Inhibidores del deterioro cognitivo.

Un compuesto de Fórmula de I-0:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

, en donde:

- ------- es un enlace sencillo o un doble enlace R1 es H, CH3, CF3, F, Cl, Br o -OCF3;

R2 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10 está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;

R3 es NR3aR3b, en donde R3a es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilalquilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo o arilo C6-10, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilalquilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo o arilo C6-10, está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; y

R3b es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilalquilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo o arilo C6-10, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilalquilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo o arilo C6-10, está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o

R3a y R3b, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y

R4 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10 está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1- 6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/044136.

Solicitante: Cognition Therapeutics, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2043 Sidney Street, Suite 261 Pittsbugh, PA 15203 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: RISHTON, GILBERT, M., CATALANO,Susan.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/045 (Compuestos hidroxilos, p. ej. alcoholes; Sus sales, p. ej. alcoholatos (hidroperóxidos A61K 31/327))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > A01N31/00 (Biocidas, productos que repelen o atraen los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos orgánicos del oxígeno o del azufre)

PDF original: ES-2547730_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores del deterioro cognitivo Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº de serie 61/230.326 presentada el 31 de julio de 2009 y la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº de serie 61/308.686 5 presentada el 26 de febrero de 2010.

El documento US 2008193573 se refiere a extractos de material vegetal de especies de cúrcuma que utilizan métodos de extracción de CO2 supercrítico, métodos de tratar a un sujeto que padece agregación de la placa de amiloide o la formación de fibrillas asociadas, por ejemplo, con la enfermedad de Alzheimer, y a métodos de inhibir la agregación de la placa de amiloide o la formación de fibrillas en tejido del mismo COMPENDIO

La presente invención proporciona, entre otros, compuestos y métodos para la preparación de los mismos, útiles para inhibir, tratar o reducir el deterioro cognitivo. En un método denominado "acondicionamiento químico", determinados compuestos de la presente invención se derivan de compuestos que se producen de forma natural tales como los que se encuentran en la cúrcuma (Curcuma longa) . El proceso de acondicionamiento químico 15 descrito en esta memoria es aplicable a una gran diversidad de extractos biológicos y puede utilizrase para crear conjuntos de compuestos para el rastreo de posibles nuevos fármacos potenciales. Además, en general, los compuestos derivados por el proceso de acondicionamiento químico son químicamente estables y estructuralmente diversos, y son buenos candidadtos para su uso en rastreos de fármacos para la actividad farmacéutica. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos derivados de aceite de cúrcuma. De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, se proporcionan compuestos derivados de aceite de cúrcuma por el proceso de acondicionamiento químico descrito en esta memoria. En otra realización, la invención proporciona un método de preparar un conjunto de compuestos químicos de aceite de cúrcuma. En algunas otras realizaciones, los compuestos útiles para inhibir, tratar o reducir el deterioro cognitivo se preparan por síntesis química.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I-0, I, Ia-0, Ia, Ib-0, Ib, Ia-1-0, 25 Ia-1, Ia-2-0, Ia-2, Ib-1-0, Ib-I, Ib-2-0 o Ib-2:

o sales farmacéuticamente aceptables, en donde los miembros constituyentes se proporcionan más adelante.

La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención (tal como un derivado de aceite de cúrcuma o un compuesto de Fórmula I-0, I, Ia-0, Ia, Ib-0, Ib, Ia-1-0, Ia-1, Ia-2-0, Ia-2, Ib-1-0, Ib-1, Ib-2-0 o Ib-2) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I-0, I, Ia-0, Ia, Ib-0, Ib, Ia-1-0, Ia-1, Ia-2-0, Ia-2, Ib-1-0, Ib-1, Ib-2-0 o Ib-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

La presente invención admite, además, métodos para inhibir, tratar y/o reducir el deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer con un compuesto de presente invención tal como un compuesto de fórmula I-0, I, Ia-0, Ia, Ib-0, Ib, Ia-1-0, Ia-1, Ia-2-0, Ia-2, Ib-1-0, Ib-1, Ib-2-0 o Ib-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención admite, además, métodos para inhibir, tratar o reducie el deterioro cognitivo con un compuesto de presente invención, tal como un compuesto de fórmula I-0, I, Ia-0, Ia, Ib-0, Ib, Ia-1-0, Ia-1, Ia-2-0, Ia-2, Ib-1-0, Ib-1, Ib-2-0 o Ib-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención admite, además, métodos para inhibir, tratar o reducir uno o más de la producción de amiloide, el ensamblaje de amiloide, la agregación de amiloide, la unión a amiloide (a las células en el cerebro tales como células de las neuronas) , la actividad/efecto de oligómeros de Abeta en las neuronas y la deposición de amiloide (en las células en el cerebro, tales como células de las neuronas) con un compuesto de presente invención tal como un compuesto de fórmula I-0, I, Ia-0, Ia, Ib-0, Ib, Ia-1-0 , Ia-1, Ia-2-0, Ia-2, Ib-1-0, Ib-1, Ib-2-0 o Ib-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona, además, compuestos de Fórmula I-0, I, Ia-0, Ia, Ib-0, Ib, Ia-1-0, Ia-1, Ia-2-0, Ia-2, Ib-1-0, Ib-1, Ib-2-0 o Ib-2, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia.

La presente invención proporciona, además, el uso de los compuestos de Fórmula I-0, I, Ia-0, Ia, Ib-0, Ib, Ia-1-0, Ia1, Ia-2-0, Ia-2, Ib-1-0, Ib-1, Ib-2-0 o Ib-2, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación/preparación de un medicamento para uso en terapia.

En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratan o reducen (parcialmente inhiben) la unión del amiloide (incluyendo oligómeros de Abeta) a las neuronas (tales como las neuronas en el cerebro) y son útiles para la inhibición, el tratamiento y la reducción del deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratan o reducen uno o más de la agregación de amiloide, la unión a amiloide y la deposición de amiloide. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratan o disminuyen la agregación de amiloide. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratan o reducen la unión a amiloide. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratan o reducen la deposición de amiloide. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratan o reducen la actividad/efecto de oligómeros de Abeta en las neuronas. En algunas realizaciones, los compuestos muestran actividad en un ensayo de beta-secretasa y son potencialmente útiles para la inhibición, el tratamiento y la reducción del deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, el derivado de aceite de cúrcuma es un compuesto en forma purificada y aislada (por ejemplo, con una pureza mayor que 80%, 85%, 90%, 95%, 98% o 99% en peso) . Los compuestos y métodos descritos en esta memoria pueden utilizarse para tratar uno o más síntomas de deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer tales como pérdida de memoria, confusión, deterioro del juicio, cambios de personalidad, desorientación y pérdida de habilidades lingüísticas. Además, los compuestos y métodos descritos en esta memoria pueden ser útiles para inhibir, tratar y/o reducir el deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer mediante la restauración de la potenciación a largo plazo, y/o para inhibir, tratar o reducir una o ambas de la neurodegeneración y amiloidosis

general, más específicamente, mediante la inhibición, el tratamiento o la reducción de uno o más de la producción de amiloide, el ensamblaje de amiloide, la agregación de amiloide, la unión de amiloide y la deposición de amiloide.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra los resultados de un ensayo de MTT en presencia y ausencia de un producto procesado de la proteína precursora amiloide.

La Figura 2 muestra la inhibición de producto procesado de efecto tráfico por la membrana mediado por la proteína precursora amiloide por CT0109.

La Figura 3 muestra CT0109 que inhibe los efectos de pérdida de la memoria de un producto procesado de la proteína precursora amiloide.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

El deterioro cognitivo tal como pérdida de memoria, confusión, alteraciones del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula de I-0:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

- -------es un enlace sencillo o un doble enlace R1 es H, CH3, CF3, F, Cl, Br o -OCF3;

R2 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10 está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi

C1-6;

R3 es NR3aR3b, en donde R3a es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilalquilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo o arilo C6-10, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilalquilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo o arilo C6-10, está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de OH, amino,

halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; y

R3b es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilalquilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo o arilo C6-10, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilalquilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo o arilo C6-10, está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;

o R3a y R3b, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y

R4 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10, en donde cada uno de los alquilo C1-6,

haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10 está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1

6.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto o 30 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de Fórmula I:

3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es CH3.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H; y R3b es alquilo C1-6.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:

N-isobutil-2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-amina;

N-isobutil-2-metil-6- (4-metilciclohexa-1, 5-dienil) hept-2-en-4-amina,

(6S) -N-isobutil-2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-amina;

(6S) -N-isobutil-2-metil-6- (4-metilciclohexa-1, 5-dienil) hept-2-en-4-amina;

(6R) -N-isobutil-2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-amina; y

(6R) -N-isobutil-2-metil-6- (4-metilciclohexa-1, 5-dienil) hept-2-en-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un método de formar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el 20 método:

(a) hacer reaccionar un aceite de cúrcuma con 4-isobutilamina bajo condiciones de aminación reductora para producir un producto bruto, en donde la relación del aceite de cúrcuma a 4-isobutilamina es 3, 4 : 1 en peso; y

(b) aislar una composición que comprende al menos 80% en peso de un compuesto o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el compuesto tiene un pico del espectro de masas analítico de [M+H+] a 274, 3.

9. El método de la reivindicación 8, en el que el espectro de 1H RMN (500 MHz, CDCl3) del compuestro comprende los picos de los siguientes desplazamientos químicos: δ 7, 11, 7, 09, 5, 23, 3, 72, 2, 94, 2, 51, 2, 34, 2, 31, 1, 92, 1, 72, 1, 71, 1, 58, 1, 29, 1, 27, 0, 92 y en el que el espectro de 13C RMN (125 MHz, CDCl3) del compuestro comprende los picos de los siguientes desplazamientos químicos: δ 144, 3, 135, 4, 135, 0, 129, 0, 126, 9, 126, 7, 67, 0, 49, 3, 46, 4, 35, 1, 32, 5, 25, 8, 21, 0, 20, 7, 18, 4.

10. Un método de formar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método:

(a) hacer reaccionar un aceite de cúrcuma con 4-isobutilamina bajo condiciones de aminación reductora para producir un producto bruto, en donde la relación del aceite de cúrcuma a 4-isobutilamina es 3, 4 : 1 en peso; y

(b) aislar una composición que comprende al menos 80% en peso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el compuesto tiene un pico del espectro de masas analítico de [M+H+] a 276, 3.

11. El método de la reivindicación 10, en el que el espectro de 1H RMN (500 MHz, CDCl3) del compuestro comprende los picos de los siguientes desplazamientos químicos: δ 5, 77, 5, 65, 5, 45, 5, 23, 3, 96, 2, 94, 2, 93, 2, 51, 2, 31, 2, 30, 2, 05, 1, 92, 1, 72, 1, 71, 1, 58, 1, 29, 1, 27, 0, 92 y en el que el espectro de 13C RMN (125 MHz, CDCl3) del compuestro comprende los picos de los siguientes desplazamientos químicos: δ 144, 5, 135, 4, 131, 0, 127, 9, 126, 7, 120, 8, 66, 7, 49, 3, 46, 4, 35, 1, 32, 5, 25, 8, 21, 8, 21, 79, 20, 7, 18, 4.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.

13. 2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-ol, (6S) -2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de inhibir, tratar y/o reducir el deterioro of cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer.

14. 2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-ol, (6S) -2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el método de inhibir, tratar y/o reducir el deterioro of cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer comprende inhibir, tratar o reducir uno o más de los síntomas de pérdida de memoria, confusión, deterioro del juicio, cambios de personalidad, desorientación y pérdida de habilidades lingüísticas.

15. 2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-ol, (6S) -2-metil-6-p-tolilhept-2-en-4-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el método de inhibir, tratar y/o reducir el deterioro of cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer comprende uno o más de

(i) restaurar la potenciación a largo plazo, y/o

(ii) inhibir, tratar o reducir la neurodegeneración;

(iii) inhibir, tratar o reducir la amiloidosis general,

(iv) inhibir, tratar o reducir uno o más de la producción de amiloide, el ensamblaje de amiloide, la agregación de amiloide, la unión de oligómero de amiloide y la deposición de amiloide; y/o

(v) inhibir, tratar o reducir la actividad/efecto de uno o más oligómeros de Abeta en una célula neuronal.

16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:

2. metil-6- (4-metilciclohexa-1, 5-dienil) hept-2-en-4-ol;

(6S) -2-metil-6- (4-metilciclohexa-1, 5-dienil) hept-2-en-4-ol; y

(6R) -2-metil-6- (4-metilciclohexa-1, 5-dienil) hept-2-en-4-ol.