Inhibidores peptidomiméticos de proteasa.

Un compuesto ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, o un solvato de dicho compuesto, su sal o su profármaco.

Inhibidores peptidomiméticos de proteasa.

La presente invención se refiere a compuestos peptidomiméticos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos peptidomiméticos, y al uso de los compuestos peptidomiméticos o composiciones de los mismos en la preparación de un medicamento para inhibir la proteasa, particularmente la serina proteasa y más particularmente la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C ("HCV"). Los compuestos peptidomiméticos, como inhibidores de la proteasa NS3 de HCV, son particularmente útiles a la hora de interferir con el ciclo de vida del virus de la hepatitis C y en el tratamiento o prevención de una infección por HCV o afecciones fisiológicas asociadas con ella. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos peptidomiméticos o composiciones farmacéuticas o kits y paquetes farmacéuticos de los mismos en la preparación de un medicamento para terapia de combinación para inhibir la replicación de HCV en células, o para tratar o prevenir una infección por HCV en pacientes. De acuerdo con la presente invención se incluyen como composiciones farmacéuticas las que comprenden un inhibidor de serina proteasa de HCV junto con un interferón que tiene actividad anti-HCV; un inhibidor de serina proteasa de HCV junto con un compuesto, distinto de un interferón, que tiene actividad anti-HCV; o un inhibidor de serina proteasa de HCV junto con un interferón que tiene actividad anti-HCV y un compuesto, distinto de un interferón, que tiene actividad anti-HCV. Los compuestos peptidomiméticos pueden prepararse usando procedimientos estereoselectivos para preparar intermedios de bicicloprolinato quirales útiles en la síntesis de los compuestos peptidomiméticos.

La infección por el HCV es un problema médico humano fascinante y actualmente se ha reconocido como el agente causante de la mayoría de los casos de hepatitis no A y no B.

Se cree que el HCV infecta crónicamente al 3% de la población mundial [A, Alberti y col., "Natural History of Hepatitis C. J. Hepatology, 31, (Supl. 1), 17-24 (1999)]. Sólo en los Estados Unidos el índice de infección es del 1,8% o de 3,9 millones de personas [M.J. After, Hepatitis C Virus Infection in the United States". J. Hepatology, 31, (Supl. 1), 88-91(1999)]. De todos los pacientes infectados, alrededor del 70% desarrollan una infección crónica que se cree que es una causa fundamental de cirrosis y carcinoma hepatocelular. [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, "J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999)].

La replicación del VHC incluye la codificación genómica de una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos [Q.-L. Choo, et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol., 65, 1105-1113 (1991)]. Se supone que las proteínas no estructurales (NS) del VHC proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación viral. Las proteínas NS se obtienen por escisión proteolítica de la poliproteína [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol., 67, 3835-3844 (1993); A. Grakoui et al. "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol., 67, 2832-2843 (1993); A. Grakoui et al., Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products'', J. Virol., 67, 1385-1395 (1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, 4017-4026 (1993)]. De hecho, se ha demostrado que los primeros 181 aminoácidos de NS3 (restos 1027-1207 de la poliproteína viral) contienen el dominio de serina proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios cadena abajo de la poliproteína de VHC [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, 8147-8157 (1994)]. La proteína 3 NS del VHC (NS3) contiene una actividad serina proteasa que ayuda al procesamiento de la mayoría de las enzimas virales y, por lo tanto, se considera esencial para la replicación e infectividad viral. La esencialidad de la proteasa NS3 se dedujo del hecho de que mutaciones en la proteasa NS3 del virus de la fiebre amarilla reducen la infectividad viral [F.J. Chambers et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein". Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8898-8902 (1990)]. Más recientemente, se demostró que mutaciones en el sitio activo de la proteasa NS3 de VHC podían anular completamente la infección por VHC en un modelo de chimpancé [C.M. Rice et al. "Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3'-nontranslated region are essential for virus replication in vivo". J. Virol., 74(4) 2046-51 (2000)]. La proteasa de serina NS3 de VHC también se considera esencial para la replicación viral tal cual y su cofactor asociado, NS4A, ayuda al procesamiento de todas las enzimas virales. Este procesamiento parece ser análogo al realizado por la aspartil proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH"). Además, el uso demostrado de inhibidores de proteasas de VIH como potentes agentes antivirales en el ser humano demuestra que la interrupción de una etapa de procesamiento de proteína proteasas en el ciclo de vida viral produce agentes terapéu-ticamente activos. Por consiguiente, la enzima proteasa es una diana atractiva para el descubrimiento de fármacos.

Se han descrito varios posibles inhibidores de proteasas de VHC. Las Publicaciones PCT Número WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, W098/46630, WO 98/17679 y WO 97/43310, la Patente de Estados Unidos Nº 5.990.276, M. Llinás-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1713-1718 (1998), W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-713 (2000). R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1571-1579 (2000), M. Llinás-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2267-2270 (2000) y S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2271-2274 (2000) describen, cada uno, posibles inhibidores de la proteasa NS3 de VHC. Desafortunadamente, actualmente no se dispone de inhibidores de serina proteasa como agentes anti-VHC.

De hecho, no existen terapias anti-VHC excepto el interferón-α, la combinación de interferón-α/ribavirina y, más recientemente, el interferón-α pegilado. Sin embargo, los porcentajes de respuesta sostenida para las terapias de interferón-α e interferón-α/ribavirina tienden a ser bajos (<50%) y los efectos secundarios presentados por las terapias tienden a ser significativos y severos [M.A. Walker,"Hepatitis C Virus: an Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, 518-529 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C", Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, 1199-1202 (1999); H.L.A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol., 21, 241-243 (1994); y P.F. Renault et al., "Side effects of alpha interferon", Seminars in Liver Disease 9, 273-277 (1989)]. Además, las terapias con interferón sólo inducen remisión a largo plazo en únicamente una fracción (∼25%) de los casos [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, 279-288 (1994)]. Los problemas mencionados anteriormente con las terapias de interferón-α han llevado al estudio clínico y al desarrollo de compuestos de interferón-α modificados pegilados como agentes terapéuticos mejorados contra el VHC. En vista de la situación actual en relación con las terapias anti-VHC está claro que existe la necesidad de terapias más eficaces y mejor toleradas. Además, la síntesis de compuestos peptidomiméticos complejos ha estado obstaculizada durante mucho tiempo por la naturaleza no estereoselectiva de la mayoría de los procedimientos orgánicos sintéticos. Es bien sabido que la actividad terapéutica de los enantiómeros de los compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto

o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, o un solvato de dicho compuesto, su sal o su profármaco.

2. Un compuesto

o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, o un solvato de dicho compuesto, su sal o su profármaco.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, un interferón que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende además un compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, en la que dicho compuesto es distinto de un interferón.

6. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, un compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicho compuesto es distinto de un interferón.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicho compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, dicho interferón y dicho compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C está cada uno presente en una cantidad seleccionada entre el grupo constituido por una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad subclínica farmacéuticamente eficaz y una combinación de las mismas.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicho interferón se selecciona entre el grupo constituido por interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón limboblastoide e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo constituido por interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células T helper de tipo I, ARN bicatenario, ARN bicatenario en combinación con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para inhibir la proteasa de HCV.

10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece una infección por HCV o afecciones fisiológicas relacionadas con la infección.

11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 junto con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de otro agente terapéutico anti-HCV, en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece una infección por HCV o afecciones fisiológicas relacionadas con la infección.

12. El uso de la reivindicación 11 en el que el agente terapéutico anti-HCV es interferón o un interferón derivatizado.

13. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en combinación con un interferón que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesita.

14. Uso del compuesto de la reivindicación 1 a 2 en combinación con un compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesita, en la que dicho compuesto es distinto de un interferón.

15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 junto con un interferón que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C y un compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesita, en la que dicho compuesto es distinto de un interferón.

16. El uso de la reivindicación 15, en la que dicho compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, dicho interferón y dicho compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C está cada uno presente en una cantidad seleccionada entre el grupo constituido por una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad subclínica farmacéuticamente eficaz y una combinación de las mismas.

17. El uso de la reivindicación 16, donde dicho interferón se selecciona entre el grupo constituido por interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón limboblastoide e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo constituido por interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células T helper de tipo I, ARN bicatenario, ARN bicatenario complejado con bramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

18. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y un interferón que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, en la preparación de un medicamento para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C en una célula.

19. El uso de la reivindicación 18, que comprende adicionalmente poner en contacto dicha célula con un compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, en la que dicho compuesto es distinto de un interferón.

20. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, y un compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, en la que dicho compuesto es distinto de un interferón, en la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C en una célula.

21. El uso de la reivindicación 19, en la que dicho inhibidor de la serina proteasa del virus de la hepatitis C, dicho interferón y dicho compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C está cada uno presente en una cantidad seleccionada entre el grupo constituido por una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad subclínica farmacéuticamente eficaz y una combinación de las mismas.

22. El uso de la reivindicación 21, en la que dicho interferón se selecciona entre el grupo constituido por interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón limboblastoide e interferón tan; y dicho compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo constituido por interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células T helper de tipo I, ARN bicatenario, ARN bicatenario complejado con bramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

23. Un kit o paquete farmacéutico que comprende una pluralidad de recipientes separados, en la que al menos uno de dichos recipientes contiene un inhibidor de la serina proteasa del virus de la hepatitis C de la reivindicación 1 ó 2 y al menos otro de dichos recipientes contiene un interferón que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C.

24. Un kit o paquete farmacéutico que comprende una pluralidad de recipientes separados, en la que al menos uno de dichos recipientes contiene un inhibidor de la serina proteasa del virus de la hepatitis C de la reivindicación 1 ó 2 y al menos otro de dichos recipientes contiene un compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, en la que dicho compuesto es distinto de un interferón.

25. Un kit o paquete farmacéutico que comprende una pluralidad de recipientes separados, en la que al menos uno de dichos recipientes contiene un inhibidor de la serina proteasa del virus de la hepatitis C de la reivindicación 1 ó 2, al menos otro de dichos recipientes contiene un interferón que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, y al menos otro de dichos recipientes contiene un compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C, en la que dicho compuesto es distinto de un interferón.

26. El kit o paquete farmacéutico de la reivindicación 25, en el que dicho inhibidor de la serina proteasa del virus de la hepatitis C, dicho interferón y dicho compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C está cada uno presente en una cantidad seleccionada entre el grupo constituido por una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad subclínica farmacéuticamente eficaz y una combinación de las mismas.

27. El kit o paquete farmacéutico de la reivindicación 26 en el que dicho interferón se selecciona entre el grupo constituido por interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón limboblastoide e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad anti-virus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo constituido por interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células T helper de tipo I, ARN bicatenario, ARN bicatenario complejado con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.