Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C.

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula**

y el N-óxido, sal o estereoisómero del mismo, en donde

X es N, CH y, en el caso de que X porte un doble enlace, es C;

R1 es -NH-SO2R6;

R2 es hidrógeno, y en el caso de que X sea C o CH, R2 también puede ser alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R4 es isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, polihalo-alquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, amino, mono- o dialquil C1-6amino, monoo

di-alquil C1-6aminocarbonilo, alquil C1-6carbonil-amino, arilo y Het;

n es 3, 4, 5 ó 6;

en donde cada una de las líneas discontinuas

(representadas por - - - - -) representa un doble enlace opcional; R6 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;

cada uno de los arilos, como un grupo o parte de un grupo, es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquiloC1-6, alquil C1-6carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-6-amino, azido, mercapto, polihaloalquiloC1-6, polihaloalcoxiC1-6, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonil-piperazinilo y morfolinilo; y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6; y

cada uno de los Het, como un grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-6amino, azido, mercapto, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonil-piperazinilo y morfolinilo, y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/064815.

Solicitante: Janssen R&D Ireland.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: Eastgate Village Eastgate, Little Island, County Cork IRLANDA.

Inventor/es: SURLERAUX, DOMINIQUE, LOUIS, NESTOR, GHISLAIN, DE KOCK, HERMAN, AUGUSTINUS, SAMUELSSON, BENGT, BERTIL, SIMMEN,KENNETH ALAN, TAHRI,ABDELLAH, VENDEVILLE,SANDRINE,MARIE,HELENE, RABOISSON,PIERRE,JEAN-MARIE,BERNARD, HU,LILI, NILSSON,KARL MAGNUS, WALLBERG,HANS,KRISTIAN, DORANGE,ISMET, ROSENQUIST,Åsa Annica,Kristina, VAN DE VREKEN,Wim, SIMONNET,YVAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/14 (para virus ARN)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4725 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/078 (el primer aminoácido es heterocíclico, p. ej. Pro, His, Trp)

PDF original: ES-2456617_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (HCV – siglas en inglés) . Concierne, además, a composiciones que comprenden a estos compuestos en calidad de ingredientes activos, así como a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de la enfermedad del hígado crónica en el mundo, y se ha convertido en un foco de considerable investigación médica. El HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género Hepacivirus y está estrechamente relacionado con el género Flavivirus, que incluye un cierto número de virus implicados en enfermedades humanas tales como el virus dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia pestivirus animal que incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV – siglas en inglés) . HCV es un virus de ARN de cadena sencilla y de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones tanto 5’ como 3’ no traducidas que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una poliproteína sencilla de alrededor de 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora mediante una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-traducción mediadas por proteasas tanto hospedantes como virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de la nucleocápside del núcleo y dos glicoproteínas de la envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS – siglas en inglés) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) , así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B) . Además de la polimerasa, las funciones de la helicasa y proteasa virales, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, han demostrado ser esenciales para la replicación de ARN del HCV. Además de la serina proteasa NS3, el HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

Tras la infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infectados desarrolla hepatitis crónica debido a que el HCV se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente citopático. En particular, la carencia de una vigorosa respuesta a los linfocitos T y la elevada propensión a mutar del virus parecen fomentar una elevada tasa de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, que conduce a cirrosis, enfermedad del hígado de fase terminal y HCC (siglas inglesas de carcinoma hepatocelular) , haciendo de ella la causa principal de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales del HCV y más de 50 subtipos que están distribuidos de manera diferente por la geografía. HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en EE.UU. La heterogeneidad genética extensiva de HCV tiene importantes implicaciones diagnósticas y clínicas, explicando quizás dificultades en el desarrollo de la vacuna y la carencia de respuesta a la terapia.

La transmisión de HCV puede producirse a través del contacto con sangre o productos de la sangre contaminados, por ejemplo tras la transfusión de sangre o el uso intravenoso de fármacos. La introducción de ensayos diagnósticos utilizados en el rastreo de la sangre ha conducido a una tendencia descendente en la incidencia del HCV post-transfusión. Sin embargo, dado el lento progreso a la enfermedad del hígado de fase terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una seria carga médica y económica durante décadas.

Las actuales terapias contra el HCV se basan en interferón-alfa (IFN-α) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta biológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por virus de genotipo 1 y de aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinación tiene importantes efectos secundarios y se tolera deficientemente por parte de muchos pacientes. Efectos secundarios principales incluyen síntomas similares a la gripe, anomalías hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados.

Recientemente han adquirido atención como candidatos clínicos dos inhibidores de la proteasa de HCV peptidomiméticos, a saber BILN-2061, descrito en el documento WO00/59929 y VX-950, descrito en el documento WO03/87092. También se ha descrito un cierto número de inhibidores de la proteasa de HCV similares en la bibliografía académica y de patentes. Ya se ha vuelto evidente que la administración sostenida de BILN-2061 o

VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo, los así denominados mutantes de escape del fármaco. Estos mutantes de escape del fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa de HCV, especialmente D168V, D168A y/o A156S. Por consiguiente, se requieren fármacos adicionales con diferentes patrones de resistencia para proporcionar a pacientes debilitados opciones de tratamiento, y probablemente la terapia de combinación con múltiples fármacos será la norma en el futuro, incluso para el tratamiento de primera línea.

La experiencia con fármacos HIV, e inhibidores de la proteasa de HIV en particular, ha puesto de relieve adicionalmente que la farmacocinética sub-óptima y los regímenes de dosificación complejos resultan rápidamente en fracasos inadvertidos en la conformidad. A su vez, esto significa que la concentración valle o basal (concentración mínima en plasma) durante 24 horas para los fármacos respectivos en un régimen de HIV cae frecuentemente por debajo del umbral de CI90 o DE90, durante grandes partes del día. Se considera que un nivel valle de 24 horas de al menos la CI50 y, más realísticamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape del fármaco. El lograr la necesaria farmacocinética y el metabolismo de fármacos para permitir niveles valle de este tipo, proporciona un reto riguroso al diseño de los fármacos. La fuerte naturaleza péptido-mimética de inhibidores de la proteasa de HCV de la técnica anterior, con múltiples enlaces péptido, plantea trabas farmacocinéticas a regímenes de dosificación eficaces.

Existe la necesidad de inhibidores del HCV que puedan superar los inconvenientes de la actual terapia del HCV tales como efectos secundarios, eficacia limitada, el brote de resistencia y fracasos en la conformidad.

El documento WO 04/094452 se refiere a inhibidores de péptidos de isoquinolina macrocíclicos de HCV. También se describen composiciones que comprenden los compuestos y métodos para utilizar los compuestos para inhibir el HCV.

El documento WO05/010029 describe inhibidores de la serina proteasa de la hepatitis C macrocíclicos azapéptidos; composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para la administración a un sujeto que padece una infección por HCV; y métodos para tratar una infección por HCV en un sujeto administrando una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención.

La presente invención se refiere a inhibidores del HCV que son superiores en una o más de las siguientes propiedades farmacológicas relacionadas, es decir, potencia, citotoxicidad disminuida, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, carga... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula y el N-óxido, sal o estereoisómero del mismo, en donde X es N, CH y, en el caso de que X porte un doble enlace, es C; R1 es -NH-SO2R6; R2 es hidrógeno, y en el caso de que X sea C o CH, R2 también puede ser alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R4 es isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, polihalo-alquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, amino, mono-o dialquil C1-6amino, mono

o di-alquil C1-6aminocarbonilo, alquil C1-6carbonil-amino, arilo y Het;

n es 3, 4, 5 ó 6; en donde cada una de las líneas discontinuas (representadas por -----) representa un doble enlace opcional; R6 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; cada uno de los arilos, como un grupo o parte de un grupo, es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquiloC1-6, alquil C1-6carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-6-amino, azido, mercapto, polihaloalquiloC1-6, polihaloalcoxiC1-6, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonil-piperazinilo y morfolinilo; y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6; y

cada uno de los Het, como un grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo,

amino, mono- o di-alquil C1-6amino, azido, mercapto, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonil-piperazinilo y morfolinilo, y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6.

2. Un compuesto que tiene la fórmula

y el N-óxido, sal o estereoisómero del mismo, en donde

X es N, CH y, en el caso de que X porte un doble enlace, es C; R1 es -OR5; R2 es hidrógeno, y en el caso de que X sea C o CH, R2 también puede ser alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R4 es isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, polihalo-alquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, amino, mono-o dialquil C1-6amino, mono

o di-alquil C1-6aminocarbonilo, alquil C1-6carbonil-amino, arilo y Het; n es 3, 4, 5 ó 6; en donde cada una de las líneas discontinuas (representadas por -----) representa un doble enlace opcional; R5 es alquilo C1-6 o hidrógeno; cada uno de los arilos, como un grupo o parte de un grupo, es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquiloC1-6, alquil C1-6carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-6-amino, azido, mercapto, polihaloalquiloC1-6, polihaloalcoxiC1-6, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonil-piperazinilo y morfolinilo; y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6; y cada uno de los Het, como un grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-6amino, azido, mercapto, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonil-piperazinilo y morfolinilo, y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto tiene la fórmula (I-c) , (I-d) o (I-e) : 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R 4 es:

en donde R4a puede ser hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, mono- o alquil C1-6amino, amino, arilo o Het; y cada uno de R4b y R4b’ son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, mono- o di-alquil C1-6-amino, mono- o di-alquil C1-6-aminocarbonilo, hidroxi, halo, trifluorometilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R4 es:

6. amino, mono- o di-alquil C1-6-aminocarbonilo, hidroxi, halo, trifluorometilo, arilo o Het; y R4d y R4d’, independientemente, son hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo. 5

en donde R 4a se selecciona de los siguientes restos en donde R4c es, cada uno independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6, amino o mono- o di-alquil C1-6-amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo; y R4b es hidrógeno, halo o trifluorometilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-6, en donde R1 es –NHS (=O) 2R6, en 15 donde R6 es metilo, ciclopropilo, mertilciclopropilo o fenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde n es 4 ó 5. 20

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, distinto de un N-óxido o sal.

11. Una combinación, que comprende

(a) un compuesto según se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o 25 (b) ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un soporte y, en calidad de ingrediente activo, una cantidad anti-viralmente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para uso como un medicamento.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 35 11, para la manufactura de un medicamento para inhibir la replicación del HCV.

15. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 – 10, en el que dicho procedimiento comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) , en donde el enlace entre C7 y C8 es un doble enlace, que es un compuesto de fórmula (I-i) , formando un doble enlace entre C7 y C8, en particular a través de una reacción de metátesis de olefinas, con ciclación concomitante para formar el macrociclo, según se esboza en el siguiente (b) convertir un compuesto de fórmula (I-i) en un compuesto de fórmula (I) , en donde el enlace entre C7 y C8 en el

mediante una reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-j) ;

(c) preparar un compuesto de fórmula (I) , en donde R1 representa -NHSO2R6, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-k-1) , formando un enlace amida entre un compuesto intermedio (2a) y una sulfonilamina (2b) , o preparando un compuesto de fórmula (I) , en donde R1 representa -OR5, es decir, un compuesto (I-k-2) , formando un enlace éster entre un compuesto intermedio (2a) y un alcohol (2c) tal como se esboza en el siguiente esquema, en donde G representa un grupo:

(d) preparar un compuesto de fórmula (I) , en donde R3 es hidrógeno, estando representado dicho compuesto por (I-1) , a partir de un compuesto intermedio protegido en nitrógeno correspondiente (3a) , en donde PG representa un grupo protector de nitrógeno:

(e) hacer reaccionar un compuesto intermedio (4a) con un compuesto intermedio (4b) tal como se esboza en el 10 siguiente esquema de reacción:

en donde Y en (4a) representa hidroxi o un grupo lábil; reacción que, en particular, es una reacción de O-arilación, en donde Y representa un grupo lábil, o una reacción de Mitsunobu, en donde Y representa hidroxi;

(f) convertir compuestos de fórmula (I) entre sí mediante una reacción de transformación de un grupo funcional; o

(g) preparar una forma de sal haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base.