.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que la proteína quinasa se selecciona del grupo que consiste en Aurora A quinasa, Aurora B quinasa, Aurora C quinasa, Lyk, Lyn, Yes, LimK, Fyn, Src, KDR, Met, Ron, Axl, Flt-3, y FGFR38.

10. El compuesto según la reivindicación 7, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en angiogénesis, cáncer, formación, crecimiento y propagación de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares, tales como degeneración macular inducida por la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética,

enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, curación de heridas, rechazo de trasplantes, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares e inmunes.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que la enfermedad es cáncer.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, linfoma, leucemia, cáncer de colon, colorectal, de pecho, pulmón, riñón, pancreático, renal, del CNS, estómago, ovario, próstata y cervical.

13. Un kit que consiste en dos envases separados de:

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de una o más de las reivindicaciones 1-5 o uno de sus solvatos, sales, 10 tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) una cantidad efectiva de un segundo ingrediente activo del medicamento.