Inhibidores de la prolilhidroxilasa.

Un compuesto para uso en el tratamiento de cáncer, teniendo el compuesto la fórmula:**Fórmula**

en la que Z es fenilo sustituido con 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro;

R4 es alquilo lineal C1-C4 o alquilo ramificado C3-C4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13165749.

Solicitante: Aerpio Therapeutics Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 9987 Carver Road Suite 420 Cincinnati, OH 45242 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GARDNER,JOSEPH H, SHALWITZ,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la prolilhidroxilasa 5 Campo de la invención

[0001] En la presente memoria se describen inhibidores de la prolilhidroxilasa que puede estabilizar factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1a), además de factor-2 alfa inducible por hipoxia (HIF-2a). En la presente memoria también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos.

Todavía se describen adicionalmente métodos deestimulación de la respuesta inmunitaria celular en un mamífero tal como fagocitosis creciente, por ejemplo, prolongando la vida de fagocitos, entre otros, queratinocitos, neutrófilos. Como tal, los compuestos descritos proporcionan métodos de tratamiento de enfermedades que se refieren a la respuesta inmunitaria del cuerpo.

Descripción resumida

[0002] Los compuestos descritos estabilizan HIF-1 a y HIF-2a, además de otros factores que están presentes en un sistema inmunitario comprometido o que están agotados o sobrecargados por la presencia de un estado de enfermedad y las manifestaciones del estado de enfermedad, entre otras, septicemia. Los compuestos descritos

pueden usarse para tratar cáncer y pueden co-administrarse con otros fármacos para terapia contra el cáncer. Además, los compuestos descritos pueden usarse para reforzar la respuesta inmunitaria por un mamífero cuando se co-administran con una vacuna, por ejemplo, vacunas de la gripe, vacunas antipalúdicas, vacunas contra la fiebre amarilla, vacunas contra el cáncer, y similares.

Breve descripción de las figuras

[0003]

La Figura 1 representa la ruta metabólica normal de HIF-1 a durante normoxia.

La Figura 2 representa la potenciación de la destrucción de neutrófilos de S. aureus (cepa Newman) con 50 pM y 30 200 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII frente a control (DMSO) a 60 y 90 minutos.

La Figura 3 representa la potenciación de la línea celular de monocitos humanos (U937) contra S. aureus (cepa Newman) por 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII frente a muestras sin tratar.

La Figura 4 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con S. aureus (cepa Newman) después del pretratamiento de 1 hora (negra) o 35 pretratamiento de 2 horas (rayada) con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 5 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (negra) o S. aureus resistente a meticilina (MRSA) (rayada), después pretratamiento de 1 hora con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 6 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U397 tratadas frente a sin 40 tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (negra) o MRSA (rayada) y tratamiento con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 7 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras negras), tras el tratamiento con mimosina 100 mM (A), 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII (B) o 2 mg/ml de 45 vancomicina (C) 2 horas después de la infección.

La Figura 8 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con S. aureus (Newman) tras sin pretratamiento, pretratamiento de 1 hora o pretratamiento de 2 horas con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 9 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células HaCaT tratadas frente a sin 50 tratar infectadas con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras negras) y pretratadas durante 1 hora con tanto DMSO (control), mimosina 800 pM, 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII o 1 pg/ml de vancomicina. Los datos mostrados son el pretratamiento de 2 horas.

La Figura 10 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células HaCaT tratadas frente a sin tratar infectadas con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras negras), tras 55 pretratamiento con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 11 representa la regulación por incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (E), 10 pM (F) y 50 pM (G) frente a control no muíante (H) y la falta de regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 inactivado como resultado del tratamiento con un 60 compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (A), 10 pM (B) y 50 pM (C) y control de HIF-1 inactivado (D). Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas.

La Figura 12 representa la regulación por incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con el compuesto 1-(3-clorobencil)-3- hidroxipiridin-2(1H)-ona a dosificaciones de 1 pM (E), 10 pM (F) frente a control no muíante (G) y la falta de 65 regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 inactivado como resultado del tratamiento

con un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (A), 10 pM (B) y 50 pM (C) y control de HIF-1 ¡nactivado (D).

La Figura 13 representa la regulación por Incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la 5 Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (E), 10 pM (F) y 50 pM (G) frente a control no mutante (H), y la falta de regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 ¡nactivado como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (A), 10 pM (B), y 50 pM (C) y control de HIF-1 ¡nactivado (D).

La Figura 14 representa la regulación por Incremento de la expresión de factor de crecimiento endotellal vascular 10 (VEGF) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (E), 10 pM (F) y 50 pM (G) frente a control (H), y la falta de regulación por incremento de la expresión de VEGF en células de HIF-1 ¡nactivado tratadas con un compuesto descrito en la Tabla Vlll a dosificaciones de 1 pM (A), 10 pM (B) y 50 pM (C) y control de HIF-1 ¡nactivado (D). Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas.

La Figura 15 representa los resultados del Ejemplo 11 en el cual 3 grupos de animales se tratan con cepa Newman sensible a antibiótico de Staphylococcus aureus. Los datos muestran la significativa reducción en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales en el Grupo 1 (círculos rellenos ()) tratados con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla Vlll frente a animal administrado con un bolo de DMSO (cuadrados rellenos ()). La Figura 15 representa ratones infectados con cepa Newman de S. aureus, seguido de tratamiento con 10 pM de un compuesto 20 descrito en la Tabla Vlll o DMSO (control) 2 horas después de la Infección. Los datos muestran la reducción estadísticamente significativa en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales tratados con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla Vlll (círculos rellenos ()) o DMSO (cuadrados rellenos ()).

La Figura 16 también representa los resultados del Ejemplo 11 que muestran la reducción en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de cáncer, teniendo el compuesto la fórmula:

**(Ver fórmula)**

R4

^OH

N

**(Ver fórmula)**

en la que Z es fenilo sustituido con 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro;

R4 es alquilo lineal C1-C4 o alquilo ramificado C3-C4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es metilo o etilo.

3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es ferc-butilo.

4. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es 4-clorofenllo.

5. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z se elige entre 2- clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-

difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, y 2,6-diclorofenilo.

6. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-{[1-(4-clorobencll)-3- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroplrid¡n-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo.

7. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:

4-{[1-(4-Clorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-Clorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-Clorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de metilo;

4-{[1-(4-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de etilo;

4-{[1-(3-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de ferc-butilo; 4-{[1-(2-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1-(4-Fluorobenc¡l)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1-(3-Fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-Fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-Fluorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-Fluorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1-(2-Fluorobencil)-3-hidrox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡dropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1-(4-Fluorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-dih¡drop¡r¡d¡n-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(3-Fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(2-Fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(4-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo;

4-{[1-(3-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1 -(2-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo;

4-{[1 -(4-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo;

4-{[1 -(3-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo;

4-{[1 -(2-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo;

4-{[1 -(3-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(2-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(4-Fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1 -(3-Fluorofen¡lsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-d¡hidropir¡din-4-il]metil}piperazin-1-carbox¡lato de metilo;

4-{[1 -(2-Fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carbox¡lato de metilo;

4-{[1 -(4-Fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropir¡din-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1 -(3-Fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-d¡hidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1 -(2-Fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1 -(4-Fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-d¡hidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de tere-butilo;

4-{