INHIBIDORES DE NS5B DE VHC DE INDOLOBENZADIAZEPINA FUSIONADA CON HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS.

Inhibidores de NS5B de VHC de indolobenzadiazepina fusionada con heterocíclicos aromáticos Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 61/039961 presentada el 27 de marzo de 2008. Antecedentes de la invención La divulgación se refiere en general a los nuevos compuestos de fórmula I incluyendo sus sales, que tienen actividad contra virus de la hepatitis C (VHC) y son útiles en el tratamiento de los infectados con VHC. La divulgación también se refiere a composiciones y procedimientos de uso de estos compuestos. El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano importante, que infecta a un número estimado de 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente 5 veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J Med. 2001, 345, 41-52). El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la amplia similitud en la región no traducida 5, el VHC se ha clasificado como un género separado de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante traducción de una única fase abierta de lectura ininterrumpida. Se encuentra heterogeneidad considerable dentro del nucleótido y la secuencia de aminoácidos codificada a lo largo del genoma de VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos de VHC difieren en su distribución a nivel mundial y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de alcanzar a pesar de numerosos estudios del posible efecto de los genotipos en la patogénesis y terapia. El genoma de ARN de VHC monocatenario es de aproximadamente 9.500 nucleótidos de longitud y tiene una fase abierta de lectura sencilla (ORF) que codifica una poliproteína grande sencilla de aproximadamente 3.000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde en el punto de unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (también denominada proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Parece que la proteína NS4A cumple múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando a la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación de complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los acontecimientos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también denominada polimerasa de VHC) es una polimerasa de ARN dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC. La proteína NS5B de VHC se describe en Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242. En la actualidad la terapia para VHC más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, lo que conduce a una eficacia prolongada en el 40 % de los pacientes (Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432). Recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de los pacientes no tiene una reducción prolongada en la carga viral. Por lo tanto, existe una clara e importante necesidad de desarrollar compuestos eficaces adicionales para el tratamiento de infección por VHC. La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son nuevos y son eficaces contra la hepatitis C. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de su mecanismo de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad. Se han desvelado inhibidores de NS5B de VHC en la Patente de Estados Unidos 7.456.165. 2 E09725965 30-12-2011   Descripción de la invención La invención incluye compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones y compuestos de fórmula I para su uso en procedimientos de tratamiento. Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que: R 1 es CO2R 5 o CONR 6 R 7 ; R 2 es hidrógeno o alquilo; R 3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R 4 es cicloalquilo; R 5 es hidrógeno o alquilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 8 )(R 9 )NSO2, o (R 10 )SO2; R 7 es hidrógeno o alquilo; R 8 es hidrógeno o alquilo; R 9 es hidrógeno o alquilo; R 10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; R 11 es hidrógeno o alquilo; y X es N o CR 11 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 1 es CO2R 5 o CONR 6 R 7 ; R 2 es hidrógeno o alquilo; R 3 es hidrógeno; R 4 es cicloalquilo; R 5 es hidrógeno; R 6 es (R 8 )(R 9 )NSO2; R 7 es hidrógeno; R 8 es alquilo; R 9 es alquilo; R 11 es hidrógeno o alquilo; y X es N o CR 11 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 1 es CO2H o CONHSO2NMe2; R 2 es hidrógeno o metilo; R 3 es hidrógeno; R 4 es ciclohexilo; y X es N, CH o CMe; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 1 es CONR 6 R 7 ; R 6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 8 )(R 9 )NSO2 o (R 10 )SO2; y R 7 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 3 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 3 es metoxi. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 4 es ciclohexilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R 6 es (R 8 )(R 9 )2NSO2 o (R 10 )SO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que X en N. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que X es CR 11 . 3 E09725965 30-12-2011   Para un compuesto de Fórmula I, el alcance de cualquier caso de un sustituyentes variable, incluyendo R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 y X, puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otro caso de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de diferentes aspectos. A menos que se especifique otra cosa, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de monohalo a perhalo. Los términos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados para la porción hidrocarburo. Los términos entre paréntesis y multi-paréntesis pretenden clarificar las relaciones de enlace para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquil) significa un sustituyente alquilo adicional con el sustituyente R. La invención incluye todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones... [Seguir leyendo]

R 1 es CO2R 5 o CONR 6 R 7 ; R 2 es hidrógeno o alquilo; R 3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R 4 es cicloalquilo; R 5 es hidrógeno o alquilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 8 )(R 9 )NSO2 o (R 10 )SO2; R 7 es hidrógeno o alquilo; R 8 es hidrógeno o alquilo; R 9 es hidrógeno o alquilo; R 10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo; R 11 es hidrógeno o alquilo; y X es N o CR 11 ; en la que alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace; y cicloalquilo significa un sistema de anillos monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es CO2R 5 o CONR 6 R 7 ; R 2 es hidrógeno o alquilo; R 3 es hidrógeno; R 4 es cicloalquilo; R 5 es hidrógeno; R 6 es (R 8 )(R 9 )NSO2; R 7 es hidrógeno; R 8 es alquilo; R 9 es alquilo; R 11 es hidrógeno o alquilo; y X es N o CR 11 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R 1 es CO2H o CONHSO2NMe2; R 2 es hidrógeno o metilo; R 3 es hidrógeno; R 4 es ciclohexilo; y X es N, CH o CMe; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es CONR 6 R 7 ; R 6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R 8 )(R 9 )NSO2 o (R 10 ) SO2; y R 7 es hidrógeno. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 3 es hidrógeno. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 3 es metoxi. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 4 es ciclohexilo. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 6 es (R 8 )(R 9 )NSO2 o (R 10 )SO2. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X en N. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CR 11 . 11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en 21 E09725965 30-12-2011   o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. y 12. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. La composición de la reivindicación 12 que comprende además al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para VHC en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de proteína NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de salida de VHC, inhibidores de proteína NS5A de VHC, inhibidores de proteína NS5B de VHC e inhibidores de replicones de VHC. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar infección de hepatitis C. 15. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el procedimiento comprende además administrar al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para VHC, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de proteína NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de salida de VHC, inhibidores de proteína NS5A de VHC, inhibidores de proteína NS5B de VHC e inhibidores de replicones de VHC. 22 E09725965 30-12-2011