Un compuesto de fórmula (I):

Inhibidores de canales de iones.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de ciertos compuestos como bloqueantes de los canales de sodio y al tratamiento de dolor mediante la inhibición de canales de sodio. Adicionalmente, esta invención se refiere a compuestos novedosos que son útiles como bloqueantes de los canales de sodio.

Antecedentes de la invención

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables que incluyen miocitos de músculo y neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son principalmente responsables de generar la rápida carrera ascendente del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y la propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. Por tanto, la función adecuada y apropiada de los canales de sodio es necesaria para la función normal de la neurona. Por consiguiente, se cree que la función anómala de los canales de sodio subyace una variedad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) para una revisión general de trastornos heredados de los canales de iones) que incluye epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), arritmia (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)) y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)). Véase la Tabla A, a continuación.

Actualmente hay al menos nueve miembros conocidos de la familia de las subunidades alfa de canales de sodio dependientes de voltaje (CSDV). Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx y Na_vx.x. La familia de CSDV se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Na_v1.x (todos excepto SCN6A) y Na_v2.x (SCN6A). La subfamilia de Nav1.x puede subdividirse funcionalmente en dos grupos, aquellos que son sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y aquellos que son resistentes al bloqueo por tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).

Hay tres miembros del subgrupo de canales de sodio resistentes a TTX. El producto génico SCN5A (Na_v1.5, H1) se expresa casi exclusivamente en tejido cardiaco y se ha mostrado que subyace una variedad de arritmias cardiacas y trastornos de la conducción (Liu H. y col., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003)). Por consiguiente, se ha encontrado que los bloqueantes de Nav1.5 tienen utilidad clínica en el tratamiento de tales trastornos (Srivatsa U. y col., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002)). El resto de canales de sodio resistentes a TTX, Nav1.8 (SCN10A, PN₃, SNS) y Nav1.9 (SCN11A, NaN, SNS2) se expresan en el sistema nervioso periférico y muestran expresión preferencial en neuronas nociceptivas primarias. Las variantes genéticas humanas de estos canales no se han asociado con ningún trastorno clínico heredado. Sin embargo, la expresión anómala de Nav1.8 se ha encontrado en el SNC de pacientes con esclerosis múltiple humana (EM) y también en un modelo de roedor de EM (Black, JA. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598-602 (2000)). Los indicios de implicación en la nocicepción son tanto asociativos (expresión preferencial en neuronas nociceptivas) como directos (desactivación genética). Los ratones nulos de Nav1.8 presentaron comportamiento nociceptivo normal en respuesta a estimulación nociva aguda, pero tuvieron deficiencias significativas en dolor e hiperalgesia referidos (Laird JM. y col., J. Neurosci., 22(19):8352-6 (2002)).

El subconjunto sensible a TTX de canales de sodio dependientes de voltaje se expresa en una gama más amplia de tejidos que los canales resistentes a TTX y se ha asociado con una variedad de trastornos humanos. El canal Na_v1.1 ilustra bien este modelo general ya que se expresa tanto en el sistema nervioso central como en el periférico y se ha asociado con varios trastornos de convulsiones que incluyen epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus, tipos 1 y 2 (EGCF+1, EGCF+2), epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI) y otros (Claes, L. y col., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001); Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001); Lossin, C, Neuron, 34: 877-884 (2002)). El canal Nav1.2 se expresa en gran parte, si no exclusivamente, en el sistema nervioso central y estudios cuantitativos indican que es el CSDV más abundante del SNC. Las mutaciones de Nav1.2 también están asociadas con trastornos de convulsiones (Berkovic, S. F. y col., Ann. Neurol., 55: 550-557 (2004)) y ratones "desactivados" nulos de Nav1.2 presentan letalidad perinatal (Planells-Cases R y col., Biophys. J., 78(6):2878-91 (2000)). La expresión del gen de Nav1.4 está ampliamente limitada al músculo esquelético y, por consiguiente, las mutaciones de este gen están asociadas con una variedad de trastornos del movimiento anormales (Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991); Hudson AJ, Brain, 118(2): 547-63 (1995)). La mayoría de estos trastornos están relacionados con hiperactividad o "aumento de función" y se ha encontrado que responden al tratamiento con bloqueantes de los canales de sodio (Desaphy JF. y col., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004)).

Ni los genes de CSDV SCN3A ni SCN8A se han ligado de manera concluyente a trastornos hereditarios en seres humanos. Las mutaciones de pérdida de función del gen SCN8A se conocen en ratones y dan fenotipos cada vez más debilitantes dependientes de la funcionalidad restante de los productos génicos (Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45 (2004)). Las mutaciones nulas homocigóticas producen un fallo progresivo en las neuronas motoras que conduce a parálisis y muerte, mientras que los animales nulos heterocigóticos son asintomáticos. Los ratones med^J homocigóticos tiene una reducción de casi el 90% en la corriente funcional de Nav1.6 y presentan distonía y debilidad muscular, pero todavía es viable. Los indicios de que Nav1.6 es importante para la nocicepción son ampliamente asociativos ya que Nav1.6 se expresa a altos niveles en los ganglios de la raíz posterior y puede encontrarse en vías sensoriales medulares (Tzoumaka E, J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000)). Sin embargo, debería observarse que la expresión de Nav1.6 no se limita a neuronas sensoriales de la periferia. Al igual que el canal Nav1.6, la expresión del CSDV Nav1.3 también puede detectarse tanto en el sistema nervioso central como el periférico, aunque los niveles en el SNC adulto son generalmente mucho más altos que en el SNP. Durante el desarrollo y el periodo posnatal temprano, Nav1.3 se expresa en neuronas periféricas, pero esta expresión decae a medida que el animal madura (Shah BS, Physiol., 534(3): 763-76 (2001); Schaller KL, Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003)). Tras la lesión neuronal, la expresión de Nav1.3 se regula por incremento, imitando más estrechamente los modelos de expresión del desarrollo (Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)). Coincidente con la reaparición de la expresión de Nav1.3 es el surgimiento de una corriente de sodio rápidamente resensibilizadora en los axones dañados con un perfil biofísico similar a Nav1.3 (Leffler A. y col., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002)). Se ha mostrado que el tratamiento de axones dañados con altos niveles de GDNF reduce la corriente de sodio rápidamente resensibilizadora e invierte comportamientos relacionados con el dolor térmico y mecánico en un modelo de rata de lesión nerviosa, supuestamente mediante regulación por disminución de la expresión de Nav1.3 (Boucher TJ, Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 66-72 (2001)). También se ha mostrado que la regulación por disminución específica de Nav1.3 mediante tratamiento con oligonucleótidos invierte comportamientos relacionados con el dolor tras lesión de la médula espinal (Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)).

El CSDV Na_v1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al bloqueo mediante tetrodotoxina y se expresa preferencialmente en neuronas simpáticas y sensoriales periféricas. El gen SCN9A se ha clonado de varias especies, que incluyen ser humano, rata y conejo y muestra ~90% de identidad de aminoácidos entre los genes de ser humano y rata (Toledo-Aral y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).

Cada vez hay más pruebas que sugieren que Na_v1.7...

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R⁵ es un miembro seleccionado de alquilo (C₁-C₁₀) y cicloalquilo (C₃-C₈),

en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C₁-C₄), hidroxialcoxi (C₁-C₄), alquilo (C₁-C₄), haloalquilo (C₁-C₄), alcoxi (C₁-C₄), haloalcoxi (C₁-C₄) y fenilo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁵ es un miembro seleccionado de alquilo (C₁-C₄), hidroxialquilo (C₁-C₄), cianoalquilo (C₁-C₄), cicloalquilo (C₃-C₈), fenilalquilo (C₁-C₄), hidroxiciclohexilo e hidroxialquil (C₁-C₄)-ciclohexilo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁵ es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.

5. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del misma, en el que R⁶ es H.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ no es H.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de

9. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, R⁹ y R^9a son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, hidroxi, halógeno, ciano, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo y ciclopropilo.

10. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁷ es H y R⁷ es un miembro seleccionado de hidroxi, ciano, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo y ciclopropilo.

11. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de

en las que

12. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de

en los que R⁸, R^8a, R⁹ y R^9a son cada uno H.

13. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de

en los que cada R⁷ y R^7a son miembros independientemente seleccionados de H, metilo e hidroxi.

14. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de

en las que

15. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es

en el que R⁷ y R^7a se unen con C* para formar un carbonilo; y R⁸ es metilo.

16. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es

17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8-16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R¹⁰ es un miembro seleccionado de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, etoxi, pirazol-1-ilo, fenilo, clorofenilo y clorobencilo.

18. El compuesto según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R¹⁰ es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.

19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que v es 1.

20. El compuesto según la reivindicación 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de

21. El compuesto según la reivindicación 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R¹⁰ es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.

22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que v es 2.

23. El compuesto según la reivindicación 22, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R¹⁰ es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.

24. El compuesto según la reivindicación 22, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es

25. El compuesto según la reivindicación 16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo.

26. El compuesto según la reivindicación 25, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁵ es H.

27. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de

28. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B tiene una fórmula que es un miembro seleccionado de

en las que

representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;

representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;

29. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de

30. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de

31. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 28-30, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R¹⁵ es un miembro seleccionado de flúor, cloro y ciano.

32. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de

33. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de

34. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₄), haloalquilo (C₁-C₄) y alcoxi (C₁-C₄)-carbonilo.

35. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-33, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxicarbonilo.

36. El compuesto según la reivindicación 34, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiadiazol-2-ilo, tiadiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo, triazol-3-ilo y triazol-4-ilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₄), haloalquilo (C₁-C₄) y alcoxi (C₁-C₄)-carbonilo.

37. El compuesto según la reivindicación 35, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, isoxazolilo, 2H-tetrazolilo, 2H-1,2,3 triazolilo, 2H-1,2,4-triazolilo y 1H-pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₄), haloalquilo (C₁-C₄) y alcoxi (C₁-C₄)-carbonilo.

38. El compuesto según la reivindicación 34, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y -2H-1,2,3 triazol-4-ilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₄), haloalquilo (C₁-C₄) y alcoxi (C₁-C₄)-carbonilo.

39. El compuesto según la reivindicación 38, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo, (4-metil)1,3-tiazol-2-ilo, (5-metil)1,3-tiazol-2-ilo, 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 4-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo.

40. El compuesto según la reivindicación 39, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), 4-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.

41. El compuesto según la reivindicación 40, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C₁-C₄)(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.

42. El compuesto según la reivindicación 40, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-cloro-(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.

43. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;

representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida, y opcionalmente en el que Z es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42.

44. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

45. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de

representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;

representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;

46. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;

representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;

47. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es

y

48. El compuesto según la reivindicación 47, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

49. El compuesto según la reivindicación 47, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

50. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es

y

51. El compuesto según la reivindicación 50, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

52. El compuesto según la reivindicación 50, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

53. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es

y

54. El compuesto según la reivindicación 53, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

55. El compuesto según la reivindicación 53, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

56. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es

y

57. El compuesto según la reivindicación 56, en el que

58. El compuesto según la reivindicación 56, en el que

59. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es

y

60. El compuesto según la reivindicación 59, en el que

61. El compuesto según la reivindicación 59, en el que

62. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es

y

63. El compuesto según la reivindicación 62, en el que

64. El compuesto según la reivindicación 62, en el que

65. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

66. El compuesto según la reivindicación 65, en el que R⁵ y R⁶, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, son miembros seleccionados de (4aR,9aS)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo, (4aS,9aR)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 5-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo y (3S,3aR,6R,7aS)-8-oxo-2-fenilactahidro-1H-3,6-metanoindol-1-ilo.

67. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:

68. El compuesto según la reivindicación 67, en el que R⁶ es un miembro seleccionado de 1,7-naftpiridin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo y 2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetilo.

69. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

70. El compuesto según la reivindicación 69, en el que dicho dihidroisoindolilalquilo (C₁-C₄) es 1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetilo.

71. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho haloalquilo (C₁-C₄) es un miembro seleccionado de monohaloalquilo (C₁-C₄), dihaloalquilo (C₁-C₄) y trihaloalquilo (C₁-C₄).

72. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho haloalcoxi (C₁-C₄) es un miembro seleccionado de monohaloalcoxi (C₁-C₄), dihaloalcoxi (C₁-C₄) y trihaloalcoxi (C₁-C₄).

73. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

74. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.

75. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

76. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un modulador de los canales de sodio, preferentemente dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.

77. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.

78. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.