Inhibidores de la P70 S6 quinasa.

Un compuesto de fórmula:

en la que:

Y es CR6;

Z1 y Z2 son independientemente CR3 o N

, con la condición de que Z1 y Z2 no sean ambos N;

R1 es H o CH3;

R2 es fenilo sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre halo y trifluorometilo, y además opcionalmente sustituido con un segundo sustituyente en el que dicho segundo sustituyente es halo;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o alquinilo C2-C6, en el que alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4;

R6 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/062143.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JOSEPH, SAJAN, SHEPHERD, TIMOTHY, ALAN, HUANG, JIANPING, DALLY,ROBERT,DEAN, HOLST,CHRISTIAN L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)

PDF original: ES-2483726_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la P7 S6 quinasa Antecedentes de la invención

La p7 S6 quinasa es un efector corriente abajo de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K)/AKT/ diana en mamíferos de la ruta de señalización de la rapamicina (mTOR) y la p7 S6 quinasa se activa normalmente en muchos tumores sólidos humanos. La actividad de la p7 S6 quinasa regula la biogénesis del ribosoma, el crecimiento celular y la progresión del ciclo celular como respuesta a la estimulación mitogénica. Como tal, la supresión de la actividad de la p7 S6 quinasa bloqueará la biogénesis del ribosoma, la síntesis de proteínas exclusivas, el crecimiento celular, y la progresión del ciclo celular. Por lo tanto, existe una función para la p7 S6 quinasa en la proliferación de células tumorales y en la protección de células frente a la apoptosls. Además, inhibidores de la p7 S6 quinasa se describen como útiles en el tratamiento de Infecciones, Inflamación y formación de tumores, así como en enfermedades y trastornos metabólicos. (Documento WO 25/11799, documento WO 26/71819, documento WO 26/4624, documento WO 27/125321 y documento WO 28/12635). La presente invención proporciona compuestos sorprendentemente potentes que Inhiben la actividad de la p7 S6 quinasa. Además, los compuestos de la presente invención en particular están altamente blodlsponlbles.

Breve sumario de la invención

La presente Invención proporciona compuestos de Fórmula I:

en la que:

Y es CR6;

Zi y Z2 son independientemente CR3 o N, con la condición de que Zi yZ2 no sean ambos N;

R1 es H o CH3;

R2 es fenilo sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre halo y trifluorometilo y además opcionalmente sustituido con un segundo sustituyente en el que dicho segundo sustituyente es halo;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o alquinilo C2-C6, en el que alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4;

R6 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento se describe el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la p7 S6 quinasa. Además, en el presente documento se describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la p7 S6 quinasa en mamíferos. Además, en el presente documento se describe una composición farmacéutica adaptada para la inhibición de la p7 S6 quinasa que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos,

diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la angiogénesis. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la angiogénesis en mamíferos. Además, en el presente documento se describe una composición farmacéutica adaptada para la inhibición de la angiogénesis que comprende un compuesto de Fórmula

1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.

**(Ver fórmula)**

R\ R2

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de adenocarcinomas del colon. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de adenocarcinomas del colon en mamíferos. Además, en el presente documento se describe una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de adenocarcinomas del colon que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en mamíferos. Además, en el presente documento se describe una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma multiforme. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme en mamíferos. Además, en el presente documento se describe una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de glioblastoma multiforme que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de ovarios. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de carcinoma de ovarios en mamíferos. Además, en el presente documento se describe una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de carcinoma de ovarios que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de leucemia. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de leucemia en mamíferos. Además, en el presente documento se describe una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de leucemia que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma pancreático. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que:

Y es CR6;

Zi y Z2 son independientemente CR3 o N, con la condición de que Zi y Z2 no sean ambos N;

R1 es H o CH3;

R2 es fenilo sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre halo y trifluorometilo, y además opcionalmente sustituido con un segundo sustituyente en el que dicho segundo sustituyente es halo;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o alquinilo C2-C6, en el que alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4;

R6 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z2 es N.

3. El compuesto de la reivindicación 1 que es 4-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1 -il}-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 que es p-toluenosulfonato de 4-{4-[4-( 4-fl u o ro-3-trifl u o ro m et i l-fe n i I)-1 -m eti I-1H- imidazol-2-il]-piper¡d¡n-1-¡l}-1/-/-p¡razolo[3,4-d]pirimidina.

5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la angiogénesis.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de adenocarcinomas del colon.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hiperlipidemia.