INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV BASADOS EN NITRILOS DE GLICINA.

Un compuesto de la fórmula I:

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en nitrilos de glicina.

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/420.603 presentada el 23 de Octubre de 2002.

La presente invención se refiere a inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) basados en nitrilos de glicina, y a su uso para la preparación de una composición farmacéutica para tratar diabetes, especialmente diabetes de tipo II, así como hiperglicemia, hipoglicemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionados, ansiedad, trastornos alimentarios, enfermedades neurodegenerativas, así como numerosas enfermedades incluyendo psoriasis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea y enfermedad intestinal inflamatoria crónica, y para trasplantes de órganos empleando tales compuestos de nitrilo de glicina solos o en combinación con otros agentes terapéuticos.

La dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a membranas que se ubica en una variedad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como sobre los linfocitos T circulantes (en los que la enzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1(7-36), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una variedad de otros péptidos (GHRH, GIP, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

El GLP-1(7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por medio del procesamiento postraduccional del proglucagón en el intestino delgado. El GLP-1(7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de la saciedad y la disminución de la velocidad del vaciado gástrico. Sobre la base de su perfil fisiológico, se espera que las acciones del GLP-1(7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y potencialmente en la obesidad. Para apoyar esta reivindicación, se ha demostrado que la administración exógena del GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos es eficaz en dicha población de pacientes. Desafortunadamente, el GLP-1(7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una semimedia in vivo breve (t1/2approx1,5 minutos). Sobre la base de un estudio en ratones carentes de DPP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DPP-4 selectivos, se ha demostrado que DPP-4 es la enzima degradante principal del GLP-1 (7-36) in vivo. El Gulp-1 (7-36) se degrada eficientemente por medio de DPP-4 a GLP-1 (9-36), sobre el que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico al GLP-1(7-36). Así, la inhibición de DPP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos del GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su GLP-1(9-36) antagonista y así servir para mejorar la afección diabética.

Ashworth, D. M. et al. desvelan en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 6, Issue 22, Pages 2745-2748, 4-cianotiazolididas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV y en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 6, Issue 10, Pages 1163-1166, 2-cianopirrolididas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV.

En el documento WO 01/96285 A1 se desvelan derivados de nitrilo de beta-aminoácidos y sus sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con cisteína proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoidea, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejía, ruptura de placa, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad arterial oclusiva periférica, reestenosis tras angioplastia y colocación de stent, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedad autoinmune, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedad respiratoria.

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos basados en nitrilos de glicina que tienen la estructura de la fórmula I:

en los que:

R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₈ y cicloalquenilo C₃-C₈;

R² es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₈, cicloalquenilo C₃-C₈, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo y arilalquinilo;

R³ se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo R³ puede estar opcionalmente sustituido a través de cualquier átomo de carbono disponible con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilamino, -N(R⁵)Ar, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, OR⁵, hidroxialquilo, nitro, ciano, NR⁵R⁵, alquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

R⁴ es hidrógeno (H), o R⁴ puede tomarse junto con R³ para formar un anillo heterocíclico de 4 a 5 miembros sustituido o no sustituido, preferentemente sustituido con NR⁵R⁵' o alquilo C₁-C₆; y

R⁵ y R⁵' para cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo y heteroarilo.

La definición de la fórmula I anterior incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I poseen actividad como inhibidores de DPP-4 in vivo y son útiles en el tratamiento de la diabetes y las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas.

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas empleando tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula I, sola o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además se proporciona un uso de una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutico para tratar o retrasar el progreso o comienzo de la diabetes de tipo II, incluyendo complicaciones de la diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación demorada de heridas y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina (alteración de la homeostasis de la glucosa), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos libres o glicerol en sangre, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, y para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad en un paciente mamífero, por ej., un ser humano, necesitado de dicho tratamiento.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más agentes activos en las áreas terapéuticas descritas en la presente.

Además, se proporciona un uso de una cantidad efectiva para uso terapéutico de una combinación de la fórmula I y al menos otro tipo de agente terapéutico, tal como un agente antidiabético y/o agente hipolipidémico para la preparación...

1. Un compuesto de la fórmula I:

en el que:

R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo C₁-C₆, alquenilo C₁-C₆, alquinilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₈ y cicloalquenilo C₃-C₈;

R² es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₈, cicloalquenilo C₃-C₈, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo y arilalquinilo;

R³ se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo R³ puede estar opcionalmente sustituido a través de cualquier átomo de carbono disponible con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilamino, -N(R⁵)Ar, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, OR⁵, hidroxialquilo, nitro, ciano, NR⁵R⁵, alquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

R⁴ es hidrógeno (H), o R⁴ puede tomarse junto con R³ para formar un anillo heterocíclico de 4 a 5 miembros sustituido o no sustituido, preferentemente sustituido con NR⁵R⁵' o alquilo C₁-C₆; y

R⁵ y R⁵' para cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo y heteroarilo; incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros.

2. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que

3. El compuesto definido en la reivindicación 1 o 2 en el que

4. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura:

incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros.

5. Los compuestos definidos en la reivindicación 3 en los que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal clorhidrato o la sal del ácido trifluoroacético.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente anti-aterosclerótico y un agente reductor de lípidos.

8. La combinación farmacéutica definida en la reivindicación 7 que comprende el compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un agente antidiabético.

9. La combinación definida en la reivindicación 8 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR ?, un agonista dual de PPAR a/?, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SGLT2, un sensibilizador de insulina, un péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), insulina y una meglitinida.

10. La combinación definida en la reivindicación 9 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, G1-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YMC-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 y NVP-DPP-728A.

11. La combinación definida en la reivindicación 8 en la que el compuesto está presente en una proporción en peso respecto del agente antidiabético en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300:1.

12. La combinación definida en la reivindicación 7 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y dopamina), un compuesto receptor beta de la hormona de la tiroides y un agente anoréxico.

13. La combinación definida en la reivindicación 12 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokine, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.

14. La combinación definida en la reivindicación 7 en la que el agente reductor de lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de MTP, una proteína de transferencia de ésteres de colesterol, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un regulador por acumulación de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhibidor de ACAT.

15. La combinación definida en la reivindicación 14 en la que el agente reductor de lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, CP-529414 y/o LY295427.

16. La combinación definida en la reivindicación 14 en la que el compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 está presente en una proporción en peso respecto del agente antidiabético en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100:1.

17. El uso de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o retrasar la progresión o comienzo de la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles elevados de ácidos grasos libres o glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis o hipertensión en un mamífero.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 que comprende además la administración, en forma concurrente o secuencial, de una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente anti-aterosclerótico y un agente reductor de lípidos.