Inhibidores de carbazol y carbolina quinasas.

Un compuesto de fórmula I

estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: el compuesto de Fórmula

(I) se selecciona de

R1 es -CONH2;

D es N o CR5;

E es N, N(+)-O(-) o CR6;

Z es un enlace, NR, CRR, -CH≥CH-, O o S;

R2 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, carbociclo C3-8 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra;

R4 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, -CO-NR7-R8, -CO-NR7-SO2-R8, -(CH2)rO-R10, -(CH2)rSR10, -(CH2)rOC(O)-R10, -NR7R8, -NR-CO-R10, -NR-CO-O-R9, NR-CO-NR7-R8, -CO-O-R, SO2R10, un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra; R5 y R6 son independientemente H, halo o alquilo C1-4;

R es, de forma independiente, H o alquilo C1-4;

R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7a; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S. sustituido con 0-2 R7a;

R7a es hidrógeno, ≥O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R12, -S(O)pNR11R12, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p 30 sustituido con 0-2 Ra; como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)n-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2;

R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con Ra, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Ra;

R10 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 0-1 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra; o

R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rd; cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-1 Rd; como alternativa R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al 40 que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSR-b, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC(O)Rc,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/068394.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZIMMERMANN, KURT, MASTALERZ, HAROLD, LIU, QINGJIE, ZHANG,GUIFEN, BATT,DOUGLAS G, PURANDARE,ASHOK VINAYAK, JOHNSON,WALTER L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D451/06 (Atomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/88 (con heteroátomos o átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del sistema cíclico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/403 (condensados con carbociclos, p. ej. carbazol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/02 (que contienen dos heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de carbazol y carbolina quinasas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles como agentes anticancerosos/antiproliferativos. La presente invención también se refiere a un procedimiento de usar los compuestos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cáncer, y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos,

Antecedentes de la invención

Los esfuerzos para identificar nuevos abordajes terapéuticos a la enfermedad mieloproliferativa Ph(-) se han visto reforzados por las observaciones de la activación constitutiva de la vía de señalización de Jak-Stat en pacientes con EMP. En particular, se ha observado una única mutación de valina a fenilalanina en el residuo 617 ((Jak2-V617F) en Jak2 en la mayoría de los pacientes de PV (95 %). ET (5-6 %) y PMF (5-6 %) (Tabla 2, Kralovics et al., 25; Baxter et al., 25; Tefferi et al., 25). La mutación V617F se encuentra en la región del gen Jack2 que codifica el domiio seudoquinasa que se piensa que funciona como dominio autoinhibidor para regular la actividad de Jak2 tirosina quinasa. Las mutaciones en el exón 12 de Jak2 que también dan como resultado la actividad constitutiva de Jak2 quinasa también se observan con menor frecuencia (<5 % en pacientes de PV y ET) y son mutuamente excluyentes con lesiones en Jak2V617F (Pardanari et al., 27; Scott et al., 27). Jak2 es un miembro de la familia de tirosina quinasas no receptras que también incluye a Jak1, Tyk2 y Jak3, y funcionan como mediadores de la señalización del receptor de citoquinas (para una recapitulación véase Murray, 27). Tras la unión de la citoquina a su receptor afín, los miembros de la famila Jak unidos al receptor se activan y fosforilan un STAT, un factor de transcripción latente, que tras la fosforilación mediada por Jak sufre dimerización y translocación al núcleo para regular la expresión génica. En los estudios genéticos y bioquímicos se han establecido distintas combinaciones de unión de un miembro de la familia Jak a un receptor de citoquinas individual. Por ejemplo, la unión al receptor de eritropoyetina (EPO), trombopoyetina (TPO) y factor estimulante de las colonias de granulocitos (GM-CSF) da como resultado a la activación predominante de Jak2 para participar en la señalización cadena abajo. Consistente con la fisiopatología de la EMP asociada con la mutación Jak2-V617F, estas citoquinas estimulan la diferenciación y expansión de los tipos celulares subyacentes a la PV, ET y PMF, respectivamente. Al contrario que otros acontecimientos de activación genética, la expresión de Jak2-V617F no es suficiente para estimular la transformación en sistemas de modelos celulares y se ha demostrado que requiere la coexpresión de los receptores de citoquinas de tipo I, lo que destaca la importante codependencia funcional de la interacción Jak-receptor de citoquina (Lu et al., 25). Es interesante el hecho de que las mutaciones de activación en el receptor TPO (MPL, sustitución de triptófano en leucina en el residuo 515) se han identificado en pacientes de EMP afectados por PMF y ET negativas para Jak2-V617F (5 % y 1 %), respectivamente), lo que tiene como resultado la activación constitutiva de Jak2-Stat (Pikman et al., 26). Estas observaciones indican que la transducción de señal. Jak-Stat se puede activar mediante la mutación en EMP en múltiples puntos en la vía de un modo mutuamente excluyente y sugieren la posible presencia de mutaciones adicionales en la vía en EMP negativa para Jak2 -V617F y MPL-W515L.

La validación importante de la señalización de Jak2 como impulsor de la EMP Ph(-) surgió de modelos con roedores en los que la señalización de Jak2-V617F muíante se reconstituyó en el compartimento de las células madre hematopoyéticas. En varios laboratorios se ha demostrado que la transducción viral de Jak2-V617F en médula ósea de ratón y la posterior reimplantación en ratones receptores reconstituyó varios aspectos de la EMP humana (Wernig et al. 26, Lacout et al., 26, Bumm et al., 26, Zaeleskas et al., 26). Estas características incluyeron valor elevado del hematocrito, esplenomegalia por hematopoyesis extramedular, granulocitosis y fibrosis de la médula ósea, todo lo cual también se manifiesta en la polivitemia vera. Es interesante el hecho de que, al contrario que la afección humana, no se observó trombocitosis en estos modelos murinos y se sugirió que era atribuible a acontecimientos genéticos secundarios que contribuyen a la expansión de las plaquetas (Wernig et al., 26). Una reconstitución similar de la mutación del receptor TPO (MPL-W515L) en médula ósea de roedores tuvo como resultado una enfermedad mieloproliferativa con un inicio más rápido que en los animales Jak2-V617F que reminiscente de la mielofibrosis primaria, incluyendo esplenomegalia, hepatomegalia, y fibrosis de reticulina de la médula ósea (Pikman et al., 26). Asimismo, al contrario que el modelo de Jak2-V617F, los ratones que expresan MPL-W515L mostraron una trombocitosis espectacular, lo que quizás indique una función más dominante de la activación del receptor en comparación con Jak2-V617F en la expansión de este linaje. No obstante, estas observaciones subrayan en conjunto el papel tanto de MPL-W515L como de Jak2-V617F como mutaciones impulsoras subyacentes a la progresión de la EMP humana.

Una cuestión clave de la base genética de la EMP es el papel de acontecimientos genéticos adicionales que contribuyen a la progresión de la enfermedad más allá de Jak2 y MPL. Varias líneas de evidencia sugieren alteraciones genéticas adicionales en la progresión de la enfermedad EMP. De hecho, en pacientes con EMP se produce con frecuencia recombinación mitótica para generar dos alelos de Jak2-V617F, lo que indica una selección de clones celulares homocigotos para la quinasa mutada (Levine et al., 25). A este respecto, será importante desarrollar animales "knock-in" y determinar las consecuencias fenotípicas de la carga de Jak2-V617F homocigota frente a heterocigota. Adicionalmente, existen pruebas de un alelo germinal heredado que preceda y predisponga a los pacientes a adquirir Jak2-V617F (Goerttler et al. 25; Levine et al., 26) así como de la pérdida de la región

cromosómica 2q en algunos pacientes de EMP. Aunque se observa una conversión de EMP en AML clínicamente a niveles moderados y activación de translocaciones cromosómlcas de Jak en la leucemia, los datos epidemiológicos sugieren que es cuestionable que Jak2-V617F sea un Impulsor genético en este contexto, lo que sugiere que se requieren alteraciones genéticas adicionales para una transformación leucémica completa (Theocharides et al., 27). A pesar de estas observaciones, la inhibición de Jak2 con Inhibidores de molécula pequeña es suficiente para modular la progresión de la enfermedad preclínicamente en modelos de animales, lo que sugiere que la activación de Jak2 es suficiente para mantener la EMP (Paradanl et al., 27). Será importante identificar estas alteraciones genéticas y descifrar cómo estos cambios genéticos contribuyen a la progresión de la enfermedad de la PV, ET y PMF, en el contexto de Jak2-V617F y MPL-W515L. También será Importante ¡mplementar abordajes para identificar su otros componentes de la vía Jak2 están mutados en los pacientes de EMP no asociada con la adquisición de mutaciones Jak2-V617F, Jak2 exón12 o MPL-W515L.

El documento WO 26/34317 divulga derivados de ¡ndol carboxamlda que son Inhibidores de IKK2. Son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad Inadecuada de IKK2, tales como artritis reumatolde, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Sumario de la invención

La presente Invención proporciona compuestos de Fórmula (I), composiciones farmacéuticas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

(I)

estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

R1 es -CONH2;

D es N o CR5;

E es N, N(+)-OQ o CRe;

Z es un enlace, NR, CRR, -CH=CH-, O o S;

R2 es cicloalquilo 3.8 opcionalmente sustituido con -3 Ra, carboclclo C3-8 opclonalmente sustituido con -3 Ra, arilo Ce-io sustituido con -3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -3 Ra;

R4 es, de forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1.6 sustituido con -3 Ra, -CO-NR7-R8, -C-NR7-S2-R8, -(CH2)rO-R1, -(CH2)rSR1, -(CH2)rOC()-R1, -NR7R8, -NR-CO-R1, -NR-CO-O-R9, NR-CO-NR7-R8, -CO-O-R, SO2R1, un sistema heterocícliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -3 Ra;

R5 y R6 son independientemente H, halo o alquilo C1.4;

R es, de forma independiente, H o alquilo C-m;

R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6 sustituido con -2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con -2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -2 R7a; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-1 miembros que contiene -1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S. sustituido con -2 R7a;

R7a es hidrógeno, =, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N2, -(CH2)rORb -(CH2)rSRb, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC()NR11R12, -(CH2)rNRbC()Rc,

-(CH2)rNRbC()Rc, -NRbC()NR11R12, -S()pNR11R12, -NRbS()pRc, -S(O)R, -S()2Rc, alquilo C^e sustituido con -2 Ra, haloalquilo Ci_6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con -1 Ra, o heterociclo (CH2)r de

5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(Ojp sustituido con -2 Ra; como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula --(CH2)--, en el que n se selecciona de 1 o 2;

R9 es alquilo Cve opcionalmente sustituido con -1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con Ra, arilo Ce-io opcionalmente sustituido con -3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con -3 Ra;

R1 es hidrógeno, alquilo Ci_6 sustituido con -1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con -1 Ra, arilo C6-io sustituido con -3 Ra, o un sistema heterocícliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -3 Ra; o

R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6 sustituido con -1 Rd; cicloalquilo C3.6 sustituido con -1 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con -1 Rd; como alternativa R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSR-b, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rOC(Q)Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC()NR11R12, -(CH2)rNRbC()Rc,

-(CH2)rNRbC()Rc, -NRbC()NR11R12, -S()pNR11R12, -NRbS(O)pR, -S()Rc, -S()2Rc, alquilo Ci.8l haloalquilo C-i-e, carbociclo (CH2)r, de 3-14 miembros sustituido con -2 Rb, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S()p sustituido con -2 Rb; como alternativa dos Ra en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula --(CH2)n-- o -O- CF2--, en el que n se selecciona de 1 o 2;

Rb es hidrógeno, alquilo C1.6 sustituido con -2 Rd, haloalquilo Ci.6, cicloalquilo Ci.6 sustituido con -2 Rd, o (CH2)rfenilo sustituido con -2 Rd;

Rc es alquilo C1.6, cicloalquilo C3.6, o (CH2)r-fenilo;

Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, N2, -ORe, -(CH2)rC()Rb, -NReRe, -NReC()ORc, alquilo C^e, o (CH2)rfenilo, pirrolidinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrazolilo, 1,4-diazepanilo, piperidinilo sustituido con -1 Rf, 1,4-oxazepanilo, piperazinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, ;

Re es hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3.6, o (CH2)r-fenilo; Rf es hidrógeno, alquilo Ci.6, -COCFI3, -CH2CH2-COCH3, -CH2CH2-OCH3i o morfolinilo; r es , 1, 2, 3, o 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en la que E es N o CR6;

Z es un enlace, NR, CRR, O, o S;

R2 es cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido con -3 Ra, arilo C6-1 opcionalmente sustituido con -3 Ra, o un sistema heterocicliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con -3

Ra;

R4 es, de forma independiente, halo -CO-NR7-R8, -C-NR7-S2-R8, -(CH2)rO-R1, -(CH2)rOC()-R1, -NR7R8, -NR-CO-R1, -NR-CO-O-R9, NR-CO-NR-R8, -CO-O-R;

R5 y R6 son Independientemente Fl o alquilo C1.4;

R7a es hidrógeno, =, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN N2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rC(OÍORb, -(CH2)rOC()Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)r(O)NR11R12, -(CH2)rNRbC()Rc, -(CH2)rNRbC(O)OR, -NRbC()NR11R12, -S()pNR1 R12, -NRbS()pRc, -S(O)R, -S()2R°, alquilo C-i-e sustituido con -2 Ra, haloalquilo C1.6, carbociclo (Chl2)r de 3-14 miembros sustituido con -1 Ra, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S()p sustituido con -1 Ra; como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula --(CH2)n--, en el que n se selecciona de 1 o 2; Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rC(OÍORb, -(CH2)rOC()Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC()NR11R12, -(CH2)rNRbC()Rc, -(CH2)rNRbC(O)OR, -NRbC()NR11R12, -S()pNR1 R12, -NRbS()pRc, -S()Rc, -S()2Rc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, carbociclo (Chl2)r de 3-14 miembros o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S()p, como alternativa dos Ra en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula --(CH2)n--, o --CF2--, en el que n se selecciona de 1 o 2;

Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, N2, -ORe, -(CH2)rC()Rb, -NReRe, -NReC()Rc, alquilo Ci.6, o (CH2)r-fenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R2 es arilo C6-io opcionalmente sustituido con -3 Ra, o un sistema heterocicliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con -3 Ra; y Z es un enlace o -CH=CH-.

4. El compuesto según las reivindicaciones 1-3, en el que

R7 y R8 son, de forma Independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6 sustituido con -2 R7a, cicloalquilo C3.6 sustituido con -2 R7a, un sistema heterocicliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con -2 R7a; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con -2 R7a; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-1 miembros que contiene -1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, sustituido con -2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo o azaoxobiciclooctanilo,

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

o

/

**(Ver fórmula)**

5. El compuesto según las reivindicaciones 1-4, en el que

R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1.6 sustituido con -2 R7a, cicloalquilo C3-6 sustituido con -2 R7a, un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con -2 R7a, en el que el sistema heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazepanilo y tetrahidropiranilo; un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con -2 R7a; en el que el heteroarilo es piridinilo, pirrolidinilo o 1 imidazolilo; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-1 miembros que contiene -1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, sustituido con -2 R7a; en el que el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazapanilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo o azaoxobiciclooctanilo,

**(Ver fórmula)**

6. El compuesto según las reivindicaciones 1-5, en la que

R7a es hidrógeno, =, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN N2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rC()ORb, -(CH2)rC()Rb, -(CH2)rNR11R12, -(CH2)rC()NR11R1 , -(CH2)rNRbC(O)R, -(CH2)rNRbC()ORc, -NRbC()NR11R12, -S()pNR"R12, -NRbS()pRc, -S(O)R, -S(O)2R, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con -1 Ra, o un heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos 2 seleccionados de N, O, y S()p sustituido con -2 Ra; en donde el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, diazepinilo, azetidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, azabiciclooctanilo, azabicicloheptanilo o azaoxobiciclooctanilo; como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula --(CFI2)n--, en la que n se selecciona de 1 o 2.

7. El compuesto según las reivindicaciones 1-6, en el que

R9 es alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con -1 Ra, o piperidinilo sustituido con -3 Ra,

R1 es hidrógeno, alquilo Ci_6 sustituido con -1 Ra, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con -1 Ra, fenilo

sustituido con -3 Ra; o un sistema heterocícliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de

N, O y S sustituido con -3 Ra, en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo; o

R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C-m sustituido con -1 Rd, como alternativa R11 y R12, junto

con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclo se selecciona de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona de

y

Z es un enlace o -CH=CH-,

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde D es CRs;

E es N o CR6;

Z es un enlace;

R2es fenilo, naftilo, piridilo, benzodioxolilo, cualquiera de los cuales está sustituido con -3 Ra;

R4 es, de forma independiente, halo, -CO-NR7-R8, -(CH2)rO-R1, -NR7R8, -NH-CO-R1, -NH-CO-O-R9, NH-CO-NR7-R, -CO-O-R, alquilo Ci_6 sustituido con -1 Rd, un sistema heterocícliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -3 Ra;

R5y R6 son H;

R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno; alquilo Ci.6 sustituido con -2 R7a,

en donde el alquilo se selecciona de metilo, etilo o propilo; ciclohexilo sustituido con -2 R7a; un sistema heterocícliclo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -2 R7a; en donde el anillo heterocíclico se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo; como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-1 miembros que contiene -1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S. sustituido con -2 R7a; seleccionándose el anillo heterocíclico de oxaazobiciclooctanilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazabicicloheptanilo, piperazinilo, diazapenilo, pirrolidinilo,

H R1

H R1

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S()p sustituido con -1 Ra; en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piridinilo, pirrolilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula --(CH2)n--, en donden se selecciona de 1 o 2;

R9 es alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido con -1 Ra, en donde el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo; o piperidinilo;

R1° es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo; un piperidinilo sustituido con -1 Ra.

1. Un compuesto según las reivindicacones 1 y 8-9, en el que

sustituido con -2 RB, o heterociclo (CFhV de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S()p sustituido con -2 Rb; en donde el heterociclo se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo o piperizinilo, como alternativa dos Ra en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula --(CH2)n-- o -O-CF2-O-, en donde n se selecciona de 1 o 2;

Rb es hidrógeno, alquilo C1.6 sustituido con -2 Rd, haloalquilo C1-6, alquilo C3-e sustituido con -2 Rd, o (CFhjrfenilo sustituido con -2 Rd;

Rc es alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6 o (CFfejrfenilo;

Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC()Rb, -NReRe, -NReC(O)OR, alquilo C1-6 o (CH2)rfenilo, pirrolidinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrazolilo, 1,4-diazepanilo, piperidinilo sustituido con -1 Rf,

I, 4-oxazepanilo, piperazinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, o (CH2)r-fenilo;

Rf es hidrógeno, alquilo Ci-e, -COCH3, -CH2CH2-COCH3, -CH2CH2-OCH3, o morfolinilo; r es , 1, 2, o 3;

II. Un compuesto según las reivindicaciones 1-1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es:

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que Z es un enlace;

R2 es fenilo sustituido con -3 Ra; o un sistema heteroclcliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -3 Ra, en donde el sistema heterocíclico es piridilo, indazolilo, pirazolilo, furanllo, tlazolilo, indolilo otiofenilo;

R4 es, de forma independiente, -CO-NR7-R8, o un sistema heterocícliclo de 5-1 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con -3 Ra, en la que el sistema heterocíclico es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;

R7 y R8 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con -2 R7a, como alternativa R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo de 5-1 miembros, cualquiera de los cuales está sustituido con -2 R a;

R7a es hidrógeno, F, Cl, Br, CN, NO2 -(CH2)rORb, -C()Rb, -C()ORb, -(CH2)rNR11R12, -NRbC()Rc, alquilo C-i-e sustituido con -2 Ra, -(CFhjrfenilo sustituido con -1 Ra; o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y SÍOjp sustituido con -2 Ra, en donde el heterociclo se selecciona de morfolinilo o piperidinilo, como alternativa dos R7a en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula -O-jCFhjn-O-, en el que n se selecciona de 1 o 2; R11 y R12 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1.4 sustituido con -1 Rd,

Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -C(Q)Rb, -C(Q)ORb, OC(Q)Rb, -(CH2)rNR11R12,

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es:

**(Ver fórmula)**

H R1

N /

-(CH2)rC()NR11R12, -(CH2)rNRbC()Rc, -(CH2)rNRbC()Rc, -NRbC()NR11R12, -S()pNR11R12, -NRbS()pRe, -S()Rc, -S(O)2R, alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6l carbociclo (CH2)r de 3-14 miembros sustituido con -2 Rb, en donde el carbociclo es ciclopropilo o ciclohexilo, o heterociclo (CH2)r de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S()p sustituido con -2 Rb; en dondeel heterociclo se selecciona de 5 pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo o piperizinilo, como alternativa dos Ra en el átomo de carbono adyacente o el mismo forman un acetal cíclico de la fórmula --(CH2)n--, o --CF2--, en donde n se selecciona de 1 o 2;

Rb es hidrógeno, alquilo C1.6 sustituido con -2 Rd, haloalquilo C1.6, alquilo C3-6 sustituido con -2 Rd, o (CH2)rfenilo sustituido con -2 Rd; y R es. 1, 2, o 3.

13. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las 1 reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitopenia esencial, mielofibrosis), mieloma múltiple.