INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.
Un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que: (a) R1 es cicloalquilo C3-7 sin sustituir; (b) R2 es H, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, arilo C6 ó 10 o heterociclo; en el que el heterociclo es un heterociclo saturado o insaturado, de cinco, seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; estando dicho arilo o heterociclo sustituido con R24; en el que R24 es H, halo o alquilo C1-6; (c) R3 es H, halo, alcoxi C1-6 o cicloalcoxi C3-6; (d) R4 es NH2 o -NH-R31; en el que R31 es -C(O)-R32, C(O)-NHR32 o C(O)-OR32, en el que R32 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; (e) R3 es H; y (f) Q es una cadena de alquileno saturada o insaturada, de tres a nueve átomos, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O o S.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/039926.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LAWRENCEVILLE-PRINCETON ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CAMPBELL, JEFFREY, ALLEN, GOOD,ANDREW CHARLES.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 13 de Diciembre de 2002.
Clasificación PCT:
- A61K38/12 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos cíclicos.
- C07K14/81 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Inhibidores de proteasa.
- C07K5/08 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Tripéptidos.
Clasificación antigua:
- A61K38/12 A61K 38/00 […] › Péptidos cíclicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2366432_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Número de Serie 60/382.103 presentada el 20 de mayo de 2002 y 60/344.080 presentada el 20 de diciembre de 2001.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es el principal agente etiológico del 90 % de todos los casos de hepatitis no A no B (Choo y col., 1989, Kuo y col., 1989). La incidencia de infección por VHC se está convirtiendo en una preocupación de salud pública de creciente gravedad con un 2-15 % de individuos infectados en todo el mundo. Aunque la infección primaria con VHC es con frecuencia asintomática, la mayoría de infecciones de VHC progresan a un estado crónico que puede persistir durante décadas. De los que tienen infecciones por VHC crónicas, se cree que aproximadamente el 20-50 % desarrollarán con el tiempo enfermedad hepática crónica (por ejemplo cirrosis) y el 2030 % de estos casos conducirán a insuficiencia hepática o cáncer hepático. A medida que envejece la actual población infectada por VHC, se espera que la morbilidad y mortalidad asociada con VHC se triplique.
Un tratamiento aprobado para la infección por VHC usa interferón (IFN) que efectúa indirectamente infección por VHC estimulando la respuesta antiviral del huésped. El tratamiento de IFN es subóptimo, sin embargo, puesto que se produce una respuesta antiviral prolongada en menos del 30 % de los pacientes tratados. Además, el tratamiento con IFN induce una serie de efectos secundarios de diversa gravedad en más del 90 % de los pacientes (por ejemplo: pancreatitis aguda, depresión, retinopatía, tiroiditis). La terapia con una combinación de IFN y ribavirina ha proporcionado una tasa de respuesta prolongada ligeramente mayor, pero no ha aliviado los efectos secundarios inducidos por IFN.
El uso de inhibidores de proteasa, particularmente los que se dirigen selectivamente a serina proteasa de VHC, tiene un gran potencial para ser útil en el tratamiento de VHC en pacientes por inhibición de la replicación de VHC.
Entre los compuestos que han demostrado eficacia en la inhibición de replicación de VHC, como inhibidores de serina proteasa de VHC selectivos, están los compuestos peptídicos macrocíclicos desvelados en la Solicitud Internacional PCT/CAOO/00353 (Publicación Nº WO00/59929), documentos US 6.323.180, WO 02/060926, WO 2004/037855, WO 03/064455 y WO 2004/039833.
La presente invención describe inhibidores selectivos del complejo serina proteasa NS3/NS4A de VHC de diseño químico mejorado en relación con la invención previamente descrita, que tienen el potencial de demostrar permeabilidad celular completa adecuada para el tratamiento de pacientes infectados por VHC.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
**(Ver fórmula)**
35 en la que:
**(Ver fórmula)**
(a) R1 es cicloalquilo C3-7 sin sustituir;
(b) R2 es H, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C1-6, arilo C6 ó 10 o heterociclo; en el que el heterociclo es un heterociclo saturado o insaturado, de cinco, seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; estando dicho arilo o heterociclo sustituido con R24; en el que R24 es H, halo, o alquilo C1-6;
(c) R3 es H, halo, alcoxi C1-6 o cicloalcoxi C3-6;
(d) R4 es NH2 o -NH-R31; en el que R31 es -C(O)-R32, C(O)-NHR32 o C(O)-OR3,; en el que R32 es alquilo C1-C6,
o cicloalquilo C3-7;
(e) R5 es H; y
(f) Q es una cadena de alquileno saturada o insaturada, de tres a nueve átomos, que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O o S.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica útil para inhibir la proteasa NS3 de VHC o para tratar a pacientes infectados con el virus de la hepatitis C, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención en un procedimiento de tratamiento de mamíferos infectados con el virus de la hepatitis C.
Además, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención en un procedimiento de inhibición de la proteasa NS3 de VHC.
Descripción detallada de la invención
Como se usan en el presente documento, las siguientes definiciones se aplican a menos que se indique otra cosa. Con respecto a los casos en los que se usa (R) o (S) para designar la configuración de un sustituyente, se refiere a todo el compuesto y no solo al sustituyente.
El término "halo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor o yodo.
El término "alquilo C1-6", como se usa en el presente documento, se refiere a sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada, acíclicos, que contienen de 1 a seis átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo.
El término "alcoxi C1-6", como se usa en el presente documento, se refiere al radical -O(alquilo C1-6) en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente, que contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi y 1,1-dimetiletoxi. El último radical es conocido comúnmente como terc-butoxi.
El término "cicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a siete átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "cicloalcoxi C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo C3-7 unido a un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, butiloxi o ciclopropiloxi.
El término "arilo C6 ó 10", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o a un grupo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono, por ejemplo, arilo incluye fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.
El término "carboxi(alquilo C1-6)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxilo (COOH) unido a través de un grupo alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente e incluye, por ejemplo, ácido butírico.
El término "heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical monovalente obtenido por eliminación de un hidrógeno de un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático), de cinco, seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Además, el término heterociclo incluye heterociclos, como se ha definido anteriormente, que están condensados con una o más de otras estructuras de anillos. Los ejemplos de heterociclos adecuados incluyen, pero sin limitación, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno, diazepina, 1H-imidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, piperidina, 1,4-dioxano, 4-morfolina, piridina, pirimidina, tiazolo[4,5-b]-piridina, quinolina o indol, o los siguientes heterociclos:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
El término "alquil C1-6-heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heterocíclico como se ha definido anteriormente unido a través de una cadena o grupo alquilo ramificado, en el que el alquilo como se ha definido anteriormente contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquil C1-6-Het incluyen:
**(Ver fórmula)**
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la estructura de Fórmula II
**(Ver fórmula)**
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y Q son como se han definido para la Fórmula I.
Para compuestos de Fórmula II, se prefiere que R1 sea ciclopropilo. Además, se prefiere que R2 sea fenilo. Se 10 prefiere adicionalmente que R3 sea metoxi. Además, se prefiere adicionalmente que R4 sea NH2 o tercbutoxicarbonilNH-. También se prefiere que Q sea -(CH2)nCH=C- en la que n es 1-5. Se prefiere más que n sea 3 ó
4.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
**(Ver fórmula)**
en la que:
5 (a) R1 es cicloalquilo C3-7 sin sustituir;
10 (c) R3 es H, halo, alcoxi C1-6 o cicloalcoxi C3-6;
(d) R4 es NH2 o -NH-R31; en el que R31 es -C(O)-R32, C(O)-NHR32 o C(O)-OR32, en el que R32 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
(e) R3 es H; y
(f) Q es una cadena de alquileno saturada o insaturada, de tres a nueve átomos, que opcionalmente contiene de 15 uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O o S.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R1 es ciclopropilo.
4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es fenilo.
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es metoxi.
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es NH2 o terc-butoxicarbonilNH-.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Q es -(CH2)nCH=C- y n es 1 - 5.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que n es 3 ó 4.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
en la que:
(b) Q es -(CH2)nCH=C-; y
(c) n es 1-5.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que n es 3 ó 4.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que: R2 es
R4 es
**(Ver fórmula)**
y R1 es ciclopropilo.
12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 – 11 y un vehículo 20 farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento terapéutico de un mamífero por inhibición de la proteasa NS3 del VHC.
14. Un compuesto de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento terapéutico de una infección por VHC en un mamífero.
**(Ver fórmula)**
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