Inhibidores de neprilisina.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

R1 es -OR7;

R2 es H;

X es seleccionado entre pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridazina, pirimidina y piridiltriazol;

R3 está ausente o es seleccionado entre H; halo; -alquilen C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; - alquileno C0-2 O-alquilo C1-6; -C

(O)R20; -alquilen C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; ≥O; -NO2; - C(CH3)≥N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazol opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono;

R4 está ausente o es seleccionado entre H; -OH; -alquilo C1-6; -alquilen C1-2-COOR35; -CH20C(O)CH(R36)NH2; - OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP( O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)Oalquilo C1-6; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R4, cuando está presente, está unido a un átomo de nitrógeno o de carbono;

o R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar -fenilen-O-(CH2)1-3- o -fenilen-OCH2-CHOH-CH2-; a es 0 o 1;

R5 es seleccionado entre halo, -CH3, -CF3 y -CN;

b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R6 es seleccionado independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3;

R7 es seleccionado entre H, -alquilo C1-8, -alquilen C1-3-arilo C6-10, -alquilen C1-3-heteroarilo C1-9-, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O ]1-3CH3, -alquilen C1-6-OC(O)R10, -alquilen C1-6-NR12R13, -alquilen C1-6-C(O)R31,

-alquilenmorfolinilo C0-6; -alquilen C1-6-SO2-alquilo C1-6;**Fórmula**

R10 es seleccionado entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, - NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 son seleccionados independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo; o R12 y R13 son tomados conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; y R31 es seleccionado entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR12R13; R32 es -alquilo C1-6 o -alquilen C0-6-arilo C6-10;

R20 es seleccionado entre H y -alquilo C1-6;

R21 y R35 son seleccionados independientemente entre H, -alquilo C1-6, -alquilen C1-3-arilo C6-10, -alquilen C1-3- heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquilen C1-6-OC(O)R25; -alquilen C1-6-NR27R28, -alquilen C1-6- C(O)R33, -alquilenmorfolinilo C0-6, -alquilen C1-6-SO2-alquilo C1-6,**Fórmula**

R25 es seleccionado entre -alquilo C1-6-, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, - NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; R27 y R28 son seleccionados independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo; o R27 y R28 son tomados conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R33 es seleccionado entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR27R28; y R34 es -alquilo C1-6 o -alquilen C0-6-arilo C6-10;

R22 y R23 son seleccionados independientemente entre H, -alquilo C1-6, -CH2COOH, -(CH2)2OH; -(CH2)2OCH3, - (CH2)2SO2NH2, -(CH2)2 N(CH3)2, -alquilen C0-1-cicloalquilo C3-7 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 son tomados conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOH o -CONH2; y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;

R24 es seleccionado entre -alquilo C1-6; -alquilen C0-1-O-alquilo C1-6; fenilo opcionalmente sustituido con halo o - OCH3; y -heteroarilo C1-9; y

R36 es seleccionado entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo;

en la que cada grupo alquilo en R1, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 8 átomos de flúor; y;

en la que el engarce metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1-6 o ciclopropilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/064837.

Solicitante: Theravance Biopharma R&D IP, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GENDRON,ROLAND, FLEURY,Melissa, HUDSON,RYAN, SMITH,CAMERON, HUGHES,ADAM D.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/12 (Atomos de oxígeno o azufre)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/14 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/40 (acilados sobre el átomo de nitrógeno lateral)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos... > C07D257/04 (Ciclos de cinco miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/22 (con radicales arilo unidos a los átomos de nitrógeno del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/54 (como átomos de oxígeno doblemente enlazados o como radicales hidroxi insustituidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/18 (Benzotriazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D263/38 (unido en posición 2)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/20 (Un átomo de oxígeno unido en las posiciones 3 ó 5)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/18 (Atomos de carbono que tiene tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D237/24 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/04 (1,2,3-Triazoles; Triazoles 1,2,3 hidrogenados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D263/34 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/10 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/36 (como átomo de oxígeno enlazado doblemente o como un radical hidroxi insustituido)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de neprilisina Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora de la neprilisina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y describe procesos y compuestos intermedios para preparar dichos compuestos, y métodos de usar dichos compuestos para tratar enfermedades tales como la hipertensión, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar y enfermedad renal.

Estado de la técnica

La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3.4.24.11) (NEP), es una membrana endotelial unida a Zn2+metalopeptidasa que se encuentra en muchos órganos y tejidos, incluyendo el cerebro, riñones, pulmones, tracto gastrointestinal, corazón y la vasculatura periférica. La NEP degrada e inactiva numerosos péptidos endógenos, tales como encefalinas, bradiquinina circulante, péptidos de angiotensina y péptidos natriuréticos, el último de los cuales tiene varios efectos que incluyen, por ejemplo, vasodilatación y natriuresis/diuresis, asi como inhibición de la hipertrofia cardiaca y la fibrosis ventricular. De esta manera, NEP tiene un importante papel en la homeostasia de la tensión arterial y la salud cardiovascular.

Se han estudiado Inhibidores de NEP, tales como tiorfano, candoxatrilo y candoxatrilat, como agentes terapéuticos potenciales. Se conocen también los compuestos que inhiben la NEP y la enzima convertidora de la angiotensina-l (ACE), e Incluyen omapatrllat, gempatrilat y sampatrilat. En referencia a los inhibidores de la vasopeptidasa, se describe esta última clase de compuestos en Robl etal. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677.

El documento WO 2010/136474 describe derivados del ácido aminobutírico como inhibidores de la neprilisina.

Sumario de la invención

La presente Invención proporciona compuestos novedosos para los que se ha encontrado actividad inhibidora de la enzima neprilisina (NEP). De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la invención sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para tratar dolencias tales como la hipertensión y la insuficiencia cardiaca.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en la reivindicación 1.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Dichas composiciones pueden contener opcionalmente otros agentes terapéuticos. De acuerdo con ello, en otro aspecto más de la invención, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención como el primer agente terapéutico, uno o más agentes terapéuticos secundarios y un transportador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de principios activos, que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico. El compuesto de la invención se puede formular junto o por separado del agente adicional (S). Cuando se formulan por separado, se puede incluir un transportador farmacéuticamente aceptable con el agente adicional (S). De esta manera, otro aspecto más de la invención se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas, comprendiendo la combinación: una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un primer transportador farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo agente terapéutico y un segundo transportador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a un kit que contiene dichas composiciones farmacéuticas, por ejemplo, cuando la primera y segunda composiciones farmacéuticas son composiciones farmacéuticas separadas.

Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la enzima NEP y se espera por tanto que sean útiles como agentes terapéuticos para tratar pacientes que padecen de una enfermedad o trastorno que se trata inhibiendo la enzima NEP o aumentando los niveles de sus sustratos peptídicos. De esta manera, un aspecto de la invención encuentra utilidad en un método para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata inhibiendo la enzima NEP, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Otro aspecto de la invención encuentra utilidad en un método para tratar la hipertensión, insuficiencia cardiaca, o enfermedad renal, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Otro aspecto más de la invención encuentra utilidad en un método para inhibir una enzima NEP en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora de la enzima NEP de un compuesto de la invención.

Como los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de NEP, son también útiles como herramientas de investigación. De acuerdo con ello, un aspecto de la invención encuentra utilidad en un método de usar un compuesto de la invención como herramienta de investigación, comprendiendo el método realizar un ensayo

biológico utilizando un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención también se pueden usar para evaluar nuevos compuestos químicos. De esta manera, otro aspecto de la invención encuentra utilidad en un método para evaluar un compuesto de ensayo en un ensayo biológico que comprende: (a) realizar un ensayo biológico con un compuesto de ensayo para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) realizar el ensayo biológico con un 5 compuesto de la invención para proporcionar un segundo valor de ensayo; en el que (a) se realiza bien antes, después o de forma simultánea con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos biológicos ilustrativos incluyen un ensayo de inhibición de la enzima NEP. Otro aspecto más de la invención encuentra utilidad en un método para estudiar un sistema biológico o una muestra que comprende una enzima NEP, comprendiendo el método: (a) poner en contacto el sistema o 10 muestra biológica con un compuesto de la invención; y (b) determinar los efectos producidos por el compuesto sobre el sistema o la muestra biológicos.

Aún otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos e intermedios útiles para preparar compuestos de la invención. Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparar compuestos de fórmula I, que comprende la etapa de acoplar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2:

**(Ver fórmula)**

para producir un compuesto de fórmula I; en la que P1 es H o un grupo amino protector seleccionado entre t- butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y f-butildimetilsililo; y en el que el procedimiento además comprende la desprotección del compuesto de fórmula 1 cuando P1 es un grupo amino protector; y en la que R1'R6, a, b y X son como se definen para la fórmula I. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula I en forma de base o ácido libre con una base o ácido farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos, la invención se refiere a preparados por cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento, así como intermedios novedosos usados en tales procedimientos. En un aspecto de la invención los intermedios novedosos tienen fórmulas 1, 6, 7, 8, 9, o una sal del mismo, como se define en el presente documento.

La invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

R4

(I)

en la que:

R1 es -OR7;

R2 es H;

X es seleccionado entre pirazol, triazol, benzotrlazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, plrldazlna, pirimidina y piridiltriazol;

R3 está ausente o es seleccionado entre H; halo; -alquilen Co-s-OH; -NH2; -alquilo C-ue; -CF3; -cicloalquilo C3.7; - alquileno C0-2 O-alquilo Ci.6; -C(0)R20; -alquilen C0-1-COOR21; -C(0)NR22R23; -NHC(0)R24; =0; -N02; - C(CH3)=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(0)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; plrazinilo; pirazol opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH^morfolinilo; y R , cuando está presente, está unido a un átomo de carbono;

R4 está ausente o es seleccionado entre H; -OH; -alquilo C-i-e; -alquilen C1.2-COOR35; -CH2oC(0)CH(R )NH2; - 0CH20C(0)CH(R36)NH2; -0CH20C(0)CH3; -CH2OP( 0)(0H)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0- alqullo Ci_e; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -COOR35 -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R4, cuando está presente, está unido a un átomo de nitrógeno o de carbono; o R3 y R son tomados conjuntamente para formar -fenilen-0-(CH2)i-3- o -fenilen-OCH2-CHOH-CH2-; a es 0 o 1; R5 es seleccionado entre halo, -CH3, -CF3 y -CN;

b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R6 es seleccionado independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3;

R7 es seleccionado entre H, -alquilo Ci-8, -alquilen Ci.3-arilo C6.io, -alquilen Ci.3-heteroarilo C1-9-, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)20 ]i.3CH3, -alquilen Ci.6-OC(0)R10, -alquilen Ci.6-NR12R1 , -alquilen Ci-e-C(0)R31,

-alquilenmorfolinilo Co-e; -alquilen Ci-6-S02-alquilo C-i-e;

**(Ver fórmula)**

R10 es seleccionado entre -alquilo C1.6, -O-alquilo C1.6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo -O-fenilo, - NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0-alquilo C^e y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R y R13 son seleccionados independientemente entre H, -alquilo Ci-6 y bencilo; o R12 y R43 son tomados conjuntamente como -(CH2)3.6-, -C(0)-(CH2)3- o -(CH2)20(CH2)2-; y R31 es seleccionado entre -O-alquilo Ci.6, -O-bencilo y -NR12R13; R32 es -alquilo C1-6 o -alquilen Co-e-arilo C6-10;

R20 es seleccionado entre H y -alquilo C1.6;

R21 y R35 son seleccionados independientemente entre H, -alquilo Ci.6, -alquilen Ci.3-arilo C6-io, -alquilen C1.3- heteroarilo C1.9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)20]i.3CH3, -alquilen Ci_6-0C(0)R25; -alquilen Ci.6-NR27R2 , -alquilen Ci_6- C(0)R33, -alquilenmorfolinilo Co-6, -alquilen Ci-6-S02-alquilo Ci.6,

**(Ver fórmula)**

R25 es seleccionado entre -alquilo Ci_6-, -O-alquilo Ci_6, -clcloalqullo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo -O-fenilo, - NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2i -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alqull0 C^g y -CHÍNH2)CH2COOCH3; R27 y R28 son seleccionados independientemente entre H, -alquilo C-i-g y bencllo; o R27 y R28 son tomados conjuntamente como -(CH2)3_6-, -C(0)-(CH2)3- o -(CH2)20(CH2)2-; R33 es seleccionado entre -O-alquilo C1.6, -O-bencilo y -NR27R28; y R34 es -alquilo C1.6 o -alquilen Co-e-arilo C6.10;

R22 y R23 son seleccionados Independientemente entre H, -alquilo C1.6, -CH2COOH, -(CH2)2OH; -(CH2)20CH3, - (CH2)2S02NH2, -(CH2)2n(CH3)2, -alquilen Co-i-clcloalqullo C3-7 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 son tomados conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOH o -CONH2; y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;

R24 es seleccionado entre -alquilo C-i_g; -alquilen Co-i.O-alquilo C-i-g; fenilo opcionalmente sustituido con halo o - OCH3; y -heteroarilo C1-9; y

R36 es seleccionado entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencllo;

en la que cada grupo alquilo en R1, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 8 átomos de flúor; y;

en la que el engarce metileno en el bifenilo está opclonalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1.6 o

ciclopropilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R5 * 7 * es seleccionado entre H, -alquilo Ci.8l -alquilen Ci-3-arllo C6- 10, -alquilen Ci-3-heteroanlo Ci_g, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)20]i-3CH3, -alquilen Ci.g-OC(0)R10, -alquilen Ci-6-NR12R13, - alquilen Ci.e-C(0)R31, -alquilenmorfolinilo Co-e, -alquilen Ci.6-S02-alquilo C1.6,

**(Ver fórmula)**

3. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R7 es seleccionado entre H, -alquilo Ci_s, -alquilen Ci_3-arilo C6- 10, -alquilenmorfolinilo Co-e, y

**(Ver fórmula)**

en la que R32 es -alquilo Ci.e; y en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 8 átomos de flúor.

4. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 está ausente o es seleccionado entre H; halo; -alquilen C0-5-OH;

NH2; -alquilo Ci.e; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquilen Ci-2-0-alquilo Ci.6; -C(0)R20; -alquilen C0-1-COOR21; - C(0)NR22R23; -NHC(0)R24; =0; -N02; -C(CH3)=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre

halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(0)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R21 es H.

5. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es -alquilen C0-1-COOR21; y R21 es

seleccionado entre -alquilo Ci_6, -alquilen Ci.3-arilo Ce.10, -alquilen Ci-3-heteroanlo C1.9, -cicloalquilo C3.7, -[(CH2) 20]i_

3CH3, -alquilen Ci.6-0C(0)R25; -alquilen Ci.6-NR27R28, -alquilen Ci.6-C(0)R33, -alquilenmorfolinilo C0-e, -alquilen C1-6-

S02-alquilo Ci_6,

**(Ver fórmula)**

6. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 está ausente o es seleccionado entre H; halo; -alquilen Co-s-OH; -alquilo Ci_6; -cicloalquilo C3-7; -alquilen Co-2-O-alqullo C1.6; -C(0)R20; -alquilen C0-1- COOR21; -C(0)NR22R23; -NHC(0)R, =0; fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH y -OCH3; piridlnllo; y pirazinllo; R20 es -alquilo C1.6; R21 es H; R22 es H o -alquilo C1-6; R23 es seleccionado entre -alquilo Ci.6, -(CH2)20H, -(CH2)20CH3, -(CH2)2S02NH2 y-alquilen Co-i.clcloalquilo C3. 7; o R22 y R23 son tomados conjuntamente para formar un -heterociclo 63.5 saturado o parcialmente insaturado opclonalmente sustituido con halo u -OH, y que contiene opclonalmente un átomo de oxigeno en el anillo; y R24 es fenilo sustituido con -OCH3.

7. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 está ausente o es seleccionado entre H; -OH; -alquilo Ci.e; -alquilen Ci.2-C00R35;-CH20C(0)CH(R36)NH2, -CH2CH(OH)CH2OH; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3, y -SCF3; y R35 es H.

8. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es seleccionado entre - OCH2OC(0)CH3; -CH20P(0)(0H)2; -alquilen C1.2-COOR35; y fenilo o bencilo sustituido con al menos un grupo - COOR35; en el que R35 es seleccionado entre -alquilo C1.6, -alquilen Ci.3-arilo C6-10, -alquilen Ci.3-heteroarilo C1.9, - cicloalquilo C3.7, -[(CH2)20]i.3CH3 -alquilen Ci.6-0C(0)R25; -alquilen Ci.6-NR27R28, -alquilen Ci.e-C(0)R33, - alquilenmorfolinilo C0-e, -alquilen Ci.e-S02-alquilo C1.6-,

**(Ver fórmula)**

R'

,34

Vo

o

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

9. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es seleccionado entre H; -OH; - alquilen Ci_2-COOR, piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo y -OCH3; y R35 es H.

10. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que a es 0; o a es 1 y R5 es seleccionado entre halo y -CN.

11. El compuesto según en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que b es 0; o b es 1 y R es seleccionado entre Cl, F -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; o b es 2 y cada R6 es independientemente halo, -OH, -CH3 o - OCH3; o b es 3 y cada R®es independientemente halo o -CH3.

12. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R3 está ausente o es seleccionado entre H; halo; -alquilen Co-s-OH; -alquilo C-i-e; -cicloalquilo C3-7; -alquilen C0-2-0-alqu¡lo Ci-e; -C(0)R20; -alquilen C0-1-COOR ; - C(0)NR*R23; -NHC(0)R24; =0; fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH y -OCH3; piridinilo; y pirazinilo; R4 es seleccionado entre H; -OH; -alquilen C1-2- COOR35; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo y - OCH3; a es 0; o a es 1 y R5 es seleccionado entre halo y -CN; b es 0; o b es 1 y R6 es seleccionado entre Cl, F, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; o b es 2 y cada R6 es independientemente halo, -OH, -CH3 o -OCH3; o b es 3 y cada R es independientemente halo o -CH3; R7 es seleccionado entre H, -alquilo C1-8, -alquilen Ci-3-arilo Ce-io, - alquilenmorfolinilo Co-e, y

**(Ver fórmula)**

R32 es -alquilo Cve; R20 es -alquilo Ci-e¡ R21 es H; R22 es H o -alquilo Ci.6; R23 es seleccionado entre -alquilo Cve, - (CH2)20H, -(CH2)20C -(CH2)2S02NH2, y -alquilen C0-i-C¡cloalquilo C3.7; o R22 y R23 son tomados conjuntamente para formar un -heteroclclo C3-5 saturado o parcialmente ¡nsaturado opcionalmente sustituido con halo u -OH, y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R24 es fenilo sustituido con -OCH3; y R35 es H; y en el que 5 cada grupo alquilo en R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 8 átomos de flúor.

13. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X es seleccionado entre plrazol, triazol, benzotrlazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridazina y pirimidina; R3 está ausente o es seleccionado entre H; halo,-alquilen C0-5-OH; - alquilo Ci_e; -cicloalqulio C3-7; -alquilen C0-2-0-alqullo Cve; -C(0)R20; -alquilen Co-i-COOR , -C(0)NR22R23; - NHC(0)R24; =0; fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH y -OCH3;

10 piridinilo; y pirazinilo; R4 es seleccionado entre H, -OH y fenilo opcionalmente sustituido con un grupo halo; a es 0; o a es 1 y R5 es halo; b es 0; o b es 1 y R6 es halo o -CH3; o b es 2 y cada R6 es independientemente halo, -OH, -CH3, o -OCH3; R20 es -alquilo Ci_6; R21 es H; R22 es -alquilo Ove; R23 es -alquilo Ci_6 o -alquilen Co-i-cicloalquilo C3-7; o R22 y R23 son tomados conjuntamente para formar un -heteroclclo C3-5 saturado opcionalmente sustituido con halo u - OH; y R24 es fenilo sustituido con -OCH3.

15 14. Un procedimiento de preparación de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, que

comprende la etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2:

**(Ver fórmula)**

para producir un compuesto de fórmula I; en la que P1 es H o un grupo amino protector seleccionado entre t- butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y f-butildimetilsililo; y en el 20 que el procedimiento comprende además la desprotección del compuesto de fórmula 1 cuando P1 es un grupo amino protector.

15. Un intermedio útil en la síntesis de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, que tiene fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

^ (1),

25 en la que P1 es H o un grupo amino protector seleccionado entre f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9- fluorenil-metoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y f-butildimetilsililo; o una sal del mismo.

16. Un procedimiento de preparación de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, que comprende la etapa de desprotección de un compuesto seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo; en las que R1p es -O-P3; R3P es seleccionado entre -alquilen C0-5-O-P4, -alquilen C0-1-COO-P3 y fenilo sustituido con -O-P4; R4P es seleccionado entre -O-P4; -alquilen C1.2-COO-P3; y fenllo o bencilo sustituido con - COO-P3; P3 es un grupo protector carboxl seleccionado entre metilo, etilo, f-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluore- 5 nllmetllo, trlmetilsililo, í-butildimetilsililo y difenilmetilo; y P4 es un grupo protector hidroxllo seleccionado entre -alquilo C1-6, trlalqullsllllo Ci_6, -alcanoílo C1-6, benzoílo, bencilo, p-metoxibencllo, 9-fluorenilmetilo y difenilmetilo.

17. Un Intermedio útil en la síntesis de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo; en las que R1P es -O-P3; R3P es seleccionado entre -alquilen C0-5-O-P4, -alquilen C0-1-COO-P3 y fenilo sustituido con -O-P4; R4P es seleccionado entre -O-P4; -alquilen C1.2-COO-P3; y fenilo o bencilo sustituido con - COO-P3; P3 es un grupo protector carboxi seleccionado entre metilo, etilo, f-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluore- nilmetllo, trimetilsililo, f-butildimetilsililo, y difenilmetilo; y P4 es un grupo protector hidroxllo seleccionado entre -alquilo C1-6, trlalqullsililo Ci_6, -alcanoílo C1.6, benzoílo, bencilo, p-metoxibencllo, 9-fluorenilmetllo, y difenilmetilo.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un transportador farmacéuticamente aceptable, y que comprende opclonalmente además un agente terapéutico seleccionado entre antagonistas del receptor de adenosina, antagonistas del receptor a-adrenérglco, antagonistas del receptor (3i adrenérglco, agonistas del receptor P2 adrenérglco, antagonistas del receptor p- adrenérgico/antagonistas del receptor cu de acción doble, descomponedores avanzados de productos finales de la glicación, antagonistas de la aldosterona, inhibidores de aldosterona slntasa, Inhibidores de la amlnopeptldasa N, andrógenos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina e inhibidores de la enzima neprilisina convertidora de la angiotensina con acción doble, activadores y estimuladores de la enzima 2 convertidora de la angiotensina, vacunas de angiotensina II, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antiglaucoma, agentes antilípidos, agentes antinociceptivos, agentes antitrombóticos, antagonistas del receptor AT1 y antagonistas del receptor AT1 de acción doble/inhibidores de la neprilisina y bloqueantes multifuncionales del receptor de la angiotensina, antagonistas del receptor de la bradiquinina, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la quimasa, digoxina, diuréticos, agonistas de dopamina, inhibidores de la enzima convertidora de la endotelina, antagonistas del receptor de la endotelina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estrógenos, agonistas y/o antagonistas de los receptores de estrógenos, inhibidores de la recaptación de la monoamina, relajantes musculares, péptidos natriuréticos y sus análogos, antagonistas del receptor de aclaramiento de los péptidos natriuréticos, inhibidores de la neprilisina, donantes de óxido nítrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil d-aspartato, agonistas de los receptores opiáceos, inhibidores de la fosfodiesterasa, análogos de las prostaglandinas, agonistas del receptor de la prostaglandina, inhibidores de la renina, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, bloqueadores de los canales de calcio, estimuladores y activadores de la guanilato ciclasa soluble, antidepresivos tricíclicos, antagonistas del receptor de la vasopresina, y sus combinaciones.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es un antagonista del receptor AT1.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en terapia.

21. Un compuesto según la reivindicación 20, para su uso en el tratamiento de la hipertensión, Insuficiencia cardiaca, o enfermedad renal.

22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un 5 medicamento para tratar la hipertensión, insuficiencia cardiaca, o enfermedad renal.