Inhibidores de la actividad Akt.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula**

donde:

R1 y R2se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, arilo, alquilo C1-C10, CN, CHO, CO2H, CONH2, CONHR3, CONR3aR3b, COR3, CO2R3, NH2, NHR3, NR3aR3b, NHCOR3, NHSO2R3, NR3aCOR3b, NR3aSO2R3b, OH, OR3, SH, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NHR3, SO2NR3aR3b, F, Cl, Br y I, donde cada R3, R3ay R3b se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, incluyendo cuando R3 ay R3 bestán unidos entre sí para formar un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos.

donde R1 y R2 separados pueden estar unidos entre sí para formar un heterociclo o carbociclo opcionalmente sustituido y opcionalmente saturado que incluye el átomo de C al que están unidos; o R1 y R2 juntos son oxo u opcionalmente oxima sustituida con O-alquilo C1-C10;

W es O, S, SO, SO2, NR ', o CRaRb donde R 'es hidrógeno o alquilo C1-C10, y donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2 se han seleccionado anteriormente;

X está ausente o es CR4R5 donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2 se han seleccionado anteriormente

Y y Z son, independientemente, nitrógeno o carbono sustituidos o no sustituidos y donde el carbono está sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2 se han seleccionado anteriormente o cuando el nitrógeno, el sustituyente se selecciona entre arilo, alquilo C1-C10, SO2R3, CONHR3, CONR3aR3b, COR3 y CO2R3 donde R3, R3ay R3b son como se ha definido como anteriormente , o cuando Y y Z forman juntos un grupo heterociclilo o carbocíclico opcionalmente sustituido o cuando Y es SO2;

R7ay R7bse seleccionan independientemente de H y alquilo, incluyendo donde R7ay R7b están unidos entre sí para formar un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos; y

R6a y R6bse seleccionan independientemente de: H, alquilo

(C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alquinilo (C1-C6), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de: OH y halo; o R6a y R6b se pueden tomar juntos para formar un carbo o heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo, teniendo dicho heterociclo uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y dicho carbo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6., alcoxi (C1-C6), CO2H, halo, OH, CN y NR3aR3b, dicho alquilo, cicloalquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OH y NR3aR3b; y

anillo Cy se selecciona de cicloalquilo (C3- C8) , alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo, donde m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y cada R8 se selecciona independientemente de alquilo, CN, CHO, CO2H, CONH2, CONHR9, CONHR9aR9b, COR9, CO2R9, NH2, NHR9, NR9aR9b, NHCOR9, NHSO2R9, NR9aCOR9b, NR9aSO2R9b, OH, OR9, SH, SR9, F, Cl, Br y I, donde cada R9, R9a y R9bse selecciona independientemente de alquilo, incluyendo cuando R9ay R9b forman un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos o Cy pueden ser yodo; o un compuesto seleccionado del grupo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2010/002329.

Solicitante: Almac Discovery Limited.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Almac House 20 Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5QD REINO UNIDO.

Inventor/es: HARRISON, TIMOTHY, BURKAMP, FRANK, ZHANG, LIXIN, TREVITT,GRAHAM PETER, MIEL,HUGHES, WILKINSON,ANDREW JOHN, FABRITIUS,CHARLES-HENRY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4741 (condensadas con sistemas cíclicos teniendo el oxígeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. derivados de la tubocurarina, noscapina, bicuculina)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la actividad Akt

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como inhibidores de la actividad de una o más de las isoformas de la serina/treonina quinasa, Akt. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a estos compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

Se sabe que la familia de proteínas AKT, también conocidas como proteínas quinasas B (PKB) están implicadas en una amplia variedad de procesos biológicos, incluidos proliferación, diferenciación, apoptosis, tumorigénesis, as así como la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa. Estas enzimas son miembros de la familia de proteínas quinasa específicas de serina/treonina.

Se ha identificado la vía PKB / AKT como regulador importante de la señalización de la supervivencia celular y la apoptosis en las células. Se piensa que la señalización se produce a través de una serie de receptores del factor de crecimiento, incluido el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento nervioso y el factor de crecimiento de insulina, que tiene como resultado la activación de la fosfatidinilinositol-3-OH quinasa (PI-3K). A su vez, la activación conduce a la generación de fosfadinilinositol (3,4,5)trifosfato (PIPI3). El PIP3 activado se une, y fosforila, a la enzima PDK-1, el principal activación de AKT, a través de su homología con la pleckstrina. La PDK-1 activada es responsable de un acontecimiento de fosforilación en Thr38 de AKT, que induce un cambio conformacional que facilita la fosforilación adicional de AKT en Ser 473 mediante PDK-2.

La fosforilación de PSK-1 de las quinasas cadena abajo no es única de la AKT, ya que se ha indicado que activa la p7 S6 quinasa y la proteína quinasa C.

La activación de AKT influye sobre múltiples acontecimientos dentro de la célula, incluida la inhibición de la apoptosis, la progresión del ciclo celular, la supervivencia celular, el metabolismo, la angiogénesis y la resistencia hormonal.

Actualmente se han identificado tres miembros de la familia de AKT, AKT 1, AKT 2 and AKT 3 (también conocido como PKBa, PKB(3 y PKBy). Los miembros de la familia comparte una homología de secuencia de aminoácidos del 8% y todos retienen una estructura regional similar. Poseen un dominio de homología con la pleckstrina (PH) en C-terminal, un dominio catalítico, una corta región ligadora en a-hélice y un dominio carboxilo terminal. El dominio PH permite la unión de las proteínas a la membrana celular a través de una interacción de fosfolípidos. El dominio catalítico de los miembros de la familia AKT contiene dos residuos esenciales para la activación de la quinasa, en concreto Thr38 and Ser 473. A su vez, la AKT puede fosforilar cualquier proteína que contenga el motivo RXRXXS/T-B, en el que X representa cualquier aminoácido y B representa residuos hidrófobos grandes.

Volviendo a la función celular de AKT, la hiperactivación de AKT se ha relacionado con la inhibición de la apoptosis celular debido a la fosforilación y la regulación negativa de la familia forkhead de factores de transcripción, que regulan varios genes responsables de instigar los procesos de muerte, incluidos FKHR, FKHRL1 y AFX. Por el contrario, se ha indicado que la AKT regula por aumento los genes que se sabe que son anti-apoptóticos, incluidos IKK y CREB. Es esta mezcla de regulación positiva y negativa lo que destaca la importancia de AT en la regulación de la apoptosis. La AKT estimula la supervivencia celular indeseada a través de su fosforilación de varias proteínas apoptóticas, incluidas Bad y Pro-caspasa 9, de modo que las convierte en inactivas y evita la señalización a través de esta ruta. La AKT activa e Inhibe múltiples mecanismos que tienen un papel fundamental en la progresión del ciclo celular, que en última instancia conduce a la proliferación celular. Se puede alterar la regulación del regulador del ciclo celular mejor caracterizado y las proteínas supresoras tumorales p53 mediante fosforilación de AKT y activación del principal regulador negativo de p53 MDM2. El MDM2 fosforllado se transloca al núcleo, donde evita la transcripción de p53. La inhibición de p53 permite una proliferación aberrante de la célula y la progresión a un estado benigno.

De un modo similar, la AKT también puede fosforilar p27klpl and p21; dos inhibidores principales de la progresión del ciclo celular, que conduce a la pérdida de función y tiene como resultado un progreso del ciclo celular no comprobado y una proliferación excesiva.

La activación de AKT produce un incremento en la velocidad de la glicólisis aumentando la velocidad del metabolismo de la glucosa. También se ha notificado que la AKT activada estimula el transporte de aminoácidos y soporta los Incrementos de la traducción de proteínas dependiente de mTOR. Se ha notificado que los factores proanglogénlcos, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), activan la AKT, que, en última instancia, da lugar a la Inhibición de la apoptosis endotelial, así como a la activación de la óxido nítrico endotelial sintasa (eNOS). El resultado suma de esto es una rápida neovascularlzaclón y la migración celular.

La angiogénesis inducida por hipoxia, mediada principalmente por el factor ¡nducible por hipoxia (HIF 1 á) puede conducir a la Inducción de múltiples proteínas, Incluyendo el VEGF. Se ha notificado que el aumento de la AKT activada aumenta la expresión de HIF-iá y conduce a un Incremento de la angiogénesis Independiente de un ambiente hlpóxlco. datos recientes han demostrado que la actividad de HIF-1a en el cáncer de mama invasivo se correlaciona

con un aumento de la fosforilación de la AKT-1 activada.

Los inhibidores del receptor de estrógenos (ER) y del receptor de andrógenos (AR) diseñados para inhibir la señalización celular e inducir la apoptosis, son herramientas vitales en terapias contra el cáncer. La incidencia de la resistencia a estos fármacos surge rápidamente en cánceres, incluyendo de próstata, de mama y de ovarios. Se ha notificado que la AKT fosforila los receptores de andrógenos, lo que conduce a la inhibición de la actividad de los AR y el bloqueo de la señalización de apoptosis normal en el cáncer de próstata inducido por andrógenos.

De una manera similar, la activación de AKT conduce a la fosforilación de ERa que resulta en una inhibición de la apoptosis mediada por el tamoxifeno o la regresión del tumor, junto con la creación de una vía de señalización independiente de estrógenos. La AKT-2 activada se ha sido identificado como un promotor de la transcripción ERa en presencia o ausencia de estrógenos aumentando la tasa de proliferación de las células de cáncer de mama.

La AKT hiperactivada se ha notificado en una gama de tipos de cáncer en comparación con los tejidos normales, incluyendo cáncer de mama, pulmón, próstata, gástrico, de ovarios, páncreas, tiroides, glioblastoma y cánceres hematológicos. La fosforilación de la AKT también se ha asociado con características clínicas, incluyendo el aumento de la etapa y el grado del tumor y el aumento de mal pronóstico. La activación de AKT puede surgir de un número de diferentes mutaciones genéticas en la ruta de AKT / PI-3K.

Las mutaciones somáticas en el gen PI-3KCA se han informado ampliamente en una gran variedad de tumores incluyendo cáncer de mama, de próstata y de cabeza y cuello. Un gran número de estas mutaciones incrementará el número de copias del gen, lo que conduce a un aumento de la actividad de PI-3K. En un estudio reciente se ha identificado una mutación PI-3K que fosforila selectivamente la AKT en el cáncer de colon lo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

donde:

R1 y R2se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno arilo, alquilo C1-C1, CN CHO, C2H, CONH2, CONHR3, CONR3aR3b, COR3, C2R3, NH2, NHR3, NR3aR3b, NHCOR3, NHS2R, NR3aCOR3b, NR3aS2R3b, OH, OR3, SH, SR3, SOR3, S2R3, S2NHR3, S2NR3aR3b, F, Cl, Bry I, donde cada R3, R3ay R3b se selecciona independientemente de alquilo C1-C1, incluyendo cuando R3ay R3bestán unidos entre sí para formar un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos.

donde R1 y R2 separados pueden estar unidos entre sí para formar un heterociclo o carbociclo opcionalmente sustituido y opcionalmente saturado que incluye el átomo de C al que están unidos; o R1 y R2juntos son oxo u opcionalmente oxima sustituida con O-alquilo C1-C1;

W es O, S, SO, S2, NR ', o CRaRbdonde R 'es hidrógeno o alquilo C1-C1, y donde Ray Rbse seleccionan cada uno independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2 se han seleccionado anteriormente;

X está ausente o es CR4R5 donde R4y Rsse seleccionan cada uno independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2se han seleccionado anteriormente

Y y Z son, independientemente, nitrógeno o carbono sustituidos o no sustituidos y donde el carbono está sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2 se han seleccionado anteriormente o cuando el nitrógeno, el sustituvente se selecciona entre arilo, alquilo C1-C1, S2R3, CONHR3, CONR3aR3b, COR3 y C2R3 donde R3, R3ay R3bson como se ha definido como anteriormente , o cuando Y y Z forman juntos un grupo heterociclilo o carbocíclico opcionalmente sustituido o cuando Y es S2;

R7ay R7bse seleccionan independientemente de H y alquilo, incluyendo donde R7ay R7b están unidos entre sí para formar un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos; y

R6a y Rebse seleccionan independientemente de: H, alquilo (Ci-C6), alquenilo (Ci-C6), y alquinilo (Ci-C6), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de: OH y halo; o R63 y R6bse pueden tomar juntos para formar un carbo o heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo, teniendo dicho heterociclo uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y dicho carbo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6., alcoxi (Ci-Ce), C2H, halo, OH, CN y NR3aR , dicho alquilo, cicloalquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OH y NR3aR3b; y anillo Cy se selecciona de cicloalquilo (C3- C8), alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo, donde m es , 1, 2, 3, 4 o 5 y cada R®se selecciona independientemente de alquilo, CN, CHO, C2H CONH2, CONHR9, CONHR9aR, COR9, C2R9, NH2, NHR9, NR9aR9b, NHCOR9, NHS2R9, NR9aCOR9b, NRéaS2R9b, OH, OR9, SH, SR9, F, Cl Br y I, donde cada R9, R9a y R9bse selecciona independientemente de alquilo, incluyendo cuando R9ay Reforman un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos o Cy pueden ser yodo; o un compuesto seleccionado del grupo

nh2

F

y sales, estereoisómeros y tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X está ausente y es W es Chh u O.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R63y Reforman juntos

es decir, forman preferentemente ciclobutano.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde el grupo unido al anillo fenilo en la estructura I es 1-aminociclobutilo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Y es carbonilo y Z está opcionalmente sustituido por amino, o Z es carbonllo e Y está opclonalmente sustituido por amino.

7. El compuesto de la reivindicación 6, donde W es O y R1 y R2 son hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, donde, cuando el amlno está sustituido, es T preferentemente sustituido por metilo o acetamido.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los sustltuyentes unidos a Y y Z junto con los propios Y y Z forman un anillo carbocícllco o herterocílclico de 5 o 6 opclonalmente sustituido.

1. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los sustltuyentes unidos a Y y Zjunto con los propios Y y Z forman un resto seleccionado del grupo:

ww

I

y

t/WV

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Cy es fenilo y m es.

12. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

2-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-3-fenil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona

2-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-3-fenil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-oxima

2-(4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-3-fenil-7,8-d¡h¡droqu¡nol¡n-5(6H)-ona--met¡lox¡ma 1 -((4-(8-fenil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f]qu¡nol¡n-7-¡l)fenil)ciclobutanamina 1 -((4-(2-met¡l-8-fenil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-il)fenil)ciclobutanamina 1 -((4-(1 -metil-8-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-il)fenil)ciclobutanamina 7-((4-(1 -aminoc¡clobutil)fenil)-8-fenil-4,5-d¡hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-3-ol 7-((4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-3a-met¡l-8-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3,4-f]quinol¡n-3(3aH)-ona 1 -((4-(3-metiltio)-8-fenil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-il)fenil)ciclobutanamina 1 -((4-(3-metilsulfonil)-8-fenil-4,5-d¡hidro-2H-p¡razolo[3,4-f]quinolin-7-il)fenil)ciclobutanamina 7-((4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-N-met¡l-8-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3,4-f]quinol¡n-3-am¡na 7-(((7-(4-(1-arn¡noc¡clobut¡l)fenil)-8-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3,4-f]quinol¡n-3-¡l)am¡no)etanol 1-((4-(3-morfolino-8-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3,4-f]qu¡nol¡n-7-¡l)fen¡l)c¡clobutanam¡na

7- ((4-(1-aminoc¡clobut¡l)fen¡l)-2-met¡l-8-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-3H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-3-ol 1 -((4-(2-metil-8-fenil-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]quinolin-7-il)fenil)ciclobutanamina

1- ((4-(9-fenil-5,6-dihidropirido[2,3-h]quinazolin-8-il)fenil)-ciclobutanamina

8- ((4-(1 -aminociclobutil)fen¡l)-9-fen¡l-5,6-dih¡drop¡r¡do[2,3-h]quinazolin-2-amina

2- ((4-(1 -aminociclobutil)fenil)-7,7-d¡met¡l-3-fen¡l-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona

1 -((4-(4,4-dimetil-8-fenil-4,5-d¡hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-il)fenil)ciclobutanamina 2-((4-(1 -aminociclobutil)fen¡l)-3-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ona.

1- ((4-(9-fenil-2,4,5,6-tetrah¡drop¡razolo[3,4:3,4]c¡dohepta[1,2-b]p¡r¡d¡n-8-il)fenil)cidobutanam¡na

2- ((4-(1 -aminocidobutil)fenil)-3-fen¡l-7,8-dih¡dro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

2- ((4-(1 -aminociclobutil)fenil)6-met¡l-3-fenil-7,8-d¡hidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona 2- ((2-(4-( 1 -aminociclobut¡l)fenil)-5-oxo-3-fen¡l-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)acetonitr¡lo 2- ((4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)6-(2-d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fen¡l-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

8-((4-(1-am¡noc¡cl°but¡l)fen¡l)-9-fen¡l-5,6-d¡h¡dro-[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,6]naftiridin-3(2H)-ona

1- ((4-(6-etM-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l ,6-naftiridin-2-il)fenil)-ciclobutanamina

1 -((4-(9-fenil-5,6-dihidro-[1,2,4[triazolo[3,4-f][1,6]naftiridin-8-il)fenil)ciclobutanamina

1 -((4-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-M)-9-fenil-5,6-dihidro-[1,2,4[triazolo[3,4-f|[1,6]naftir¡d¡n-8-¡l)fenil)ciclobutanamina 6-((4-(1 -aminoc¡clobut¡l)fenil)-7-fenil-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 6-((4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-1-met¡l-7-fen¡l-1H-pir¡do[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

6-((4-(1 -aminoc¡clobut¡l)fenil)-7-fenil-1 -(prop-2-in-1 -il)-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

2- ((6-(4-( 1 -aminoc¡clobut¡l)fenil)-2-oxo-7-fen¡l-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)acetonitrilo 6-((4-(1-am¡nociclobut¡l)fen¡l)-1-(2-(d¡met¡lam¡n¡)et¡l)-7-fen¡l-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

2- ((6-(4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-2-oxo-7-fen¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)acetam¡da

6- ((4-(1-am¡noc¡clobutil)fen¡l)-1-(2-oxoprop¡l)-7-fen¡l-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-2(3H)-ona.

1 -((4-(7-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-i-)fenil)ciclobutanamina

7- ((4-(1-aminociclobutil)fenil)-8-fen¡l-2,4-dih¡dro-1 H-pirido[2,3-b][1,2,4]triazolo[4,3-d][l ,4]oxaz¡n-1-ona.

1 -((4-(8-fenil-4H-pirido[2,3-b][1,2,4[triazolo[4,3-f][1,4]oxaz¡n-7-il)fenil)ciclobutanamina

1 -((4-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxazin-6-i-)fen¡l)ciclobutanam¡na 2- ((6-(4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l)-7-fen¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-1-¡l)etanona

1- (((1 H-¡midazol-2-M)metil)-6-(4-(1-am¡nociclobut¡l)fen¡l)-7-fenil-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin- 2(3H)-ona

2- ((6-(4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-¡l)acetonitrilo 2- ((6-(4-(1 -aminociclobutil)fenil)-7-fen¡l-2,3-dih¡dro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)acetamida 6-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-1 -metil-7-fen¡l-(piridin-4-ilmet¡l)-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 6-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-1 -metil-7-fen¡l-(piridin-3-ilmet¡l)-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

1 -((4-(1-et¡l-8-fenil-4H-pirido[2,3-b][1,2,4[triazolo[4,3-f][1,4]oxazin-7-il)fenil)ciclobutanamina

6- ((4-(1 -aminociclobutil)fenil)-1 -(ciclobut¡lmetil)-7-fen¡l-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona

2- ((6-(4-(1 -aminociclobut¡l)fenil)-2-oxo-7-fen¡l-2,3-dih¡dro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)acetato

7- ((4-(1-am¡nociclobutil)fenil)-8-fen¡l-2-4H-p¡r¡do[2,3-b][1,2,4]triazolo[4,3-d][l ,4]oxazin-1-amina.

6-((4-(1 -aminocidobutil)fenil)-1 -(2-metox¡etM)-7-fenil-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona 6-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-1 -etil-7-fenil-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona

1- (((1 H-¡m¡dazol-5-il)metil)-6-(4-(1-am¡nociclobutil)fen¡l)-7-fenil-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin- 2(3H)-ona

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3- ((6-(4-(1 -aminoc¡clobut¡l)fenil)-2-oxo-7-fen¡l-2,3-dih¡dro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)propanonitrilo 1 -((4-(1-metil-8-fen¡l-4H-pirido[2,3-b][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazin-7-il)fenil)ciclobutanamina

4- ((6-(4-(1 -aminoc¡clobut¡l)fenil)-2-oxo-7-fenil-2,3-cl¡hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1 -il)butanon¡trilo 6-((4-(1 -aminoc¡clobut¡l)fen¡l)-7-fenil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin- 2(3H)-ona

5- ((6-(4-( 1 -aminoc¡clobut¡l)fenil)-2-oxo-7-fen¡l-2,3-dih¡dro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1 -il)pentanonitrilo 1 -alil-6-(4-( 1 -aminoc¡clobut¡l)fenil)-7-fen¡l-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona

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y sales, estereoisómeros y tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

1-((4-(8-fenil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-il)fenil)ciclobutanamina

7-((4-(1-aminocicl°butil)fenil)-8-fenil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-3-ol

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1- ((4-(9-fenil-5,6-dihidropirido[2,3-h]quinazolin-8-il)fenil)-ciclobutanamina

2- ((4-(1-aminocidobutil)fenil)-3-fenil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

8- ((4-( 1-aminociclobutil)fenil)-9-fenil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-f|[1,6]naftiridin-3(2H)-ona

1- ((4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-9-fenil-5,6-dihidro-[1,2,4[triazolo[3,4-f][1,6]naftiridin-8-il)fenil)ciclobutanamina 6-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-1-metil-7-fenil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

2- ((6-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)acetonitrilo

y sales, estereoisómeros y tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

14. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

2- ((6-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)acetonitrilo y sales, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

6-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-7-fenil-1-(prop-2-in-1-il)-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

1 -((4-(1 -et¡l-8-fenil-4H-pirido[2,3-b][1,2,4[triazolo[4,3-f][1,4]oxazin-7-il)fenil)ciclobutanamina 6-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-1 -etil-7-fenil-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

6-((4-(1 -aminociclobut¡l)fenil)-1 -(ciclopropilmetil)-7-fenil-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 6-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-1 -metil-7-fenil-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. 6-((4-(1-aminociclobutil)fenil)-1 -(2-fluoroetil)-7-fenil-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

1 -((4-(1-(difluorometil)-8-fenil-4H-pirido[2,3-b][1,2,4[triazolo[4,3-f][1,4]oxazin-7-il)fenil)ciclobutanam¡na 1 -((4-(1-(fluorometil)-8-fenil-4H-p¡r¡do[2,3-b][1,2,4[triazolo[4,3-f][1,4]oxazin-7-¡l)fenil)ciclobutanam¡na 6-((4-(1 r,3r)-1 -amino-3-hidroxiciclobut¡l)fenil)-1 -metil-7-fenil-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona. (1r,3r)-3-am¡no-3-(4-(1-et¡l-8-fen¡l-4H-pirido[2,3-b][1,2,4[triazolo[4,3-f][1,4]oxazin-7-il)fenil)-1-metilciclobutanol 6-((4-(1r,3r)-1-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil)fenil)-1-etil-7-fenil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.

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