Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal o anhídrido de ácido borónico farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi, ariloxi, o aralcoxi; o Z1 y Z2 forman juntos un resto derivado de un agente complejante de ácido borónico; y el anillo A se selecciona del grupo constituido por: **Fórmula**

Inhibidores de proteasomas.

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos de ácido borónico y ésteres borónicos útiles como inhibidores de proteasomas. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y métodos de utilización de las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades.

Antecedentes de la Invención

Los compuestos de ácidos y ésteres borónicos exhiben una diversidad de actividades biológicas farmacéuticamente útiles. Shenvi et al., Patente U.S. No. 4.499.082 (1985) , describe que los ácido borónico peptídicos son inhibidores de ciertas enzimas proteolíticas. Kettner y Shenvi, Patente U.S. No. 5, 187, 157 (1993) , Patente U.S. No. 5, 242, 904 (1993) , y Patente U.S. No. 5, 250, 720 (1993) , describen una clase de ácido borónico peptídicos que inhiben las proteasas semejantes a tripsina. Kleeman et al., Patente U.S. No. 5.169.841 (1992) , describe ácido borónico peptídicos modificados en el terminal N que inhibe la acción de la renina. Kinder et al., Patente U.S. No. 5.106.948 (1992) , describe que ciertos compuestos de ácido borónico inhiben el crecimiento de las células del cáncer. Bachovchin et al., WO 07/0005991, describen compuestos de ácido borónico peptídicos que inhiben la proteína activadora de los fibroblastos.

Los compuestos de ácidos y ésteres borónicos son particularmente prometedores como inhibidores del proteasoma, una proteasa multicatalítica responsable de la mayor parte de la renovación intracelular de las proteínas. Adams et al., Patente U.S. No. 5.780.454 (1998) , publicada también como WO 96/13266, describe compuestos de ésteres y ácido borónico peptídicos útiles como inhibidores del proteasoma. La referencia describe también el uso de compuestos de ésteres y ácido borónico para reducir la velocidad de degradación de las proteínas musculares, para reducir la actividad de NF-κB en una célula, para reducir la velocidad de degradación de la proteína p53 en una célula, para inhibir la degradación de las ciclinas en una célula, para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa, y para inhibir la adhesión celular dependiente de NF-κB. Furet et al., WO 02/096933, Chatterjee et al., WO 05/016859, y Bemadini et al, WO 05/021558 y WO 06/08660, describen compuestos adicionales de ésteres y ácido borónico que, según se informa, tienen actividad inhibidora del proteasoma.

Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994) , describe que el proteasoma es el componente proteolítico del camino ubiquitina-proteasoma, en el cual las proteínas se direccionan para degradación por conjugación a moléculas múltiples de ubiquitina. Ciechanover describe también que el camino ubiquitina-proteasoma juega un papel fundamental en una diversidad de procesos fisiológicos importantes. Rivett et al., Biochem. J. 291:1 (1993) , describe que el proteasoma exhibe actividades trípticas, quimotrípticas, y de peptidilglutamil-peptidasa. Constituyente del núcleo catalítico del proteasoma 26S es el proteasoma 20S. McCormack et al., Biochemistr y 37: 7792 (1998) , expone que una diversidad de sustratos peptídicos, que incluyen Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Z-Leu-Leu-Arg-AMC, y Z-Leu-Leu-Glu-2NA, en donde Suc es N-succinilo, AMC es 7-amino-4-metilcumarina, y 2NA es 2-naftilamina, son escindidos por el proteasoma 20S.

La inhibición del proteasoma representa una nueva estrategia importante en el tratamiento del cáncer. King et al., Science 274: 1652-1659 (1996) , describe un papel esencial para el camino ubiquitina-proteasoma en la regulación del ciclo celular, el crecimiento neoplástico y la metástasis. Los autores exponen que cierto número de proteínas reguladoras fundamentales, que incluyen ciclinas, y las quinasas dependientes de ciclina p21 y p27KIP1 , son degradadas temporalmente durante el ciclo celular por el camino ubiquitina-proteasoma. La degradación ordenada de estas proteínas es necesaria para que la célula progrese a lo largo del ciclo celular y sufra mitosis.

Adicionalmente, el camino ubiquitina-proteasoma es necesario para la regulación de la transcripción. Palombella et al., Cell, 78:773 (1994) , expone que la activación del factor de transcripción NF-κB está regulada por degradación mediada por el proteasoma de la proteína inhibidora IκB. A su vez, NF-κB juega un papel fundamental en la regulación de genes implicados en las respuestas inmune e inflamatoria. Read et al., Immunity 2: 493-506 (1995) , expone que el camino ubiquitina-proteasoma es necesario para la expresión de moléculas de adhesión celular, tales como E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1. Zetter, Seminars in Cancer Biology 4: 219-229 (1993) , expone que moléculas de adhesión celular están implicadas en la metástasis de los tumores y la angiogénesis in vivo, por dirigir la adhesión y extravasación de las células tumorales a la vasculatura y desde ésta a sitios tisulares distantes dentro del cuerpo. Además, Beg y Baltimore, Science 274:782 (1996) , exponen que NF-κB es un factor controlador antiapoptótico, y la inhibición de la activación de NF-κB hace que las células sean más sensibles al estrés ambiental y los agentes citotóxicos.

El inhibidor del proteasoma VELCADE® (bortezomib; ácido N-2-pirazinacarbonil-L-fenilalanina-L-leucina- borónico) es el primer inhibidor del proteasoma que ha conseguido la aprobación reglamentaria. Mitsiades et al., Current Drug Targets, 7:1341 (2006) , revisa los estudios clínicos que condujeron a la producción de bortezomib para el tratamiento de pacientes de mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa. Fisher et al., J. Clin. Oncol., 30: 4867, describe un estudio internacional multicentro de Fase II que conforma la actividad de bortezomib en pacientes con linfoma recurrente o resistente de las células del manto. Ishii et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistr y , 7:359 (2007) , y Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech., 7:1341 (2006) , exponen varios mecanismos moleculares que pueden contribuir a las actividades antitumorales de bortezomib. WO 02/05923 describe compuestos ésteres de boronato y anhídridos de ácido borónico y composiciones preparadas a partir de compuestos

de ácido borónico. WO 2005/097809 describe la síntesis en gran escala de compuestos de ésteres y ácido borónico, que incluyen bortezomib.

Como se evidencia por las referencias anteriores, el proteasoma representa una diana importante para intervención terapéutica. Por consiguiente, existe una necesidad continuada de inhibidores del proteasoma nuevos y mejorados.

Descripción de la Invención

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores eficaces del proteasoma. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad del proteasoma in vitro e in vivo, y son especialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades celulares proliferativas.

Los compuestos de la invención son de la fórmula general (I) :

o una sal o anhídrido de ácido borónico farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:

Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi, ariloxi, o aralcoxi; o Z1 y Z2 forman juntos un resto derivado de un agente complejante de ácido borónico; y el anillo A se selecciona del grupo constituido por:

Los compuestos de ácido borónico de fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son cada uno hidroxi, se designan por los nombres químicos siguientes:

Tabla 1. Inhibidores del proteasoma

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal o anhídrido de ácido borónico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi, ariloxi, o aralcoxi; o Z1 y Z2 forman juntos un resto derivado de un agente complejante de ácido borónico; y el anillo A se selecciona del grupo constituido por:

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, Z1 y Z2 son cada uno hidroxi.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, Z1 y Z2 forman juntos un resto derivado de un agente complejante de ácido borónico.

4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por: ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 3-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (5-cloro-2-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (3, 5-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 5-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico;

ácido [ (1R) -1- ({[ (2-bromobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-cloro-5-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (4-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (3, 4-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico;

ácido [ (1R) -1- ({[ (3-clorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 5-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; 18

ácido [ (1R) -1- ({[ (3, 4-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (3-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-cloro-4-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 3-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-clorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 4-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (4-cloro-2-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (4-clorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 4-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; y ácido [ (1R) -1- ({[ (3, 5-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico;

o una sal o anhídrido de ácido borónico de los mismos farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que es un éster de manitol de un compuesto de ácido borónico seleccionado del grupo constituido por: ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 3-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (5-cloro-2-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (3, 5-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 5-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-bromobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-cloro-5-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (4-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (3, 4-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (3-clorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 5-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (3, 4-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (3-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-cloro-4-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 3-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2-clorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 4-difluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (4-cloro-2-fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; ácido [ (1R) -1- ({[ (4-clorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico;

ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 4-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico; y ácido [ (1R) -1- ({[ (3, 5-diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metilbutil]borónico.

6. Elcompuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 4diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metil-butil]borónico o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 3diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metil-butil]borónico o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido [ (1R) -1- ({[ (2, 5

diclorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metil-butil]borónico o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido [ (1R) -1- ({[ (4-cloro-2fluorobenzoil) amino]acetil}amino) -3-metil-butil]borónico o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido [ (1R) -1- ({