Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado de ésteres,

amidas y carbonatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo procedimiento que comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): en la que R 1 , R 1 ', y R 3 , representan cada uno H; A, B, D, E, X, Y, R 2 y Q son según se definen por la fórmula general (I) en la reivindicación 1; y L representa un grupo saliente; con un agente: R 4 -B(OH)2 en el que R 4 es según se define por la fórmula general (I) en la reivindicación 1; en presencia de un catalizador de metal noble y una base; o (B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII): en la que Q, X, Y, R 1 , R 1 ', R 2 , R 3 , R 4 , A, B y D son según se definen previamente para fórmula (I), Z representa un enlace, L representa un grupo saliente; con un compuesto H-E en condiciones básicas en la que E es según se define en la fórmula general (I) en la reivindicación 1; o (C) llevando a cabo un procedimiento seleccionado a partir de los procedimientos (A) y (B) seguido por la interconversión de uno o más grupos funcionales

Esta invención se refiere a compuestos químicos novedosos, a procedimientos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso terapéutico.

5 Los compuestos de la invención son inhibidores de las enzimas metaloproteinasas de matriz (MMP).

Las enzimas metaloproteinasas de la matriz desempeñan un papel importante en la degradación y remodelación de componentes de la matriz extracelular. Ejemplos de MMP incluyen colagenasa 1, 2 y 3, gelatinasa A y B, estromelisina 1, 2 y 3, matrilisina, metaloelastasa de macrófagos, enamelisina y MMP de membrana de tipo 1, 2, 3 y

4. Las enzimas son secretadas por células del tejido conectivo y células inflamatorias. La activación enzimática puede no sólo iniciar daño tisular sino que puede inducir infiltración celular inflamatoria incrementada en el tejido, conduciendo a más producción de enzimas y a más daño tisular subsiguiente. Por ejemplo, se cree que los fragmentos de elastina producidos por degradación de MMP estimulan la inflamación atrayendo macrófagos al sitio de actividad de MMP. La Inhibición de MMP proporciona un medio para tratar los estados de enfermedad en los que la actividad de la metaloproteasa adecuada da como resultado la degradación del tejido conectivo e inflamación. NATCHUS MICHAEL G. Y COLS.: "Development of New Carboxylic Acid-Based MMP Inhibitors Derived from Functionalised Propargylglycines". Journal of Medicinal Chemical American Chemical Society, Vol. 44, 2001, páginas 1060-1070 divulga algunos inhibidores de MMP.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

20 A-B-D representa -CH2- CH2-;

R2 representa COOH;

X representa CH2;

Y representa CH(OH);

Z representa un enlace; E representa fenilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden estar sustituidos ellos mismos, por ejemplo por grupos carbonilo; o heteroarilo no sustituido, o heteroarilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclicos condensados que pueden estar sustituidos ellos mismos, por ejemplo por grupos carbonilo; en los que heteroarilo quiere decir un anillo aromático mono o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

Q representa un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2 -SO2CH3 o -SCH3;

R4 representa fenilo o un grupo heteroarilo en ambos casos opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6 -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o con anillos cicloalquilo o

40 heterocíclicos condensados que pueden estar sustituidos ellos mismos, por ejemplo con grupos carbonilo, en los que heteroarilo significa un anillo aromático mono o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R5 y R6 representan cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o alquilarilo C1-4; o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las referencias a 'arilo' incluyen referencias a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos (por ejemplo fenilo) y a anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo naftilo) y las referencias a 'heteroarilo' incluyen referencias a 5 anillos heterocíclicos aromáticos mono y bicíclicos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En un grupo aromático heterocíclico bicíclico pueden estar uno o más heteroátomos en cada uno de los anillos, o sólo en un anillo. Ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos incluyen piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, uracilo o imidazolilo, y ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo o indolilo. Los anillos aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo por uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3,-CONR6R7-SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclicos condensados que pueden estar sustituidos ellos mismos, por ejemplo por grupos carbonilo. R7 representa H, halo, alquilo C1-6 o alquilarilo C14.

Las referencias a 'alquilo' incluyen referencias tanto a isómeros alifáticos de cadena lineal como de cadena ramificada del alquilo correspondiente. Se apreciará que las referencias a alquileno y a alcoxi se interpretarán de manera similar.

Los sustituyentes opcionales para E incluyen uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, CONR5R6 -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclicos condensados que pueden estar sustituidos ellos mismos, por ejemplo por grupos carbonilo.

En un subgrupo de compuestos de acuerdo con la invención, E representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido tal como un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno, por ejemplo, uracilo. En un subgrupo de compuestos adicional de acuerdo con la invención, E representa arilo, tal como fenilo, sustituido con un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido condensado, tal como un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno. Ejemplares de este subgrupo son compuestos de acuerdo con la invención en los que E representa ftalimido.

Adecuadamente Q representa fenilo no sustituido. Adecuadamente R4 representa benzofuranilo, fenilo o pirimidinilo. Los sustituyentes opcionales adecuados para R4 incluyen uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, NHCO-alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3. Preferentemente R4 representa fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido.

Un subgrupo de compuestos de acuerdo con la invención se representa por compuestos de fórmula (Id):

**(Ver fórmula)**

en la que R20 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado a partir de fenilo, benzofuranilo y pirimidinilo; y

**(Ver fórmula)**

representa un grupo arilo sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende al menos un 40 átomo de nitrógeno y derivados funcionales fisiológicamente de los mismos.

En compuestos de fórmula (Id), R20 representa adecuadamente fenilo no sustituido o sustituido, benzofurarilo no sustituido o pirimidinilo no sustituido. Cuando R20 representa fenilo sustituido, apropiadamente el anillo fenilo se sustituirá con un sustituyente individual en la posición para. Los sustituyentes adecuados incluyen alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, CO2alquilo C1-6, OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, tales como ciano, COCH3, OCF3 y

5 SCH3.

Por el término "derivado fisiológicamente funcional" se hace referencia a un derivado químico de un compuesto de fórmula (I) que tiene la misma función fisiológica que el compuesto libre de fórmula (I), por ejemplo, siendo convertible en el organismo en éste e incluye cualesquiera ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos de compuestos de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables que, tras su administración al receptor, son capaces de proporcionar (directa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 A-B-D representa -CH2-CH2-;

R2 representa COOH;

X representa CH2;

Y representa CH(OH);

Z representa un enlace; E representa fenilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden estar sustituidos ellos mismos, por ejemplo por grupos carbonilo; heteroarilo no sustituido, o heteroarilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCOalquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquil C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclicos condensados que pueden estar sustituidos ellos mismos, por ejemplo por grupos carbonilo; en los que heteroarilo quiere decir un anillo aromático mono o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

Q representa un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2 -SO2CH3 o -SCH3;

R4 representa fenilo o un grupo heteroarilo en cualquier caso opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCOalquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6 -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o con anillos cicloalquilo o heterocíclicos condensados que pueden estar sustituidos ellos mismos, por ejemplo con grupos carbonilo, en los que heteroarilo significa un anillo aromático mono o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R5 y R6 representan cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o alquilarilo C1-4;

o un derivado fisiológicamente funcional seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos 30 farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en el que E representa fenilo y tiene un sustituyente que es un anillo heterocíclico condensado sustituido o no sustituido que contiene nitrógeno .

35 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables en el que E representa ftalimido.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado a partir de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del

40 mismo en el que E representa heteroarilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO-alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o con anillos cicloalquilo o heterocíclicos que pueden sustituirse a su vez con, por ejemplo, grupos carbonilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un derivado fisiológicamente

45 funcional del mismo seleccionado a partir de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en el que Q es fenilo no sustituido.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en el que R4 es fenilo o pirimidinilo en cualquier caso opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, alcoxi C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO

5 alquilo C1-6, -OCF3, -CF3, -COO-alquilo C1-6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos del mismo para usar en medicina.

8. Un compuesto según la reivindicación 7 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo

10 seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para usar en el tratamiento de afecciones inflamatorias o trastornos autoinmunes.

9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias o trastornos autoinmunes.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado de ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para ello, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos distintos.

11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un derivado fisiológicamente funcional del mismo seleccionado de ésteres, amidas y carbonatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo procedimiento que comprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R1', y R3, representan cada uno H;

25 A, B, D, E, X, Y, R2 y Q son según se definen por la fórmula general (I) en la reivindicación 1; y L representa

un grupo saliente;

con un agente:

R4-B(OH)2

en el que R4 es según se define por la fórmula general (I) en la reivindicación 1; 30 en presencia de un catalizador de metal noble y una base; o

(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):

**(Ver fórmula)**

en la que Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, R4, A, B y D son según se definen previamente para fórmula (I), Z representa un enlace, L representa un grupo saliente; con un compuesto H-E en condiciones básicas en la que E es según se define en la fórmula general (I) en la reivindicación 1; o

(C) llevando a cabo un procedimiento seleccionado a partir de los procedimientos (A) y (B) seguido por la interconversión de uno o más grupos funcionales.