INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR 2 DE SODIO-GLUCOSA Y MÉTODOS PARA SU UTILIZACIÓN.
Compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que: X es O, S o NR3; en el caso de que X sea O, R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A o N(R1A)2; en el caso de que X sea S, R1 es hidrógeno, OR1A, SR1A, SOR1A o SO2R1A; en el caso de que X sea NR3, R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A o R1A; cada R1A es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; R2 es flúor o OR2A; cada uno de entre R2A, R2B y R2C es, independientemente, hidrógeno, alquilo, C(O)alquilo, C(O)arilo o arilo; R3 es hidrógeno, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2, alquilo, arilo o heterociclo; cada R3A es, independientemente, alquilo o arilo; cada R3B es, independientemente, hidrógeno, alquilo o arilo; cada R6 es, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C≡CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6n)(R6n), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A, NHSO2R6A, alquilo, arilo, o heterociclo; cada R6A es, independientemente, alquilo, arilo o heterociclo; cada R7 es, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C≡CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A, alquilo, arilo o heterociclo; cada R7A es, independientemente, alquilo, arilo o heterociclo; m es 1 a 3; n es 1 a 3; "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o cíclico que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono; y "arilo" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono y de hidrógeno
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/079654.
Solicitante: LEXICON PHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 8800 TECHNOLOGY FOREST PLACE THE WOODLANDS, TX 77381 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: KIMBALL, S., DAVID, RAWLINS, DAVID, B., HARRISON,Bryce A, MABON,Ross, GOODWIN,Nicole Cathleen.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 27 de Septiembre de 2007.
Clasificación PCT:
- A61K31/35 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61K31/38 A61K 31/00 […] › que tienen el azufre como heteroátomo de un ciclo.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P13/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
- C07D211/46 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
- C07D309/10 C07D […] › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
- C07D335/02 C07D […] › C07D 335/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
- C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2362684_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
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1. CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos tales como la diabetes, y a compuestos y composiciones farmacéuticas que resultan útiles para los mismos.
2. ANTECEDENTES
El cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) es un transportador que reabsorbe glucosa del filtrado renal y evita la pérdida de glucosa en la orina. Debido a que los inhibidores competitivos del SGLT2 provocan la excreción renal de la glucosa, pueden utilizarse para normalizar los niveles elevados de glucosa en sangre asociados a enfermedades tales como la diabetes (Handlon A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15(11):1531-1540, 2005).
Se han dado a conocer varios inhibidores de SGLT2 (ver, por ejemplo, Handlon, supra; patente US no. 6.515.117; solicitudes publicadas de patente nos. US 2006/0035841 y US 2004/0138439. Por lo menos un inhibidor se encuentra en fase de desarrollo clínico como tratamiento para la diabetes de tipo 2. Ver, por ejemplo, Komoroski B. et al., "Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days", American Diabetes Assn. 67th Scientific Sessions, Abstract 0188OR (2007).
El documento DE nº 102004039096 da a conocer determinados compuestos cíclicos D-xilopiranosil-fenil-sustituidos que son inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT) y en particular SGLT1 y SGLT2. Handon (2005) Expert Opinion on Therapeutic Patents Vol. 15 No. 11 p1531-1540, proporciona una revisión de la inhibición del SGLT2 y comenta la utilización de dichos inhibidores como tratamiento de la diabetes de tipo 2 y otras enfermedades.
El primer inhibidor de SGLT2 conocido fue el producto natural florizina (glucosa, 1-[2-(β-D-glucopiranosiloxi)-4,6dihidroxifenil]-3-(4-hidroxifenil)-1-propanona) y todos los inhibidores de SGLT2 posteriores han sido glucósidos derivados de su estructura (Handlon, supra, en página 1.533). La florizina consiste de un grupo glucosa y dos anillos aromáticos hidroxilados unidos mediante un espaciador propanona (Ehrenkranz J.R.L. et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21:31-38, 2005). Una revisión de la literatura de patentes no revela ningún inhibidor sintético de SGLT2 que no contenga un grupo glucósido o un derivado del mismo (Handlon, supra). De hecho, "debido a la relativa uniformidad de los glucósidos en la literatura de patente sobre SGLT2, ha resultado crecientemente difícil para los inventores potenciales de fármacos encontrar espacio químico sin explorar", Id. en página 1.537. Sin embargo, siguen realizándose intentos para ello (ver, por ejemplo, las solicitudes de patente US nos. 11/168.905, de Eckhardt et al., titulada ""D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture"; 11/182.986, de Eckhardt et al., titulada "Methylidene-D-Xylopyranosyl-and Oxo-DXylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture"; y 11/199.962, de Eckhardt et al., titulada "D-Xylopyranosyl-Phenyl-Substituted Cycles, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture".
3. DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende nuevos inhibidores de SGLT2. La invención comprende compuestos de fórmula:
**(Ver fórmula)**
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
A es arilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos, X es O, S o NR3, en el caso de que X sea O, R1, es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A o N(R1A)2; en el caso de que X sea S, R1 es hidrógeno, OR1A, SR1A, SOR1A, o SO2R1A; en el caso de que X sea NR3, R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, o R1A; cada R1A es, independientemente, hidrógeno o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos,
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R2 es flúor o OR2A;
cada uno de entre R2A, R2B y R2C es, independientemente, hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)alquilo, C(O)arilo o arilo; R3 es hidrógeno, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2, o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R3A es, independientemente, alquilo o arilo opcionalmente sustituido; y cada R3B es, independientemente, hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos.
La invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA
Determinados aspectos de la presente invención podrán entenderse haciendo referencia a la figura 1, que muestra el efecto de diversos compuestos de la invención sobre la excreción de glucosa en la orina de ratones. Los compuestos se dosificaron oralmente a razón de 30 mg/kg.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que los compuestos de fórmulas:
**(Ver fórmula)**
los sustituyentes de los cuales se definen posteriormente, pueden inhibir el cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2).
5.1. Definiciones
A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 10 ó entre 2 y 6) átomos de carbono, y que incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Entre los grupos alquenilo representativos se incluyen vinilo, alilo, 1butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, y -O(CH2)5CH3.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica ("cicloalquilo") que presenta entre 1 y 20 (por ejemplo entre 1 y 10 ó entre 1 y 4) átomos de carbono. Los grupos alquilo que presentan entre 1 y 4 carbonos se denominan "alquilo inferior". Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los grupos ciclo-alquilo pueden ser monocíclicos o multicíclicos, y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos adicionales de grupos alquilo presentan partes lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo 1-etil-4-metil-ciclohexilo). El término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados, así como grupos alquenilo y alquinilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilarilo" o "alquil-arilo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo arilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilheteroarilo" o "alquil-heteroarilo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo heteroarilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilheterociclo" o "alquil-heterociclo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo heterociclo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 20 ó entre 2 y 6) átomos de carbono, y que incluye por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2decinilo y 9-decinilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono y de hidrógeno.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula:
**(Ver fórmula)**
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
X es O, S o NR3; en el caso de que X sea O, R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A o N(R1A)2; en el caso de que X sea S, R1 es hidrógeno, OR1A, SR1A, SOR1A o SO2R1A; en el caso de que X sea NR3, R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A o R1A; cada R1A es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; R2 es flúor o OR2A; cada uno de entre R2A, R2B y R2C es, independientemente, hidrógeno, alquilo, C(O)alquilo, C(O)arilo o arilo; R3 es hidrógeno, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2, alquilo, arilo o heterociclo; cada R3A es, independientemente, alquilo o arilo; cada R3B es, independientemente, hidrógeno, alquilo o arilo; cada R6 es, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C≡CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6n)(R6n), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A, NHSO2R6A, alquilo, arilo, o heterociclo; cada R6A es, independientemente, alquilo, arilo o heterociclo; cada R7 es, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C≡CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A, alquilo, arilo o heterociclo; cada R7A es, independientemente, alquilo, arilo o heterociclo; m es 1 a 3; n es 1 a 3; "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o cíclico que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono; y "arilo" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono y de hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es OR1A.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es SR1A.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es SOR1A.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es SO2R1A.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno o R1A.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que R1A o por lo menos un R1A es hidrógeno o alquilo que presenta entre 1 y 4 átomos de carbono.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, OR6A o alquilo que presenta entre 1 y 4 átomos de carbono.
9. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R7 es hidrógeno, C≡CR7A, OR7A o alquilo que presenta entre 1 y 4 átomos de carbono.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
11. Compuesto según la reivindicación 2, que es de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es de la fórmula:
13. Compuesto según la reivindicación 1, que es de la fórmula:
14. Compuesto según la reivindicación 3, que es de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
10 o de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que X es O.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que R1A es hidrógeno, metilo o etilo.
17. Compuesto según la reivindicación 1, que es (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-metilsulfanil5 tetrahidro-pirán-3,4,5-triol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, que contiene (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi
bencil)-fenil]-6-metilsulfanil-tetrahidro-pirán-3,4,5-triol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un 10 diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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