Un compuesto que es 4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o de su sal

Inhibidores de Akt (proteína quinasa B).

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de Akt, composiciones que comprenden estos compuestos, y procedimientos de uso de dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Las proteína quinasas están involucradas en las vías de transducción de señales que unen factores de crecimiento, hormonas y otras moléculas de regulación celular al crecimiento, supervivencia y metabolismo de las células tanto en condiciones normales como patológicas. Una de dichas proteína quinasas, la proteína quinasa B (conocida también como Akt), es una serina/treonina quinasa que cumple una función principal en la promoción de la proliferación y supervivencia de una amplia variedad de tipos de células, protegiendo de este modo a las células de la apoptosis (muerte celular programada).

Un número de proteína quinasas y fosfatasas regulan la actividad de Akt. Por ejemplo, la activación de Akt está mediada por la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K), que inicia la unión de los fosfolípidos segundos mensajeros al dominio de unión de homología con pleckstrina (PH) de Akt. La unión ancla la Akt a la membrana plasmática y produce la fosforilación y activación de la enzima. Las amplificaciones de la sub-unidad catalítica de PI3-K, p110a, o mutaciones en la subunidad reguladora de PI3-K, p85a, conducen a la activación de Akt en varios tipos de cáncer humano. Estudios recientes también han demostrado la función de la vía de P13-K/AKT en el ciclo de vida de numerosos virus.

El documento WO 01/91754 se refiere a inhibidores de proteína quinasas. La WO 2005/011697 incluye inhibidores de proteína quinasas A y B. El documento WO 2005/054202 se refiere a inhibidores de AKT.

Debido a su papel fundamental en la regulación de la supervivencia celular, Akt proporciona un novedoso blanco terapéutico para el tratamiento selectivo de varios trastornos, particularmente el cáncer y las infecciones virales. Sin embargo, dicho tratamiento requiere el desarrollo de inhibidores biodisponibles, potentes y selectivos de Akt. Existe una necesidad de lograr inhibidores alternativos de Akt. De este modo, la presente invención se refiere a novedosos inhibidores de Akt que exhiben una mayor potencia, selectividad y/o biodisponibilidad, composiciones que comprenden estos compuestos, y procedimientos para usar estos compuestos.

Además, las composiciones farmacéuticas que contienen novedosos inhibidores de Akt cuando están diluidos o en solución necesariamente deben estar libres de precipitación con el fin de administrarse a un paciente. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden novedosos inhibidores de Akt a intervalos particulares de pH en los cuales no se produce dicha precipitación.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o de su sal.

La presente invención se refiere, además, al di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol.

La presente invención se refiere, en forma adicional, al monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato.

La presente invención se refiere, además, al 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo diclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-iso-quinolin-7-il]-fenol o monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para usar como medicamento.

Además, la presente invención se refiere al uso de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenoxi o monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para la fabricación de un medicamento para tratar el mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma, neuroblastoma, melanoma o neoplasmas de la próstata, mamas, ovarios, estómago primario, tipo intestinal, endometrio, tiroides, páncreas, pulmón o vejiga.

La presente invención se refiere, además, al uso del 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para la fabricación de un medicamento para tratar el mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma o neoplasmas de la próstata, mama u ovarios.

La presente invención además se refiere al uso de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o el monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas o el glioblastoma.

La presente invención se refiere, en forma adicional, al uso del 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-aminoetansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o el monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para la fabricación de un medicamento para tratar hepatitis C, rubeola, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), hepatitis B o citomegalovirus humano (HCMV).

Además, la presente invención se refiere al 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o el monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para usar en el tratamiento del mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma, neuroblastoma, melanoma o neoplasmas de la próstata, mama, ovarios, estómago primario, tipo intestinal, endometrio, tiroides, páncreas, pulmón o vejiga.

La presente invención se refiere, además, al 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o el monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para usar en el tratamiento del mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma o neoplasmas de la próstata, mama u ovarios.

La presente invención además se refiere al 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o el monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para usar en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas o glioblastoma.

La presente invención se refiere, en forma adicional, al 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o el monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato, para usar en el tratamiento de la hepatitis C, rubeola, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), hepatitis B o citomegalovirus humano (HCMV).

La presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o el monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica liofilizada que comprende 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente...

1. Un compuesto que es 4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o de su sal.

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es di-clorhidrato de 4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol.

3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es monoclorhidrato de 4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar como medicamento.

5. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para la fabricación de un medicamento para tratar el mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma, neuroblastoma, melanoma, o neoplasmas de la próstata, mama, ovarios, estómago primario, tipo intestinal, endometrio, tiroides, páncreas, pulmón o vejiga.

6. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para la fabricación de un medicamento para tratar el mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma, o neoplasmas de la próstata, mama u ovarios.

7. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas o glioblastoma.

8. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para la fabricación de un medicamento para tratar l hepatitis C, rubeola, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), hepatitis B o citomegalovirus humano (HCMV).

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar en el tratamiento del mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma, neuroblastoma, melanoma, o neoplasmas de la próstata, mama, ovarios, estómago primario, tipo intestinal, endometrio, tiroides, páncreas, pulmón o vejiga.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar en el tratamiento del mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma, o neoplasmas de la próstata, mama u ovarios.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas o glioblastoma.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar en el tratamiento de la hepatitis C, rubeola, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), hepatitis B o citomegalovirus humano (HCMV).

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica liofilizada que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en la cual el pH de dicha composición cuando se diluye con diluyente acuoso es menor que 4,2 y mayor que 2,0.

15. La composición farmacéutica liofilizada de acuerdo con la Reivindicación 14 en la que el pH es menor que 3,2 y mayor que 2,0.

16. La composición farmacéutica liofilizada de acuerdo con la Reivindicación 15 en la que el pH es menor que 2,8 y mayor que 2,0.

17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en solución en la que el pH de dicha composición es menor que 4,2 y mayor que 2,0.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 17 en la que el pH de dicha composición es menor que 3,2 y mayor que 2,0.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 18 en la que el pH de dicha composición es menor que 2,8 y mayor que 2,0.

20. Monoclorhidrato de 4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol semi-hidrato en forma cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos intensos a 2? = 4,9, 14,8 y 10,2.