Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1 es -H o -halógeno;

R2 es

-H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o

-O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R3 es

-H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 es -H o -halógeno;

R5 es **Fórmula**

Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US Nº 60/745.565 presentada el 25 de Abril de 2006.

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("11-β-HSD1") , y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y estos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de un cuerpo de un ser humano o animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran una inhibición potente y selectiva de la 11-β-HSD1 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de la 11-β-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y similares.

Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculo, son importantes reguladores de la glucosa, los lípidos y el metabolismo de las proteínas. El exceso crónico de glucocorticoides está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, que representan también las características clásicas del síndrome metabólico. La 11-β-HSD1 cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol activo y ha estado implicada en el desarrollo del síndrome metabólico. La evidencia en roedores y seres humanos vincula la 11-β-HSD1 con el síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que inhibe específicamente la 11-β-HSD1 en pacientes diabéticos tipo 2 reducirá la glucosa en sangre mediante la reducción de la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos de lipoproteína aterogénica, reducirá la presión arterial y reducirá la resistencia a la insulina. Se potenciarán los efectos de la insulina sobre el músculo, y puede aumentarse también la secreción de insulina por las células beta de los islotes. La evidencia a partir de estudios en animales y seres humanos indica también que un exceso de glucocorticoides altera la función cognitiva. Resultados recientes indican que la inactivación de la 11-β-HSD1 mejora la función de la memoria, tanto en seres humanos como en ratones. El inhibidor de la 11-β-HSD carbenoxolona ha demostrado que mejora la función cognitiva en ancianos sanos y en pacientes diabéticos tipo 2, y la inactivación del gen 11-β-HSD1 previno el deterioro inducido por el envejecimiento en ratones. Recientemente se ha demostrado que una inhibición selectiva de la 11-β-HSD 1 con un agente farmacéutico mejora la retención de la memoria en ratones.

En los últimos años, han aparecido una serie de publicaciones que informan acerca de agentes que inhiben la 11-β-HSD1. Véase la solicitud internacional WO2004/056744 que divulga adamantil acetamidas como inhibidores de la 11β-HSD, la solicitud internacional WO2005/108360 que divulga derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de la 11-β-HSD, y la solicitud internacional WO2005/108361 que divulga derivados de adamantil pirrolidin-2ºna como inhibidores de la 11-β-HSD. El documento WO 2006/049952, que tiene fecha de prioridad de 29 de Octubre de 2004 y fecha de publicación de 11 de Mayo de 2006, hace referencia a derivados de cicloalquil lactama como inhibidores de la 11-β-HSD. A pesar del número de tratamientos para las enfermedades que implican la 11-β-HSD1, las terapias actuales adolecen de uno o más inconvenientes, entre los que se incluye una eficacia incompleta o deficiente, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De esta manera, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento mejorado que use agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban la 11-β-HSD1 y traten las enfermedades que podrían beneficiarse con la inhibición de la 11-β-HSD1. La presente invención proporciona dicha una contribución a la técnica en base al hallazgo de que una novedosa clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre la 11-β-HSD1. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una continua necesidad de nuevos procedimientos de tratamiento para la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognitivos, y un objeto de la presente invención es satisfacer estas y otras necesidades.

La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -H o -halógeno;

R2 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R3 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R4 es -H o -halógeno; R5 es en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I; en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces " (CH2) n" es un enlace; en las que m es 1 ó 2; R6 es

- H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -alquilo (C1-C3) -pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquilo (C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquilo (C1-C3) -N+ (O-) (CH3) 2; -alquilo (C1-C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) ; -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , -alquilo (C1-C3) -C (O) O-R20,

en las que la línea discontinua indica el punto de unión a la posición indicada por R6; HET1 es en las que la línea discontinua indica el punto de unión a la posición indicada por HET1; HET2 es o en las que la línea discontinua indica el punto de unión a la posición indicada por HET2;

R7 es; -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -alquilo (C1-C3) -O-R20.

R8 es -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -C (O) O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3

halógenos) , -S (O2) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O) -N (R20) (R20) ;

R9 es -H, -halógeno, -OH, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R10 es, independientemente en cada aparición, -H o -halógeno, R20

es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R22

es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C (O) O-alquilo (C1-C4) ;

R24 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R31 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) ; y

R41 es, independientemente en cada aparición, -H o -CH3.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son útiles para la inhibición potente y selectiva de la 11-β-HSD1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un síndrome metabólico, y trastornos relacionados, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha descrito en detalle anteriormente. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y son preferentes. Los listados siguientes exponen diversos grupos de compuestos preferentes.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -H; R2 es -halógeno, R3 es -halógeno, R4 es -H o –halógeno;

R5 es en las que la línea... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -H o -halógeno; R2 es

-H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R3 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R4 es -H o -halógeno; R5 es en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R5; en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces " (CH2) n" es un enlace; en las que m es 1 ó 2; R6 es

-H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ,

-alquilo (C1-C3) -O-R20, -alquilo (C1-C3) -pirrolidinilo, fenilo, -HET1,

-HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2,

-alquilo (C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquilo (C1-C3) -N+ (O-) (CH3) 2;

-alquilo (C1-C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) ;

-CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , -alquilo (C1-C3) -C (O) O-R20,

en las que la línea discontinua indica el punto de unión a la posición indicada por R6; HET1 es en las que la línea discontinua indica el punto de unión a la posición indicada por HET1; HET2 es en las que la línea discontinua indica el punto de unión a la posición indicada por HET2; R7 es;

-H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -alquilo (C1-C3) -O-R20.

R8 es -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -C (O) O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -S (O2) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O)

N (R20) (R20) ;

R9 es -H, -halógeno, -OH, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R10 es, independientemente en cada aparición, -H o -halógeno, R20

es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R22

es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3

halógenos) ; R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C (O) O-alquilo (C1-C4) ;

R24 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R31 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) ; y R41 es, independientemente en cada aparición, -H o -CH3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -H, R2 es -flúor, -cloro o –bromo; R3 es -flúor, -cloro o –bromo; R4 es -H o -halógeno; R5 es en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I;

R6 es -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -alquilo (C1-C3) -pirrolidinilo, -alquilo (C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquilo (C1-C3) -N+ (O-) (CH3) ,

- alquilo (C1-C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) , -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , -alquilo (C1-C3) -C (O) O-R20,

en las que la línea discontinua indica el punto de unión a la posición indicada por R6; R7 es - H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -alquilo (C1-C3) -O-R20;

R8 es -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -cicloalquilo (C3- C8) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -C (O) O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3

halógenos) , -S (O2) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O) -N (R20) (R21) ;

R9 es -H, -OH, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R10 es, independientemente en cada aparición, -H o -halógeno; R20

es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o alquilo - (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R22

es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R23

es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O) O-alquilo (C1-C4) ; R24 es, independientemente en cada aparición, -H; y R41 es, independientemente en cada aparición, -H.

3. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -H, R2 es -flúor, -cloro o –bromo; R3 es -flúor, -cloro o -bromo; R4 es -H; R5 es o en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I;

R8 es -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquilo (C1-C3) -O-R20, -C (O) O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3

halógenos) , -S (O2) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O) -N (R20) (R20) ;

R9 es -H, -halógeno, -OH, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R10 es, independientemente en cada aparición, -H o -halógeno, R20

es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R22

es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C (O) O-alquilo (C1-C4) ;

4. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R5 es 5. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es (R) -3-[3, 5-dicloro-4'- (4-trifluorometil-piperidina-1-carbonil) -bifenil-4ilmetil]-1-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que es (R) -3-[3, 5-dicloro-4'- (4-hidroxi-piperidina-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-1piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad isquémica del corazón, accidente cerebrovascular, neuropatía y cicatrización inapropiada de heridas.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de diabetes de tipo 2.