Inhibidores macrocíclicos de virus Flaviviridae.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X1 es O, S, o NR1;

cada R1 es independientemente H, alquilo

(C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido o alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido;

cada R2 o R3 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, C(O)R1, C(O)OR1 o CON(R1)2; o R2 y R3 cuanto se toman junto con el carbono al que ambos están unidos forman -C(≥O)-, -C(≥S)- o -C(≥NR1)-;

A es O, S(O)n, NR4 o alquileno (C1-C2) opcionalmente sustituido; cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, ciano, C(O)R7, C(O)OR7, CON(R7)2, S(O)R16, S(O)2R16, S(O)2OR7 o S(O)2N(R')2; R5 es aril-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido o alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, en donde cada aril-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido o alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más R6;

cada R6 es independientemente halo, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16, N(R1)2, NHCOR1, NHC(O)OR1, NHC(O)N(R1)2, NHC(NR1)R1, NHC(NR1)N(R1)2, C(O)R1, C(O)N(R1)2, CO2R1, S(O)2OR1, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2OR1, NHS(O)2R16, NHS(O)2N(R1)2, P(O)(OR1)2, P(O)OR1)(N(R1)2), P(O)(R7)(OR1), OP(O)(OR1)2, OP(O)(OR1)(N(R1)2), NHP(O)(OR1)2 o NHP(O)(OR1)(N(R1)2);

cada R7 es H, alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido;

cada R16 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido;

cada R8, R8b, R9, o R9b 35 es cada uno independientemente H, alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 o N(R4)2; con la condición de que cada R8, R8b, R9 y R9b no sea H; y con la condición de que cuando R9 sea OH y R8b y R9b sean ambos H, entonces R8 no sea

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/064009.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MACKMAN,RICHARD,L, LAZARIDES,Linos, APPLEBY,TODD, FLIRI,HANS G, KEATS,ANDREW J, PETTIT,SIMON N, POULLENNEC,KARINE G, SANVOISIN,JONATHAN, STEADMAN,VICTORIA A, WATT,GREGORY M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/14 (para virus ARN)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/18 (Sistemas puenteados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/08 (Sistemas puenteados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/08 (Sistemas puenteados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/504 (que forman parte de sistemas cíclicos puenteados)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores macrocíclicos de virus Flaviviridae Campo de la invención La presente solicitud proporciona novedosos inhibidores de los virus Flaviviridae, composiciones que contienen dichos compuestos, y dichos compuestos para su uso en métodos terapéuticos que incluyen la administración de dichos compuestos.

Antecedente de la invención Los virus de ARN que comprenden la familia Flaviviridae incluyen al menos tres géneros distinguibles que incluyen los pestivirus, flavivirus, y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43) . Aunque los pestivirus producen 15 muchas enfermedades económicamente importantes en animales tales como el virus de la diarrea vírica de bovino (BVDV) , virus de la fiebre porcina clásica (CSFV, cólera porcino) y enfermedad de la frontera ovina (BDV) , su importancia en la enfermedad humana está menos bien caracterizada (Moenning, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98) . Los Flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas tales como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla mientras que los hepacivirus producen infecciones por el virus de la hepatitis C en seres humanos.

Otras infecciones víricas importantes producidas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo occidental (WNV) , el virus de la encefalitis japonesa (JEV) , virus de la encefalitis trasmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis del valle Murray, encefalitis de San Luis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika.

El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa que origina la enfermedad hepática crónica en todo el planeta (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000) de tal manera que un interés significativo de la investigación antivírica actualmente se dirige al desarrollo de métodos mejorados de tratamiento de las infecciones crónicas por VHC en seres humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6) , 453-463) . Se revisan numerosos tratamientos de VHC en Dymock et al. en Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) . Las curas virológicas de pacientes con VHC crónica son difíciles de conseguir debido a la prodigiosa cantidad de producción de virus diaria en pacientes crónicamente infectados y la elevada mutabilidad espontánea del virus VHC (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9.

Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivíricos, ribavirina, un análogo de nucleósido, e interferón alfa (α) (IFN) , que se usan para el tratamiento de infecciones de VHC crónicas en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN víricos, tiene una toxicidad significativa, y se sabe que induce anemia. Se ha notificado que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz en la gestión de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) pero menos de la mitad de los pacientes a los que se administra este tratamiento muestra un beneficio persistente. Por lo tanto, existe necesidad de desarrollar tratamientos anti-VHC más eficaces.

El macrociclo sanglifehrina y sus derivados son moduladores y se unen a la peptidil-prolil cis/trans isomerasa (PPIasa) ciclofilinas de una manera única (documentos WO 97/02285; WO 98/07743; J. Am. Chem. Soc 2003, 125, 3849-3859;

J. Org. Chem. 2000, 65, 9255-9260; Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2443-2446) . Las ciclofilinas son peptidil-prolil

cis/trans isomerasas (PPIase) que regulan el plegado de las proteínas in vivo e inhiben el virus de la hepatitis C (Lin et al., documento WO2006/138507) . Sin embargo, ninguna de las sanglifehrinas o sus derivados se ha puesto a disposición para el tratamiento antivírico en seres humanos. Por lo tanto, existe una necesidad continuada de desarrollar sanglifehrinas macrocíclicas con actividad contra los virus Flaviviridae y particularmente actividad anti-VHC.

Sumario de la invención En una realización, se proporciona un compuesto útil para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae representado por la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X1 es O, S, o NR1; cada R1 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido o alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido; cada R2 o R3 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, C (O) R1, C (O) OR1 o CON (R1) 2; o R2 y R3 cuanto se toman junto con el carbono al que ambos están unidos forman -C (=O) -, -C (=S) -o -C (=NR1) -; A es O, S (O) n, NR4 o alquileno (C1-C2) opcionalmente sustituido; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, ciano, C (O) R7, C (O) OR7, CON (R7) 2, S (O) R16, S (O) 2R16 , S (O) 2OR7 o S (O) 2N (R7) 2; R5 es aril-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido o alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, en el que cada aril-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido o alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más R6; cada R6 es independientemente halo, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S (O) R16, S (O) 2R16, N (R1) 2, NHCOR1, NHC (O) OR1, NHC (O) N (R1) 2, NHC (NR1) R1, NHC (NR1) N (R1) 2, C (O) R1, C (O) N (R1) 2, CO2R1, S (O) 2OR1, S (O) 2N (R1) 2, NHS (O) 2OR1, NHS (O) 2R16 , NHS (O) 2N (R1) 2, P (O) (OR1) 2, P (O) (OR1) (N (R1) 2) , P (O) (R7) (OR1) , OP (O) (OR1) 2, OP (O) (OR1) (N (R1) 2) , NHP (O) (OR1) 2 o NHP (O) (OR1) (N (R1) 2) ; cada R7 es H, alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido; cada R16 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido; cada R8, R8b, R9, o R9b es cada uno independientemente H, alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, OR4, SR4, S (O) R16, S (O) 2R16 o N (R4) 2; con la condición de que cada R8, R8b, R9 y R9b no sea H; y con la condición de que cuando R9 sea OH y R8b y R9b sean ambos H, entonces R8 no sea

A1

es alquileno (C2-C5) opcionalmente sustituido, alquenileno (C2-C5) opcionalmente sustituido o alquinileno (C2-C5) opcionalmente sustituido, aril-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido; en los... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X1 es O, S, o NR1; cada R1 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido o alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido; cada R2 o R3 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, C (O) R1, C (O) OR1 o CON (R1) 2; o R2 y R3 cuanto se toman junto con el carbono al que ambos están unidos forman -C (=O) -, -C (=S) -o -C (=NR1) -; A es O, S (O) n, NR4 o alquileno (C1-C2) opcionalmente sustituido; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, ciano, C (O) R7, C (O) OR7, CON (R7) 2, S (O) R16, S (O) 2R16 , S (O) 2OR7 o S (O) 2N (R') 2; R5 es aril-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido o alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, en donde cada aril-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C0-C4) opcionalmente sustituido o alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más R6; cada R6 es independientemente halo, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S (O) R16, S (O) 2R16, N (R1) 2, NHCOR1, NHC (O) OR1, NHC (O) N (R1) 2, NHC (NR1) R1, NHC (NR1) N (R1) 2, C (O) R1, C (O) N (R1) 2, CO2R1, S (O) 2OR1, S (O) 2N (R1) 2, NHS (O) 2OR1, NHS (O) 2R16 , NHS (O) 2N (R1) 2, P (O) (OR1) 2, P (O) OR1) (N (R1) 2) , P (O) (R7) (OR1) , OP (O) (OR1) 2, OP (O) (OR1) (N (R1) 2) , NHP (O) (OR1) 2 o NHP (O) (OR1) (N (R1) 2) ; cada R7 es H, alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido; cada R16 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido; cada R8, R8b, R9, o R9b es cada uno independientemente H, alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, OR4, SR4, S (O) R16, S (O) 2R16 o N (R4) 2; con la condición de que cada R8, R8b, R9 y R9b no sea H; y con la condición de que cuando R9 sea OH y R8b y R9b sean ambos H, entonces R8 no sea

A1

es (C2-C5) opcionalmente sustituido, aril-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido; en donde un átomo de carbono sp 3 de dicho alquileno (C2-C5) opcionalmente sustituido, alquenileno (C2-C5) opcionalmente sustituido, alquinileno (C2-C5) opcionalmente sustituido, aril-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido está opcionalmente reemplazado por O, S (O) n o NR4; A2

es arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido o cicloalquileno opcionalmente sustituido; R12 es H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido o alquinilo (C2-C4)

opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilo, heterociclilo, aril-alquilo (C1-C8) , cicloalquilo o cicloalquil-alquilo (C1-C8) y en donde cuando R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R8b, R9b, R12, R16, A, A1 o A2 están sustituidos, el sustituyente es, independientemente, uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, CN, CF3, N3,

N (Ra) 2, SRa, ORa, Ra, NHCORa, NHC (O) ORa, NHC (O) N (Ra) 2, NHC (NRa) Ra, NHC (NRa) N (Ra) 2, C (O) Ra, C (O) N (Ra) 2, CO2Ra, S (O) 2ORa, S (O) 2N (Ra) 2, NHS (O) 2ORa, NHS (O) 2N (Ra) 2, OP (O) (ORa) 2, OP (O) (ORa) (N (Ra) 2) , NHP (O) (ORa) 2 y NHP (O) (ORa) (N (Ra) 2) .

2. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la Fórmula II 15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que cada R8b y R9b es H.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R8 es metilo.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R7 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente 25 sustituido, o aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R7 es isopropilo y R5 es

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R9 es O-alquilo (C1-C4) .

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R8 es alquilo (C1-C4) .

9. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X1 es O o NR1; cada R1 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido o alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido;

cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, ciano, C (O) R7, C (O) OR7, CON (R7) 2, S (O) R16, S (O) 2R16 , S (O) 2OR7 o S (O) 2N (R7) 2; R5 es aril-alquilo (C0-C4) , opcionalmente sustituido con uno o más R6; cada R6 es independientemente halo, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S (O) R16 , S (O) 2R16 , N (R1) 2, NHCOR1, NHC (O) OR1, NHC (O) N (R1) 2, NHC (NR1) R1, NHC (NR1) N (R1) 2, C (O) R1, C (O) N (R1) 2, CO2R1, S (O) 2OR1, S (O) 2N (R1) 2,

NHS (O) 2OR1, NHS (O) 2R16 , NHS (O) 2N (R1) 2, P (O) (OR1) 2, P (O) (OR1) (N (R1) 2) , P (O) (R7) (OR1) , OP (O) (OR1) 2, OP (O) (OR1) (N (R1) 2) , NHP (O) (OR1) 2 o NHP (O) (OR1) (N (R1) 2) ; cada R16 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido;

cada R7 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido o aril-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido; cada R8, R8b, R9

o R9b es cada uno independientemente H, alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido, u OR4; A1

es alquileno (C2-C5) opcionalmente sustituido, alquenileno (C2-C5) opcionalmente sustituido o aril-alquileno (C0-C2) opcionalmente sustituido;

A2 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido;

R12 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilo, heterociclilo, aril-alquilo (C1-C8) , cicloalquilo o cicloalquil-alquilo (C1-C8) ; y

R8b R9b R12 R16

en donde cuando R1, R4, R7, R8, R9, , , , , A1 o A2 están sustituidos, el sustituyente es, independientemente, uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, CN, CF3, N3,

N (Ra) 2, SRa, ORa, Ra, NHCORa, NHC (O) ORa, NHC (O) N (Ra) 2, NHC (NRa) Ra, NHC (NRa) N (Ra) 2, C (O) Ra, C (O) N (Ra) 2, CO2Ra, S (O) 2ORa, S (O) 2N (Ra) 2, NHS (O) 2ORa, NHS (O) 2N (Ra) 2, OP (O) (ORa) 2 OP (O) (ORa) (N (Ra) 2) , NHP (O) (ORa) 2 y NHP (O) (ORa) (N (Ra) 2) .

10. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: 20

X1 es O o NH; R5

es cada R7 es alquilo (C1-C4) o cada R8, R8b, R9, o R9b es cada uno independientemente H, alquilo (C1-C4) , OH u O-alquilo (C1-C4) ; A1 es alquileno (C2-C5) , alquenileno (C2-C5) o fenileno, en donde los grupos alquileno o alquenileno están cada uno opcionalmente sustituido con OH u O-alquilo (C1-C4) ; A2 es fenileno, piridinileno o tienileno; y R12 es H o alquilo (C1-C4) .

11. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además un agente terapéutico adicional

seleccionado entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la NS3 proteasa de VHC, inhibidores de la NS5a del VHC, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la NS5B polimerasa de VHC, inhibidores no nucleósidos de la NS5B polimerasa de VHC y agonistas de TLR-7; o mezclas de los mismos.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales o composiciones farmacéuticas 15 farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para tratar la infección vírica por Flaviviridae.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 en donde la enfermedad está producida por el virus de la Hepatitis C.

16. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 15 en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la NS3 proteasa de VHC, inhibidores de la NS5a del VHC, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la NS5B polimerasa de VHC, inhibidores no nucleósidos de la NS5B polimerasa de VHC y agonistas de TLR-7; o mezclas de los mismos.