Inhibidores del virus de la hepatitis C.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

s es 0 o 1;

L es -L1-L2-, en el que L1 y L2 son seleccionados independientemente de:**Fórmula**

con la condición de que al menos uno de L1 y L2 sea distinto de**Fórmula**

Y e Y- son independientemente oxígeno

(O) o NH;

R1 es hidrógeno o -C(O)Rx;

R2 es hidrógeno o -C(O)Ry;

Rx y Ry son seleccionados independientemente de cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi y alquilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR3, -C(O)OR4, -NRaRb y -C(O)NRcRd,

en los que arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, ciano, nitro, - C(O)OR4, OR5, -NRaRb, (NRaRb)alquilo y (MeO)(HO)P(O)O- y

en los que cicloalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente condensados con un anillo aromático y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxilo, halógeno, arilo, -NRaRb, oxo y -C(O)OR4;

R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;

R4 es alquilo o arilalquilo;

R5 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;

Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, -C(O)R6, -C(O)OR7, -C(O)NRcRd y (NRcRd)alquilo, o como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros o una estructura de anillo bicíclica con puente, en el que dicho anillo de cinco o seis miembros o dicha estructura de anillo bicíclica con puente pueden contener opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y pueden contener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, arilo, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C4 y halógeno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/028999.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BELEMA, MAKONEN, HAMANN, LAWRENCE, G., CHEN,QI, LOPEZ,Omar D.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P31/00 (Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/422 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores del virus de la hepatitis C

Campo de la invención La presente divulgación se refiere, en general, a compuestos antivirales y más específicamente a compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la hepatitis C (VHC) , a composiciones que comprenden dichos compuestos y a compuestos para su uso en procedimientos para inhibir la función de la proteína NS5A.

Antecedentes de la invención El VHC es un importante patógeno humano que infecta a unos 170 millones de personas en todo el mundo aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados con el VHC desarrolla enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

El actual tratamiento de referencia para el VHC, que emplea una combinación de interferón pegilado y ribavirina, presenta una tasa de éxito subóptima para conseguir una respuesta vírica mantenida y provoca numerosos efectos secundarios. Por lo tanto, existe una necesidad clara y desde hace mucho tiempo, de desarrollar terapias eficaces para cubrir esta necesidad médica no satisfecha.

El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5’ no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género diferente de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único.

Se encuentra una heterogeneidad considerable en la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificados en todo el genoma del VHC debido a la alta tasa de errores de la ARN polimerasa dependiente de ARN que carece de capacidad correctora. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos distribuidos por todo el mundo. La significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC ha demostrado una propensión a la aparición de mutaciones durante el tratamiento con monoterapia, por lo tanto es deseable el uso de opciones de tratamiento adicionales. El posible efecto modulador de los genotipos sobre la patogénesis y terapia sigue sin comprenderse.

El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se lleva a cabo por dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde la unión entre NS2 y NS3; la segunda es una serina proteasa contenida en la región del extremo N de NS3 (también denominada en el presente documento proteasa NS3) y actúa de mediadora de todas las escisiones posteriores aguas abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión de NS3 y NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece desempeñar varias funciones, bien actuando de cofactor para la proteasa NS3 como ayudando en la localización en la membrana de NS3 y otros componentes de las replicasas víricas. Para la actividad de proteasa adecuada es necesaria la formación de un complejo NS3-NS4A lo que supone una eficacia proteolítica mayor de los eventos de escisión. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también denominada en el presente documento VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC con otras proteínas de VHC, entre otras NS5A, en un complejo de replicasa.

Se desean compuestos útiles para tratar pacientes infectados por VHC que inhiban de forma selectiva la replicación viral del VHC. En particular, son deseables compuestos que son eficaces para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A de VHC se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: S. L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001) ; K. J. Park, et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003) ; T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005) ; R. A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009) ; N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006) ; L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005) ; C. Rice, et al., documento WO2006093867.

El documento US2008/0050336 divulga inhibidores del virus de la hepatitis C.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos que inhiben selectivamente la replicación viral del VHC, caracterizados por la Fórmula (I) :

NN N R2 N

R1 Y Y'

L

R100 R110 (I) ,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: s es 0 o 1; L es –L1–L2–, en el que L1 y L2 son seleccionados independientemente de:

y

N

;

con la condición de que al menos uno de L1 y L2 sea distinto de Y e Y′ son independientemente oxígeno (O) o NH;

R1 es hidrógeno o –C (O) Rx;

R2 es hidrógeno o –C (O) Ry;

Rx y Ry son seleccionados independientemente de cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi y alquilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR3, -C (O) OR4, -NRaRb y -C (O) NRcRd,

en los que arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, ciano, nitro, C (O) OR4, OR5, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (MeO) (HO) P (O) O-y

en los que cicloalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente condensados con un anillo aromático y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxilo, halógeno, arilo, -NRaRb, oxo y -C (O) OR4;

R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;

R4 es alquilo o arilalquilo;

R5 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;

Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, -C (O) R6, -C (O) OR7, –C (O) NRcRd y (NRcRd) alquilo, o como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros o una estructura de anillo bicíclica con puente, en los que dicho anillo de cinco o seis miembros o dicha estructura de anillo bicíclica con puente opcionalmente pueden contener

uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y pueden contener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, arilo, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C4 y halógeno;

R6 es alquilo;

R7 es alquilo, arilalquilo, cicloalquilo o haloalquilo;

R100 y R110 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cianoalquilo y halo;

Rc y Rd son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo y cicloalquilo.

Los compuestos de la presente divulgación pueden ser eficaces para inhibir la función de la proteína NS5A de VHC. En particular, los compuestos de la presente divulgación pueden ser eficaces para inhibir el genotipo 1b de VHC o múltiples genotipos de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

NN N R2 N

R1 Y Y'

L

R100 R110

(I) ,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: s es 0 o 1; L es –L1–L2–, en el que L1 y L2 son seleccionados independientemente de:

y

N

;

con la condición de que al menos uno de L1 y L2 sea distinto de Y e Y′ son independientemente oxígeno (O) o NH;

R1 es hidrógeno o –C (O) Rx;

R2 es hidrógeno o –C (O) Ry;

Rx y Ry son seleccionados independientemente de cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi y alquilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR3, -C (O) OR4, -NRaRb y -C (O) NRcRd,

en los que arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, ciano, nitro, C (O) OR4, OR5, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (MeO) (HO) P (O) O-y

en los que cicloalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente condensados con un anillo aromático y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxilo, halógeno, arilo, -NRaRb, oxo y -C (O) OR4;

R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;

R4 es alquilo o arilalquilo;

R5 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;

Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, -C (O) R6, -C (O) OR7, –C (O) NRcRd y (NRcRd) alquilo, o como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros o una estructura de anillo bicíclica con puente,

en el que dicho anillo de cinco o seis miembros o dicha estructura de anillo bicíclica con puente pueden contener opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y pueden contener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, arilo, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C4 y halógeno;

R6 es alquilo; R7 es alquilo, arilalquilo, cicloalquilo o haloalquilo; R100 y R110 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cianoalquilo y halo; Rc y Rd son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo y cicloalquilo, con la condición de que el siguiente compuesto esté excluído

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que L se selecciona de:

y

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el 15 que cada uno de Y e Y′ es NH.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que Y es oxígeno (O) , e Y′ es NH.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es –C (O) Rx;

R2 es –C (O) Ry; Rx y Ry son independientemente alquilo sustituido con al menos un -NRaRb, caracterizado por la Fórmula (A) :

RbRa N

R9

(A) ,

25 en la que:

m es 0 o 1; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de arilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo,

heteroarilo, heterobiciclilo, -OR3, -C (O) OR4, -NRaRb y -C (O) NRcRd, en los que arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, ciano, nitro, C (O) OR4, OR5, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (MeO) (HO) P (O) O-y en los que cicloalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente condensados con un anillo aromático y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxilo, halógeno, arilo, -NRaRb, oxo y -C (O) OR4; R100 y R110 son seleccionados independientemente de hidrógeno y halo; y R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc y Rd son según se definen en la reivindicación 1.

6. El compuesto de la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que:

m es 0; R8 es hidrógeno o alquilo C1 a C4;

R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido con –OR12,

cicloalquilo C3 a C6, alilo, -CH2C (O) NRcRd, (NRcRd) alquilo,

(R10) n (R10) n (R10) n S

(R10) n N , N ,

,

,

(R10) n (R10) n (R10) n ON

O

,

, ,

,

(R10) n (R10) n

(R10) n ( ) j

R11

R11

N

N

N

R11

N

, N ,

y

(R10) n en las que j es 0 o1;

k es 1, 2 o 3; n es 0 o un número entero seleccionado de 1 a 4; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo C1

(MeO) (OH) P (O) O-;

R11 es hidrógeno, alquilo C1 a C4 o bencilo;

R12 es hidrógeno, alquilo C1 a C4 o bencilo;

Ra es hidrógeno o alquilo C1 a C4;

a C4, haloalquilo C1 a C4, halógeno, nitro, -OBn o Rb es alquilo C1 a C4, cicloalquilo C3 a C6, bencilo, 3-piridilo, pirimidin-5-ilo, acetilo, -C (O) OR7 o -C (O) NRcRd;

R7 es alquilo C1 a C4 o haloalquilo C1 a C4;

Rc es hidrógeno o alquilo C1 a C4; y

Rd es hidrógeno, alquilo C1 a C4 o cicloalquilo C3 a C6.

7. El compuesto de la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que: m es 0; R8 es hidrógeno.

R9 es fenilo opcionalmente sustituido con uno hasta cinco sustituyentes seleccionados de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, halógeno, alcoxi C1 a C6, hidroxilo, ciano y nitro; y NRaRb es un grupo heterociclilo o heterobiciclilo seleccionado de:

(R13) n (R13) n (R13) n

(R13) n R14

NO ,

NN

N

,

,

,

N

(R13) nN

(R13) n N R14

y, 20 en las que n es 0, 1 o2;

cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1 a C6, fenilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxilo, metoxi y oxo; y R14 es alquilo C1 a C6, fenilo, bencilo o un grupo C (O) OR15, en el que R15 es alquilo C1 a C4, fenilo o bencilo.

8. El compuesto de la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que:

m es 1; R8 es hidrógeno. R9 es alquilo C1 a C6, arilalquilo o heteroarilalquilo; R8 es hidrógeno; y

Rb es –C (O) OR4, en el que R4 es alquilo C1 a C6.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es –C (O) Rx;

R2 es –C (O) Ry; y Rx y Ry son heteroarilo o heterociclilo seleccionados independientemente de: (R13) n (R13) n

(R13) n (R13) n N

, , N,

, (R13) n (R13) n N (R13) n R14

O

, , , N (R13) n (R13) n N (R13) nN (R13) n N

N

R14

R14 R14 N

NS

, , , ,

(R13) n (R13) n (R13) n (R13) n

R14

N

NN , S

,

O N, N ,

(R13) n R13

R14

O

(R13) n N

R14 N

N

R14

R14

, ,

y, en las que n es 0 o un número entero seleccionado de 1 a 4; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, fenilo, bencilo,

alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C4, heterociclilo, halógeno, -NRcRd, hidroxilo, ciano y oxo, en la que Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo C1 a C4; y

R14 es hidrógeno (H) , alquilo C1 a C6, bencilo o –C (O) OR4, en la que R4 es alquilo C1 a C6.

10. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es hidrógeno o –C (O) Rx;

R2 es hidrógeno o –C (O) Ry; Rx y Ry son cicloalquilo seleccionado independientemente de:

(R13) n

NRaRb NRaRb

y en las que j es 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1 o 2;

n es 0 o un número entero seleccionado de 1 a 4; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, alcoxi C1 a C6, halógeno, hidroxilo, ciano y nitro; y

Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1 a C6, o C (O) OR4, en la que R4 es alquilo C1 a C6.

11. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que: 5 R1 es –C (O) Rx;

R2 es –C (O) Ry;

Rx y Ry son independientemente arilalquilo, en el que la parte arilo de dicho arilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con (NRaRb) alquilo; y Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1 a C6, o bencilo o como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado de N

,

R15

N

N O ,

y

, en las que R15 es hidrógeno, alquilo C1 a C6 o bencilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es –C (O) Rx; R2 es –C (O) Ry; y Rx y Ry son iguales y son seleccionados del grupo que consiste en:

O

O O

H

H

O

O

N

HN O O N

H

O

N

O

NH2

NH

O

O

O

,

,

, ,

O

H

O

N

O

O

H

O

H

O

N

O

N

O

N

O

N

O

O

OH

Bn NH2

O

, , , ,

O

O

O N O

N

O Ph

MeO

O

O, OH ,

y O NH

O O NH O

, en las que un enlace ondulado (

) en la estructura indica que un centro estereogénico al que está unido el

enlace puede tomar bien la configuración (R) o bien la configuración (S) en tanto en cuanto no se violen los 5 principios del enlace químico.

13. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es –C (O) Rx;

R2 es –C (O) Ry; y

Rx y Ry son ambos t-butoxi.

14. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (II) :

(II) , 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

s es 0 o 1;

L es –L1–L2–, en el que L1 y L2 son seleccionados independientemente de:

y

;

con la condición de que al menos uno de L1 y L2 sea distinto de Y e Y′ son independientemente oxígeno (O) o NH;

R1 es hidrógeno o –C (O) Rx;

R2 es hidrógeno o –C (O) Ry;

Rx y Ry son seleccionados independientemente de cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi y alquilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR3, -C (O) OR4, -NRaRb y -C (O) NRcRd,

en los que arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, ciano, nitro,

C (O) OR4, OR5, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (MeO) (HO) P (O) O-y

en los que cicloalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente condensados con un anillo aromático y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxilo, halógeno, arilo, -NRaRb, oxo y -C (O) OR4;

R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;

R4 es alquilo o arilalquilo;

R5 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;

Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, -C (O) R6, -C (O) OR7, –C (O) NRcRd y (NRcRd) alquilo, o como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros o una estructura de anillo bicíclica con puente, en el que dicho 20 anillo de cinco o seis miembros o dicha estructura de anillo bicíclica con puente opcionalmente puede contener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y pueden contener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 a C6, haloalquilo C1 a C4, arilo, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, haloalcoxi C1 a C4 y halógeno;

R6 es alquilo;

R7 es alquilo, arilalquilo o haloalquilo; y Rc y Rd son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo y cicloalquilo, con la condición de que el siguiente compuesto esté excluído 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, 30 seleccionado del grupo que consiste en:

( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (4′- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) 1, 1′-bi (3-ciclohexen-1-il) -4-il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo;

( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4′- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -1, 1′-bi (3-ciclohexen-1il) -4-il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo;

(1R, 1′R) -2, 2′- (1, 1′-bi (3-ciclohexen-1-il) -4, 4′-diilbis (1H-imidazol-4, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidindiil) ) bis (N, N-dietil-2-oxo-1feniletanamina) ;

( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4′- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-seril) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -1, 1′-bi (3ciclohexen-1-il) -4-il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1- (metoximetil) -2-oxoetil) carbamato de metilo;

( (1S, 2R) -2-metoxi-1- ( ( (2S) -2- (4- (4′- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-treonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) 40 1, 1′-bi (3-ciclohexen-1-il) -4-il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo;

( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4′- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -1, 1′-bi (ciclohexil) -4-il) 1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo;

( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4′- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-seril) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -1, 1′bi (ciclohexil) -4-il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1- (metoximetil) -2-oxoetil) carbamato de metilo;

( (1S, 2R) -2-metoxi-1- ( ( (2S) -2- (4- (4′- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-treonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) 1, 1′-bi (ciclohexil) -4-il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4il) fenil) -1-ciclohexen-1-il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo;

( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -3-ciclohexen-1il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo;

( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-seril) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -3-ciclohexen1-il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1- (metoximetil) -2-oxoetil) carbamato de metilo;

( (1S, 2R) -2-metoxi-1- ( ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-treonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4il) -3-ciclohexen-1-il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (1- ( (4- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4il) fenil) 4-piperidinil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo;

( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-seril) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) -1piperidinil) fenil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1- (metoximetil) -2-oxoetil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (1- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3, 3-dimetilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol4-il) fenil) -4-piperidinil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2, 2-dimetilpropil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4il) fenil) biciclo[2.2.2]oct-1-il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo;

( (1S) -2- ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4-il) biciclo[2.2.2]oct-1il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo;

( (1R) -2- ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4il) biciclo[2.2.2]oct-1-il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-1-feniletil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-4il) fenil) biciclo[2.2.2]oct-1-il) -1, 3-oxazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (5- (4- (4- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -1H-imidazol-5-il) biciclo[2.2.2]oct-1-il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3.1.0]hex-2il) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (5- (4- (4- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) butanoil) -2-azabiciclo[3.1.0]hex-3il) -1H-imidazol-5-il) biciclo[2.2.2]oct-1-il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il) carbonil) propil) carbamato de metilo;

( (1R) -2- ( (1R, 3S, 5R) -3- (5- (4- (4- (2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil) -2azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -1H-imidazol-5-il) biciclo[2.2.2]oct-1-il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il) -2ºxo-1-feniletil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (4- (4- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il) -1H-imidazol-4il) fenil) ciclohexil) -1H-imidazol-2-il) pirrolidin-1-il) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo;

( (1S) -1- ( ( (1R, 3S, 5R) -3- (4-cloro-5- (4- (4- (4-cloro-2- ( (1R, 3S, 5R) -2- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) 2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -1H-imidazol-5-il) biciclo[2.2.2]oct-1-il) fenil) -1H-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3.1.0]hex-2il) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; y

sus estereoisómeros correspondientes.

17. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente.