Inhibidores de la proteasa peptidomiméticos y compuestos intermedios para su preparación como tratamiento para infección por VHC.

Un compuesto de la fórmula 1,

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicho compuesto, o su sal, en la que:

R0 es un enlace o difluorometileno;

R1 es hidrógeno, grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido;

cada uno de R2 y R9 es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido;

R3, R5 y R7 10 son cada uno independientemente:

un

(1,1- o 1,2-)cicloalquilo opcionalmente sustituido,

un (1,1- o 1,2-)heterociclileno opcionalmente sustituido, o

metileno o etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido y en el que el metileno o etileno está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente de grupo alifático; R4, R6, R8 y 10 son cada uno independientemente hidrógeno o grupo alifático opcionalmente sustituido.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10185132.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 50 Northern Avenue Boston, MA 02210 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: TEBBE, MARK JOSEPH, CHEN, SHU-HUI, SNYDER, NANCY JUNE, VICTOR,FRANTZ, GARCIA-PAREDES,CRISTINA, SUN,XICHENG, BABINE,ROBERT,EDWARD, LAMAR,JASON,ERIC, COLLADO,IVAN, JIN,LING, GUO,DEQI, GLASS,JOHN,IRVIN, YIP,MAI YEE YVONNE, WANG,MAY Q, PARKER III,SAMUEL RAYMOND.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/04 (Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/06 (Dipéptidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K45/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/08 (Tripéptidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/55 (Inhibidores de proteasas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/05 (Dipéptidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/10 (Tretapéptidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Enzimas, p. ej. ligasas (6.; Proenzimas; Composiciones... > C12N9/99 (Inactivación de enzimas por tratamiento químico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/06 (con 5 a 11 aminoácidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/21 (Interferones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/14 (para virus ARN)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/18 (Togaviridae, p. ej. Flavivirus, virus de la peste, virus de la fiebre amarilla, virus de la hepatitis C, virus de la encefalitis japonesa)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/16 (para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/13 (Aminas, p. ej. Amantadina (A61K 31/04 tiene prioridad))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/027 (que contienen al menos un gamma-aminoácido, p. ej. estatina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/713 (Acidos nucleicos u oligonucleótidos con estructura en doble hélice)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/02 (que contienen al menos un enlace peptídico anormal)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/52 (condensados con un ciclo diferente del de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/02 (Péptidos lineales que contienen al menos un enlace peptídico anormal)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Virus, p. ej. bacteriófagos; Composiciones que los... > C12N7/06 (por tratamiento químico)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/7052 (teniendo el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. nucleósidos, nucleótidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/04 (conteniendo sólo enlaces peptídicos normales)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/023 (que contienen al menos un beta-aminoácido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/03 (que contienen al menos un delta-aminoácido, p. ej. isósteres)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/02 (condensado con un ciclo carbocíclico)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la proteasa peptidomiméticos y compuestos intermedios para su preparación como tratamiento para infección por VHC

La presente invención se refiere a compuestos peptidomiméticos y compuestos intermedios de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos peptidomiméticos y al uso de compuestos peptidomiméticos o composiciones de los mismos como inhibidores de la proteasa, en particular como inhibidores de la serín proteasa y más en particular como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C ("VHC") . Los compuestos peptidomiméticos, como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, son particularmente útiles para interferir en el ciclo vital del virus de la hepatitis C y en el tratamiento o prevención de una infección por VHC o afecciones fisiológicas asociadas con la misma. La presente invención también se refiere a compuestos peptidomiméticos o a composiciones farmacéuticas, o a kits y envases de medicamentos para su uso en procedimientos de terapia de combinación para inhibir la replicación de VHC en células, o para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por VHC en pacientes. De acuerdo con la presente invención se incluyen como composiciones farmacéuticas aquellas que comprenden un inhibidor de la serín proteasa de VHC en combinación con un interferón que tenga actividad anti VHC; un inhibidor de la serín proteasa de VHC en combinación con un compuesto, distinto de un interferón, que tenga actividad anti VHC; o un inhibidor de la serín proteasa de VHC en combinación con tanto un interferón que tenga actividad anti VHC como con un compuesto, distinto de un interferón, que tenga actividad anti VHC. Además, la presente invención se refiere a procedimientos estereoselectivos para la preparación de intermedios quirales de bicicloprolinato útiles para la síntesis de los compuestos peptidomiméticos.

La infección por VHC es un problema médico humano apremiante y ahora se reconoce como el agente causante de la mayor parte de las hepatitis no-A, no-B.

Se cree que el VHC infecta de manera crónica al 3 % de la población mundial [A. Alberti y Col., "Natural Histor y of Hepatitis C, " J. Hepatology, 31, (Supl. 1) , 17-24 (1999) ]. Solo en los Estados Unidos, la tasa de infección es del 1, 8 %

o 3, 9 millones de personas [M.J. Alter, "Hepatitis C Virus Infection in the United States, " J. Hepatology, 31, (Supl. 1) , 88-91 (1999) ]. De todos los pacientes infectados más del 70 % desarrollan una infección crónica que se cree que es la principal causa de cirrosis y de carcinoma hepatocelular. [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, "J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999) ]

La replicación del VHC abarca la codificación genómica de una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos [Q. L. Choo, et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 2451-2455 (1991) ; N. Kato y Col., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9524-9528 (1990) ; A. Takamizawa y Col., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol., 65, 1105-1113 (1991) ]. Se supone que las proteínas no estructurales (NS) del VHC proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación viral. Las proteínas NS se derivan por escisión proteolítica de la poliproteína [R. Bartenschlager y Col., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions",

J. Virol., 67, 3835-3844 (1993) ; A. Grakoui y Col. "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Pro-teinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol., 67, 2832-2843 (1993) ; A. Grakoui y Col., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol., 67, 1385-1395 (1993) ; L. Tomei y Col., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, 4017-4026 (1993) ]. De hecho, se ha demostrado que los 181 primeros aminoácidos NS3 (restos 1027-1207 de la poliproteína viral) contienen el dominio de serín proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios cadena abajo de la poliproteína de VHC [C. Lin y Col., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, 8147-8157 (1994) ].

La proteína NS 3 (NS3) de VHC contiene una actividad de serín proteasa que ayuda en el procesamiento de la mayoría de las enzimas virales y por tanto se considera esencial para la replicación e infectividad viral. La esencialidad de la proteasa NS3 se infirió a partir del hecho de que las mutaciones en la proteasa NS3 del virus de la fiebre amarilla disminuyen la infectividad viral [T.J. Chambers y Col., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8898-8902 (1990) ]. Más recientemente, se demostró que las mutaciones en el sitio activo de la proteasa NS3 del VHC podían suprimir por completo la infección por VHC en un modelo de chimpancé

[C.M. Rice y Col. "Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3'-nontranslated region are essential for virus replication in vivo." J. Virol., 74 (4) 2046-51 (2000) ]. La serín proteasa NS3 del VHC también se considera esencial para la replicación viral ya que esta y su cofactor asociado, NS4A, ayudan en el procesamiento de todas las enzimas virales. Este procesamiento parece ser análogo al que desarrolla la aspartil proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") . . Además, el uso demostrado de inhibidores de la proteasa de VIH como potentes agentes antivirales en seres humanos demuestra que la interrupción de la etapa de procesamiento de la proteasa en el ciclo vital viral da como resultado agentes terapéuticamente activos. En consecuencia, la enzima proteasa es una diana atractiva para el descubrimiento de fármacos.

Se han descrito varios inhibidores potenciales de la proteasa de VHC. Las Publicaciones PCT Número WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO98/46630, WO 98/17679 y WO

97/43310, Patente de los Estados Unidos Nº . 5, 990, 276, M. Llinas-Brunet y Col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1713-1718 (1998) , W. Han y Col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-713 (2000) , R. Dunsdon y Col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1571-1579 (2000) , M. Llinas-Brunet y Col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2267-2270 (2000) y S. LaPlante y Col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2271-2274 (2000) describen cada una inhibidores potenciales de la proteasa NS3 de VHC. Desafortunadamente, no hay actualmente disponibles inhibidores de la serín proteasa como agentes anti VHC.

De hecho, no hay terapias anti VHC a excepción del interferón-α, combinación de interferón-α/ribavirina y más recientemente interferón-α pegilado. Las tasas de respuesta controlada para las terapias con interferón-α e interferón-a/ribavirina, sin embargo, tienden a ser bajas (<50 %) y los efectos secundarios mostrados por las terapias tienden a ser significativos y severos [M.A. Walker, "Hepatitis C Virus: an Overview of Current Approaches and Progress, " DDT, 4, 518-529 (1999) ; D. Moradpour y Col., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, " Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, 1199-1202 (1999) ; H.L.A. Janssen y Col., "Suicide Associated with Alfa-interferón Therapy for Chronic Viral Hepatitis, " J. Hepatol., 21, 241-243 (1994) ; y P.F. Renault y Col., "Side effects of alfa interferón",... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula 1,

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicho compuesto, o su sal, en la que:

R0 es un enlace o difluorometileno; R1

es hidrógeno, grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R9 es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido; R3, R5 y R7 son cada uno independientemente: un (1, 1-o 1, 2-) cicloalquilo opcionalmente sustituido, un (1, 1-o 1, 2-) heterociclileno opcionalmente sustituido, o metileno o etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido y en el que el metileno o etileno está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente de grupo alifático; R4, R6, R8 y 10 son cada uno independientemente hidrógeno o grupo alifático opcionalmente sustituido;

es un azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido, o azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido, en el que la insaturación está en el anillo distal al anillo que porta el resto R9-L- (N (R8) -R7-C (O) -) nN (R6) -R5-C (O) -N y al que está unido el resto -C (O) -N (R4) -R3-C (O) C (O) NR2R1; L es -C (O) -, -OC (O) -, -NR10C (O) -, -S (O) 2-, o -NR10S (O) 2-; y n es 0 o 1; cíclico es un sistema de anillos no aromático, mono o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono; un sistema de anillos no aromático, mono o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; un sistema de anillos no aromático, saturado, mono o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo es un heteroátomo;

o un sistema de anillos no aromático, saturado, mono o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo es un heteroátomo y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; y aromático es un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico de 6 a 10 átomos de carbono, o un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de 5 a 14, en el que uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo, en el que son grupos alifáticos opcionalmente sustituidos, alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo alifático; grupos cíclicos opcionalmente sustituidos son cicloalquilo, cicloalquenilo, grupos heterociclilo o heterociclenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; grupos aromáticos opcionalmente sustituidos son grupos arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; grupo cicloalquileno (1, 1-o 1, 2) opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquileno (1, 1-o 1, 2) opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; son grupos heterociclileno (1, 1-o 1, 2) opcionalmente sustituidos, grupos heterociclileno (1, 1-o 1, 2) opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; es azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido, un grupo azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; es azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido, un grupo azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupo de anillo;

en la que:

(a) sustituyentes de grupo alifático significan arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo

o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo, heteroarilo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , -C (O) -NHOH, -C (O) -CH2OH,

- C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1, 2-diona, 3, 5-dioxo-1, 2, 4-oxadiazolidinilo o hidroxiheteroarilo, tal como 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1-metilpirazolilo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, metileno (H2C=) , oxo (O=) , tioxo (S=) , Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-, Y1Y2NSO2-, o Y3SO2NY1-en el que R2 es como se define en el presente documento, Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, e Y3 es alquilo, cicloalquil arilo o heteroarilo, o para cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, como se definen en el presente documento y el otro de Y1 e Y2 es como se ha definido previamente, o para cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-. Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 se unen para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros;

(b) sustituyentes de grupo de anillo significan arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo

o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo, heteroarilo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , biostero de ácido, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-. en las que Y1, Y2 e Y3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, o para cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, como se definen en el presente documento y el otro de Y1 e Y2 es como se ha definido previamente, o para cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-. Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 se unen para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros;

o cuando un sistema de anillo está saturado o parcialmente saturado, los "sustituyentes de grupo de anillo" incluyen además, metileno (H2C=) , OXO (O=) y tioxo (S=) ;

(c) arilo significa un sistema de anillo aromático, monocíclico o multicíclico, de 6 a 14 átomos de carbono;

(d) cicloalquilo significa un sistema de anillo no aromático, mono o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono;

(e) cicloalquenilo significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono;

(f) ciclilo significa cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo;

(g) heterociclilo significa un sistema de anillo saturado no aromático, monocíclico o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es o son hetero elementos distinto de carbono;

(h) heterociclenilo significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es o son hetero elementos distintos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno; y

(i) heteroarilo significa un sistema de anillo aromático, monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es o son hetero elementos distintos de carbono.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R0 es un enlace.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R0 es difluorometileno.

4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido. o en el que R1 es hidrógeno o alquilo inferior.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es grupo alifático inferior opcionalmente sustituido o grupo monocíclico opcionalmente sustituido; o en el que R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido; o en el que R2 es carboximetilo, 1-carboxi-2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-ciclohexiletilo, 1-feniletilo, but-2-ilo, 1-pirid-4-iletilo, propen-3-ilo o 3-metilbut-2-ilo.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es metileno de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido; o en el que R3 es metileno inferior (alquilo o alquinilo) opcionalmente halo sustituido; o en el que R3 es propilmetileno, 2, 2-difluoroetilmetileno, 2, 2, 2-trifluorometileno o propen-3-ilmetileno; o en el que R3 es propilmetileno o 2, 2-difluoroetilmetileno; o en el que R3 es propilmetileno; o en el que R3 es metileno mono sustituido y tiene una configuración (S) en el carbono unido al resto -C (O) -R0-C (O) -NR1R2.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es metileno de grupo alifático inferior

opcionalmente sustituido; o en el que R5 es metileno inferior (alquilo o alquenilo) opcionalmente sustituido (fenilo, R5

carboxi, carboxamido o alcoxicarboilo) ; o en el que es metilmetileno, isopropilmetileno, t-butilmetileno, but-2-ilmetileno, butilmetileno, bencilmetileno, 3-metilbutilmetileno, 2-metilpropilmetileno, carboximetilmetileno, carboxamidometilmetileno, benciloxicarbonilmetilmetileno, benciloxicarbonilpropilmetileno o fenilpropen-3-il-metileno;

o en el que R5 es isopropilmetileno o t-butilmetileno.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido; o en el que R6 es hidrógeno o alquilo inferior.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R7 es metileno de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido, metileno de grupo cíclico inferior opcionalmente sustituido o metileno monocíclico

opcionalmente sustituido (arilo o heteroarilo) ; o en el que R7 es alquilmetileno inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilmetileno inferior opcionalmente sustituido o fenilmetileno opcionalmente sustituido; o en el que R7 es metilmetileno, isopropilmetileno, n-propilmetileno, fenilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclopentilmetileno, t-butilmetileno, s-butilmetileno, ciclohexilmetilmetileno, o fenilmetilmetileno; o en el que R7 es isopropilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclopentilmetileno, t-butilmetileno o s-butilmetileno.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que cada uno de R3, R5 y R7 es metileno mono sustituido.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R8 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido; o en el que R8 es hidrógeno o alquilo inferior.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R9 es grupo alifático inferior

opcionalmente sustituido o un grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido; o en el que R9 es alquilo inferior opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; o en el que R9 es opcionalmente (carboxi, (alquilo inferior) SO2NH-, (alquilo inferior) HNCO-, hidroxi, fenilo, heteroarilo, o (alquilo inferior) OC (O) NH-) -alquilo inferior sustituido, o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; o en el que R9 es alquilo inferior sustituido con (mono o di) MeOC (O) NH-; o en el que R9 es alquilo inferior (carboxi, (alquilo R9

inferior) HNCO-o tetrazolilo) sustituido; o en el que es 3-carboxipropilo, 2-tetrazol-5-ilpropilo, 3- (N-metilcarboxamido) propilo o 3-carboxi-2, 2-dimetilpropilo; o en el que R9 es 3-carboxipropilo, 2-tetrazol-5-ilpropilo o 3- (N-metil-carboxamido) propilo; o en el que R9 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; o en el que R9 es 1-hidroxi-2-feniletilo, isopropilo o t-butilo; o en el que R9 es isopropilo o t-butilo; o en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en o en el que R9 es pirazinilo.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R10 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido; o en el que R10 es hidrógeno o alquilo inferior.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que

como un azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido, es opcionalmente sustituido por

oenelque como un azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido, es opcionalmente sustituido por o en el que como un azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido, es opcionalmente sustituido por

o en el que como un azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido, es opcionalmente sustituido por

oenelque como un azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido, es opcionalmente sustituido por

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el rest.

15. C (O) -N (R4) -R3-C (O) R0C (O) NR2R1 unido a está unido a un carbono α con el átomo de nitrógeno.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que L es -C (O) -o -OC (O) -.

18. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que R1, R4, R6, R8 y R10 son cada uno independientemente hidroxi, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, o alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático;

R2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, o un grupo monocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo de anillo; R3 y R5 son cada uno independientemente alquilmetileno C1-C4, un alquenilmetileno C2-C4, o un alquinilmetileno C2-C4, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático;

R7 es alquilmetileno C1-C4, un alquenilmetileno C2-C4, o un alquinilmetileno C2-C4, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes de grupo alifático, un metileno de grupo cíclico de 5-6 opcionalmente sustituido con sustituyentes de grupo de anillo o metileno monocíclico (arilo o heteroarilo) opcionalmente sustituido; R9 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, alquenilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, o un grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo de anillo; y

es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo de anillo.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicho compuesto, o su sal.

20. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que:

R0 es un enlace; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático; o cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico;

R3 y R5 son cada uno independientemente metileno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático; R4, R6, R8 y R10 son hidrógeno; R7 es metileno sustituido con cicloalquilo, alquilo inferior o arilo; o (1, 1-o 1, 2-) cicloalquenilo opcionalmente sustituido con cicloalquilo, alquilo inferior o arilo;

R9

es alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico, o heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico; es azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido, o azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico; y L es -C (O) -o -OC (O) -.

21. Un compuesto de la reivindicación 20, en el que:

R2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático; o cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico; R3 y R5 son cada uno independientemente un alquilmetileno C1-C4, un alquenilmetileno C2-C4, o un alquinilmetileno C2-C4 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático; R7 es metileno sustituido con cicloalquilo, alquilo C1-C4 o arilo; o (1, 1-o 1, 2-) cicloalquenilo opcionalmente 10 sustituido con cicloalquilo, alquilo C1-C4 o arilo; R9

es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo de anillo, o heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de grupo de anillo;

opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes de grupo de anillo.

22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 20, en el que el grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido de R9 está sustituido con al menos un sustituyentes heteroarilo y/o en el que el grupo aromático opcionalmente sustituido de R9 es heteroarilo opcionalmente sustituido.

23. Un compuesto de la reivindicación 20, en el que el grupo alifático opcionalmente sustituido de R9 es alquilheteroarilo opcionalmente sustituido.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicho compuesto, o su sal.

25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. La composición farmacéutica según la reivindicación 25 que además comprende un interferón que tiene actividad anti virus de la hepatitis C y/o un compuesto que tiene actividad anti virus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es distinto de interferón,

27. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, en la que dicho interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, interferón de linfoblastoide, e interferón tau; y/o dicho compuesto que tiene actividad anti virus de la hepatitis C se selecciona del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de respuesta de un tipo de linfocitos T colaboradores, ARN bicatenario, ARN bicatenario en complejo con tobramicina, imiquimod, ribavirina, una inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

28. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un medicamento para (a) inhibir la proteasa de VHC,

(b) tratar a un paciente que padece una infección por VHC o afecciones fisiológicas relacionadas con la infección,

(c) el tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite, o

(d) inhibir la replicación del virus de la hepatitis C en una célula.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el compuesto se usa en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de otro agente terapéutico anti VHC.

30. El uso de la reivindicación 29 en el que el agente terapéutico anti VHC es interferón o interferón derivatizado.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el compuesto se usa en combinación con un interferón que tiene actividad anti virus de la hepatitis C y/o en combinación con un compuesto que tiene actividad anti virus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es distinto de interferón,

32. El uso de la reivindicación 31, en el que dicho interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, interferón de linfoblastoide, e interferón tau; y/o dicho compuesto que tiene actividad anti virus de la hepatitis C se selecciona del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de respuesta de un tipo de linfocitos T colaboradores, ARN bicatenario, ARN bicatenario en complejo con tobramicina, imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

33. Un kit o paquete farmacéutico, que comprende una pluralidad de recipientes separados, en el que al menos uno de dichos recipientes contiene un inhibidor de la serín proteasa del virus de la hepatitis C de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y, (a) al menos otro de dichos recipientes contiene un interferón que tiene actividad anti virus de la hepatitis C, y/o (b) al menos otro de dichos recipientes contiene un compuesto que tiene actividad anti virus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es distinto de interferón,

34. El kit o el paquete farmacéutico de la reivindicación 33, en el que dicho inhibidor de la serín proteasa del virus de la hepatitis C, dicho interferón y dicho compuesto que tiene actividad anti virus de la hepatitis C están cada uno presentes en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en una cantidad farmacéuticamente efectiva, una cantidad subclínica farmacéuticamente efectiva y una combinación de las mismas, y, opcionalmente, en la que dicho interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, Interferón de consenso, interferón alfa 2A, interferón de linfoblastoide, e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad anti virus de la hepatitis C se selecciona del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de respuesta de un tipo de linfocitos T colaboradores, ARN bicatenario, ARN bicatenario en complejo con tobramicina, imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.