INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 1.

Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/067182.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS, IN 46285.

Inventor/es: HANSEN, MARVIN, MARTIN, WALLACE, OWEN, BRENDAN, BUSH, JULIE, KAY, LI, RENHUA, XU, YANPING, SNYDER, NANCY JUNE, MABRY, THOMAS EDWARD.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D207/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Pirrolidonas-2.
  • C07D207/50 C07D 207/00 […] › Atomos de nitrógeno.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4015 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
  • A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D207/26 C07D 207/00 […] › Pirrolidonas-2.
  • C07D207/50 C07D 207/00 […] › Atomos de nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/745.475, presentada el 24 de abril de 2006.

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("11-ß-HSD1"), y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran una inhibición potente y selectiva de 11-ß-HSD1 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de 11-ß-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y similares.

Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo, y músculo, son importantes reguladores del metabolismo de glucosa, lípidos, y proteínas. El exceso crónico de glucocorticoides está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión, y dislipidemia, que representan también el signo de identidad clásico del síndrome metabólico. 11-ß-HSD1 cataliza la conversión de cortisona inactiva en Cortisol activo, y se ha visto implicada en el desarrollo del síndrome metabólico. Las evidencias en roedores y seres humanos relaciona a 11-ß-HSD1 con el síndrome metabólico. Las evidencias sugieren que un fármaco que inhibe específicamente 11-ß-HSD1 en pacientes diabéticos de tipo 2 disminuirá la glucosa en sangre reduciendo la gluconeogénesis hepática, reduce la obesidad central, mejora los fenotipos de lipoproteínas aterogénicos, disminuye la presión sanguínea, y reduce la resistencia a la insulina. Los efectos de la insulina en el músculo se potenciarán, y la secreción de insulina de las células beta de la isleta puede aumentar también. Las evidencias a partir de estudios con animales y seres humanos indican también que un exceso de glucocorticoides afecta a la función cognitiva. Resultados recientes indican que la inactivación de 11-ß-HSD1 potencia la función de la memoria tanto en hombres como en ratones. Se demostró que el inhibidor de 11-ß-HSD, carbenoxolona, mejoraba la función cognitiva en hombres ancianos sanos y diabéticos de tipo 2, y la inactivación del gen de 11-ß-HSD1 evitaba el deterioro inducido por la edad en ratones. Recientemente, se ha demostrado que la inhibición selectiva de 11-ß-HSD1 con un agente farmacéutico mejoraba la retención de memoria en ratones.

En los últimos años han aparecido numerosas publicaciones que presentan agentes que inhiben 11-ß-HSD1. Véase la Solicitud Internacional WO2004/056744, que describe adamantil acetamidas como inhibidores de 11-ß-HSD, la Solicitud Internacional WO2005/108360, que describe derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD, y la Solicitud Internacional WO2005/108361 que describe derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD. A pesar del número de tratamientos para enfermedades que implican 11-ß-HSD1, las terapias actuales padecen una o más deficiencias, incluyendo una eficacia mala o incompleta, efectos secundarios inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De esta manera, sigue habiendo una necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban 11-ß-HSD1 y traten las enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de 11-ß-HSD1. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica, en base al hallazgo de que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre 11-ß-HSD1. La presente invención se distingue por las estructuras particulares y sus actividades. Hay una necesidad continua de nuevos procedimientos para tratar la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognitivos, y es un objeto de la presente invención satisfacer esta y otras necesidades.

La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R0 es


en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0; en la que Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno;

R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);

R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -O-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos); -SCF3, -C(O)O alquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquilo (C1-C4)-C(O)N (R10)(R11).


o


en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4;

R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C (O)-NH-cicloalquilo (C3-C6).



en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;

en las que m es 1, 2 ó 3;

en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace;

R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R8 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8), -S(O2)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R9 es -H o-halógeno;

cada R10 y R11 es, independientemente, -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;

R20 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, o -C(O)-N(R22)(R22) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R22 junto con el nitrógeno al que están unidos...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:


en la que

R0 es


en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0; en la que Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno;

R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);

R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -O-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -SCF3, -O(O)alquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquilo (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11),



en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4;

R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),



o


en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;

en las que m es 1, 2 ó 3;

en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace;

R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R8 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8), -S(O2)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R9 es -H o -halógeno;

cada uno de R10 y R11 es, independientemente, -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;

R20 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R22, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);

R22 es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y

R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4), o -C(O)O-alquilo (C1-C4),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R0 es


en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0 en la fórmula I; en la que Ra es -halógeno;

Rb es -H o halógeno;

R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno;

R4 es


en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I;

R5 es


o


en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;

R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R8 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8), -S(O2)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R9 es -H o -halógeno;

R20 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);

R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R22, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);

R22 es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y

R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4), o -C(O)O-alquilo (C1-C4).

3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R0 es


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R0 es


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R1 y R2 son cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R4 es


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que R4 es


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 que es (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 que es (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como un medicamento.

13. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento de diabetes tipo 2.


 

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