Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso.
Un compuesto de Fórmula II, o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
**Fórmula**
en donde,
Y es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos;
Z3 se seleccionan a partir de CR2 y N;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, y -NHR3;
cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, SO3H y alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, aminocarbonilo, aminotiocarboniio, aminocarbonilamino, aminotiocarboniIamino, aminocarboniloxi, aminosuifonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil éster, (carboxiI éster)amino, (carboxiI éster)oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, acilo, aciIamino, y aciloxi sustituidos o no sustituidos;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, -CO-R4 y alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo sustituidos o no sustituidos; y
R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, y aIquiIamino.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/055724.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.
Inventor/es: SHAFER, CYNTHIA, LAN,JIONG, MCBRIDE,CHRISTOPHER, GARCIA,PABLO, ATALLAH,GORDANA, BURGER,MATTHEW, WALTER,ANNETTE, HUH,KAY, LINDVALL,MIKA, NISHIGUCHI,GISELE, HAN,WOOSEOK, BELLAMACINA,CORNELIA, ANTONIOS-MCCREA,WILLIAM JR, ZAVOROTINSKAYA,TATIANA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D213/78 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D239/28 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
lnhibidores de PlM quinasa y metodos para su uso Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a sus taut6meros y estereois6meros, y a sus sales farmaceuticamente aceptables, composiciones de los nuevos compuestos junto con vehiculos farmaceuticamente aceptables, y al uso de los nuevos compuestos, ya sea solos o bien en combinación con al menos un agente terapeutico adicional, en la profilaxis o en el tratamiento de cancer.
Antecedentes La infección con el retrovirus de Maloney y la integración del genoma en el genoma de la celula huesped da como resultado el desarrollo de linfomas en ratones. La integración del provirus de la quinasa de Maloney (PlM-Quinasa) se identific6 como uno de los proto-oncogenes frecuentes capaces de activarse transcripcionalmente mediante este evento de integración de retrovirus (Cuypers H. T. y colaboradores, "Murine leukaemia virus-induced T-cell limphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region", Cell 87 (1) : 141 - 50 (1984) ; Selten G., y colaboradores, "Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell limphomas" EMBO J 4 (7) : 1793 - 8 (1985) ) , estableciendo por consiguiente una correlación entre la sobreexpresión de esta quinasa y su potencial oncogenico. El analisis de homologia de secuencias demostró que hay 3 Pim-quinasas altamente hom6logas (Pim1, 2 & 3) , siendo Pim1 el proto-oncogen originalmente identificado por la integración del retrovirus. Adicionalmente, los ratones transgenicos que sobreexpresan Pim1 o Pim2 muestran una mayor incidencia de linfomas de celulas T (Breuer M y colaboradores, "Ver y high frequency of limphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice" Nature 340 (6228) : 61 - 3 (1989) ) , mientras que la sobreexpresión junto con cmyc esta asociada con la incidencia de linfomas de celulas B (Verbeek S y colaboradores, Mice bearing the E mumyc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukaemia prenatally" Mol Cell Biol 11 (2) : 1176 - 9 (1991) ) . Por consiguiente, estos modelos animales establecen una fuerte correlación entre la sobreexpresión de Pim y la oncogenesis en las neoplasias hematopoieticas. Ademas de estos modelos animales, se ha reportado la sobreexpresión de Pim en muchas otras neoplasias humanas. Con frecuencia se observa la sobreexpresión de Pim1, 2 y 3 en muchas neoplasias hematopoyeticas (Amson R y colaboradores, "The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hemalopoiesis and in diverse leukaemias", PNAS EUA 86 (22) : 8857 - 61 (1989) ; Cohen AM y colaboradores, "lncreased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin lymphoma, " Leuk Lymph 45 (5) : 951 - 5 (2904) , Huttmann A y colaboradores, "Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status, " Leukaemia 20: 1774 - 1782 (2006) ) , y en cancer de pr6stata (Dhanasekaran S. M. y colaboradores, "Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer", Nature 412 (6849) : 822 - 6 (2001) ; Cibull T.
L. y colaboradores, "Over-expression of Pim-1 during progress of prostatic adenocarcinoma", J Clin Pathol 59 (3) : 285 - 8 (2006) ) , mientras que con frecuencia se observa la sobreexpresión de Pim3 en el carcinoma hepatocelular (Fujii C y colaboradores, Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines", lnt J Cancer 114: 209 - 218 (2005) ) , y cancer pancreatico (Li Y. Y. y colaboradores, "Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphor y lates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines", Cancer Res 66 (13) : 6741 - 7 (2006) ) .
Pim1, 2 & 3 son serina/treonina quinasas que normalmente actuan en la sobrevivencia y proliferación de las celulas hematopoyeticas en respuesta a los factores de crecimiento y las citoquinas. La senalización de citoquinas a traves de la ruta de Jak/Stat conducen a la activación de la transcripción de los genes de Pim y a la sintesis de las proteinas. No se requieren mas modificaciones posteriores a la traducción para la actividad de la Quinasa Pim. Por consiguiente, la senalización en dirección 3' es primordialmente controlada a nivel de la transcripción/traducción y del cambio de proteina. Los sustratos para las Pim quinasas incluyen reguladores de apoptosis, tales como el miembro de la familia Bcl-2, BAD (Aho T y colaboradores, "Pim-t Kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphor y lating it on the Ser112 gatekeeper site": FEBS Letters 571: 43 - 49 (2004) ) , los reguladores del ciclo celular, tales como p21WFA1/ClP1 (Wang Z, y colaboradores, "Phosphor y lation of cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase", Biochim Biophys Acta 1593: 45 - 55 (2002) ) , CDC25A (1999) , C-TAK (Baohmann M y colaboradores, "The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphor y lates and lnhibits the Activity ot Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1) . A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint", J Biol Chem 179: 48319 - 481328 (2004) ) y NuMA (Bhattachar y a N, y colaboradores, "Pim-l associates with protein complexes necessar y for mithosis, "Chromosoma 111 (2) : 80 - 95 (2002) ) , y el regulador de la sintesis de proteinas 4EBP1 (Hammerman P. S. y colaboradores, "Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival, " Blood 105 (11) : 4477 - 88 (2005) ) . Los efectos de las Pim (s) en estos reguladores son consistentes con un papel en la protección de la apoptosis, y la promoción de la proliferación y el crecimiento celular. Por consiguiente, se piensa que la sobreexpresión de Pim (s) en el cancer tiene un papel en la promoción de la sobrevivencia y proliferación de las celulas cancerosas y, por consiguiente, su inhibición deberia ser una forma efectiva de tratar los canceres en los que se sobreexpresan. De hecho, varios reportes indican que la eliminación de la expresión de Pim (s) con siARN, da como resultado la inhibición de la proliferación y muerte celular (Dai J. M., y colaboradores, "Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine / threonine kinase Pim-2 inhibited proliteration of DU-145 cells", Acta Pharmacol Sin 26 (3) : 364 -8 (2005) ; Fujii y colaboradores, 2005; Li y colaboradores, 2006) . Adicionalmente, se piensa que la activación mutacional de varios oncogenes bien conocidos en las neoplasias hematopoyeticas ejerce sus efectos al menos en parte a traves de Pim (s) . Por ejemplo, la subregulación dirigida de la expresión de Pim perjudica la sobrevivencia de las celulas hematopoyeticas transformadas por Fit3 y BCR/ABL (Adam y colaboradores, 2006) . Por consiguiente, los inhibidores para Pim1, 2 & 3 serian utiles en el tratamiento de estas neoplasias. Ademas de un papel potencial en el tratamiento de cancer y de las enfermedades mieloproliferativas, este inhibidor podria ser util para controlar la expansión de las celulas inmunes en otras condiciones patológicas, tales como enfermedades autoinmunes, reacciones alergicas, y en los sindromes de rechazo de trasplantes de órganos. Esta noción es apoyada por los hallazgos de que la diferenciación de las celulas T auxiliares Th1 mediante lL-12 e lFN-a, da como resultado la inducción de expresión de ambas Pim1 y 2 (Aho T y colaboradores, "Expression of human Pim iamily genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation", lmmunology 116: 82 - 88 (2005) ) . Mas aun, la expresión de Pim (s) es inhibida en ambos tipos de celulas por el TGF-º inmunosupresor (Aho y colaboradores, 2005) . Estos resultados sugieren que las Pim quinasas estan involucradas en el proceso de diferenciación temprana de las celulas T auxiliares, las cuales coordinan las respuestas inmunológicas en enfermedades autoinmunes, en reacción alergica, y en rechazo de trasplante de tejido.
Ademas de la PlM-quinasa, se ha demostrado que otras diferentes quinasas estan directamente involucradas en el cancer, tales como Flt3, KDR y PKC£. Por ejemplo, se encuentran varios tipos de mutaciones activadoras en Flt3 en 20 al 30 por ciento de los pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) . Se piensa que estas mutaciones activadoras son el evento de transformación mas relevante en estos pacientes, y actualmente se estan probando varios inhibidores de Flt3 para el tratamiento de estos pacientes en estudios clinicos (para una revisión reciente, vease Tichenbrock L y colaboradores, "Emerging Flt3 kinase inhibitors in the treatment of leukaemia", Expert Opin Emerg Drugs 11: 153 -165 (2006) ) . KDR es uno de los receptores para VEGF que tiene un papel critico en la angiogenesis... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de F6rmula ll, o un estereois6mero, taut6mero, o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
en donde,
Y es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos;
Z3 se seleccionan a partir de CR2 y N;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidr6geno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, y -NHR3;
cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidr6geno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, SO3H y alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, aminocarbonilo, aminotiocarboniio, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosuifonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil ester, (carboxil ester) amino, (carboxil ester) oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo, hetero cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, acilo, acilamino, y aciloxi sustituidos o no sustituidos;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidr6geno, -CO-R4 y alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo sustituidos o no sustituidos; y
R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino 20 sustituido, y alquilamino.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la siguiente F6rmula lll, o un estereois6mero, taut6mero, o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
en donde,
Z3 se selecciona a partir de CR2 y N;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidr6geno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, y -NHR3;
cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidr6geno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, SO3H y alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, aminocarbonilo, aminotiocarboniio, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosuifonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo,
carboxil ester, (carboxil ester) amino, (carboxil ester) oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, acilo, acilamino, y aciloxi sustituidos o no sustituidos;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidr6geno, -CO-R4 y alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, y alquilamino.
3. Un compuesto de la Reivindicación 2 que tiene la siguiente F6rmula lV, o un estereois6mero, taut6mero, o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidr6geno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, y -NHR3;
cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidr6geno, halógeno, hidroxilo, nitro,
ciano, SO3H y alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, aminocarbonilo, aminotiocarboniio, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosuifonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil ester, (carboxil ester) amino, (carboxil ester) oxi, sulfonilo, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, acilo, acilamino, y aciloxi sustituidos o no sustituidos;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidr6geno, -CO-R4 y alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo sustituidos o no sustituidos; y
R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, y alquilamino.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y piperidinilo o piperazinilo sustituido o no sustituido.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidr6geno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, SO3H y alquilo, aminoalquilo y fenilo sustituidos o no sustituidos.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de:
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9. La composición de la Reivindicación 8 que comprende ademas al menos un agente adicional para e tratamiento del cancer.
10. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 7 para uso como un agente terapeutico.
11. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 -7 para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cancer.
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