Inhibidores de autotaxina.

Compuesto según la fórmula (I)**Fórmula**

donde:

W1, W2 juntos forman independientemente "-N≥N-, -C

(O)-O--;

Y1 se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por "-C(O)-, -C(S)-, -N(R10)-C(O)-, -C(O)-N(R11)-, -C(R12)(R13)- y enlace sencillo-;

Y2 se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por "-C(R14)(R15)-, -O-, -N(R16)-, -C(O)-NH- y enlace sencillo-;

Z1 se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por "O, S y N(R17)"; L se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por:**Fórmula**

B se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por "arilo", en donde el "arilo" pueden estar sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo compuesto por:

(i) "hidrógeno, alquilo, alquilo (C9-C30), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHX1, -NX2X3, -NO2, -OH, -OCF3, -SCF3, -SH, -O-SO3H, -OP(O)(OH)2, -CHO, -COOH, -C(O)NH2, -SO3H, -P(O)(OH)2, -C(O)-X4, -C(O)O-X5, -C(O)NH-X6, -C(O)NX7X8, -O-X9, -O(-X10-O)a-H (a ≥ 1, 2, 3, 4, 5), -O(-X11-O)b-X12 (b ≥ 1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X13, -OC(O)-O-X14, -OC(O)-NHX15, -O-C(O)-NX16X17, -OP(O)(OX18)(OX19), -OSi(X20)(X21)(X22), -OS(O2)-X23, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-X24, -NX25C(O)-X26, -NH-C(O)--O-X27, -NH-C(O)-NH-X28, -NH-C(O)-NX29X30, -NX31-C(O)-O-X32, -NX33-C(O)-NH-X34, -NX35-C(O)-NX36X37, -NHS(O2)-X38, -NX39S(O2)-X40, -S-X41, -S(O)-X42, -S(O2)-X43, -S(O2)NH-X44, -S(O2)NX45X46, -S(O2)O-X47, -P(O)(OX48)(OX49), -Si(X50)(X51)(X52),

-C(NH)-NH2, -C(NX53)-NH2, -C(NH)-NHX54, -C(NH)-NX55X56, -C(NX57)-NHX58, -C(NX59)-NX60X61, -NH-C(O)-NH-O-X62, -NH-C(O)-NX63-O-X64, -NX65-C(O)-NX66-O-X67, -N(-C(O)-NH-O-X68)2, -N(-C(O)-NX69-O-X70)2, --N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73), -C(S)-X74, -C(S)- -O-X75, -C(S)-NH-X76, -C(S)-NX77X78, -C(O)-NH-O-X79, -C(O)-NX80-O-X81, -C(S)-NH-O-X82, -C(S)-NX83-O-X84, -C(O)-NH-NH-X85, -C(O)-NH-NX86X87, -C(O)-NX88-NX89X90, -C(S)-NH-NH-X91, -C(S)-NH-NX92X93, -C(S)-NX94-NX95X96, -C(O)-C(O)-O-X97, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX98, -C(O)-C(O)-NX99X100, -C(S)-C(O)-O-X101, -C(O)-C(S)-O-X102, -C(S)-C(S)-O-X103, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX104, 10 -C(S)-C(O)-NX105X106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHX107, -C(S)-C(S)-NX108X109, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHX110 y -C(O)-C(S)-NX111X112-; donde X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, X40, X41, X42, X43, X44, X45, X46, X47, X48, X49, X50, X51, X52, X53, X54, X55, 15 X56, X57, X58, X59, X60, X61, X62, X63, X64, X65, X66, X67, X68, X69, X70, X71, X72, X73, X74, X75, X76, X77, X78, X79, X80, X81, X82, X83, X84, X85, X86, X87, X88, X89, X90, X91, X92, X93, X94, X95, X96, X97, X98, X99, X100, X101, X102, X103, X104, X105, X106, X107, X108, X109, X110, X111 y X112 se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: "alquilo, alquilo (C9-C30), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,

heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo" y donde alternativamente X7, X8 y/o X16, X17 y/o X29, X30 y/o X36, X37 y/o X45, X46 y/o X55, X56 y/o X60, X61 y/o X77, X78 y/o X86, X87 y/o X89, X90 y/o X92, X93 y/o X95, X96 y/o X99, X100 y/o X105, X106 y/o X108, X109 y/o X111, X112, respectivamente, juntos también pueden formar un "heterociclilo";

donde, opcionalmente, los sustituyentes anteriores del grupo de sustituyentes (i) pueden estar sustituidos a su vez independientemente entre sí con uno o más sustituyentes V idénticos o diferentes

R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: "V";

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/001457.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: SCHIEMANN, KAI, STAEHLE, WOLFGANG, SCHULTZ,Melanie.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/423 (condensados con carbociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/428 (condensados con carbociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4365 (teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de autotaxina Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos como inhibidores de la autotaxina y el uso de estos compuestos para el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas, que están causadas, mediadas y/o se propagan por un aumento en los niveles de ácido lisofosfatídico y/o la activación de la autotaxina, especialmente en diferentes cánceres.

Técnica previa

La autotaxina (ATX) es la enzima aparentemente responsable del aumento de los niveles de ácido lisofosfatídico (LPA) en la ascitis y el plasma de pacientes con cáncer de ovario (Xu y col., Clinical Cáncer Research 1995, 1: 1223; Xu y col., Biochem. J. 1995, 309: 933) ya que es la encargada de transformar la lisofosfatidilcolina (LPC) en LPA (Tokumura y col., J. Biol. Chem. 2002, 277: 39436; Umezu-Gozo y col., J. Biol. Chem. 2002, 158: 227).

El LPA es un mediador lipídico intracelular que interviene en múltiples procesos biológicos y bioquímicos, como la contracción del músculo liso, la agregación de plaquetas y la apoptosis (Tigyi y col., Prog. Lipid Res. 2003, 42: 498; Mills y col., Nat. Rev. Cáncer 2003, 3: 582; Lynch y col. Prost. Lipid Med. 2001, 64: 33). Adicionalmente, el LPA se encuentra en concentraciones elevadas en el plasma y en el líquido ascítico de pacientes con cáncer de ovario en fase inicial y terminal.

Se ha comprobado que el LPA promueve la proliferación de las células tumorales, así como su supervivencia, migración e invasión de tejidos adyacentes, lo que puede dar lugar a la formación de metástasis (Xu y col., Clinical Cáncer Research 1995, 1: 1223; Xu y col., Biochem. J. 1995, 309: 933). Estos procesos biológicos y biopatológicos se inician a través de la activación de los receptores acoplados a proteína G por el LPA (Contos y col., Mol. Pharm. 2000, 58: 1188).

El aumento de los niveles de LPA, la alteración de la expresión del receptor y la alteración de las respuestas a LPA pueden contribuir al inicio, progresión o desenlace del cáncer de ovario. Adicionalmente, también es posible que el LPA esté implicado en cánceres de próstata, mama, melanoma, cabeza y cuello, intestino y tiroides.

Por todos estos motivos es deseable reducir el nivel de LPA durante el curso del tratamiento de los pacientes con tumores. Esto puede conseguirse mediante la inhibición de enzimas que están implicadas en la biosíntesis del LPA, como la ATX (Sano y col., J. Biol. Chem. 2002, 277: 21197; Aoki y col., J. Biol. Chem. 2003, 277: 48737).

La ATX pertenece a la familia de las nucleótido pirofosfatasas y fosfodiesterasas (Goding y col., Immunol. Rev. 1998, 161: 11). Esto representa un punto de inicio importante para la terapia antitumoral (Mills y col. Nat. Rev. Cáncer 2003, 3: 582; Goto y col. J. Cell. Biochem. 2004, 92: 1115), ya que se expresa de forma creciente en tumores y lleva a cabo la proliferación de las células tumorales y la invasión en los tejidos adyacentes pudiendo llevar ambas a la formación de metástasis (Nam y col. 2000, Oncogene, Vol. 19 Seite 241). Además, en el transcurso de la angiogénesis, la ATX junto con otros factores antiangiogénicos provoca la formación de vasos sanguíneos (Nam y col. Cáncer Res. 2001, 61: 6938). La angiogénesis es un proceso importante durante el crecimiento tumoral ya que asegura el suministro de nutrientes al tumor. Por tanto, la inhibición de la angiogénesis es un punto inicial importante del cáncer y el tratamiento tumoral, mediante la cual el tumor se verá privado de alimento (Folkman, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6: 273-286).

Los estudios de mutagénesis sugieren una función esencial del dominio fosfodiesterasa (PDE) de la ATX para la generación de LPA. Puesto que este dominio PDE en particular comparte una pequeña homología con otras PDE conocidas, se considera que puede ser susceptible a nuevas entidades químicas.

No se prevén efectos adversos graves para la inhibición de ATX ya que el LPA implicado en la curación de heridas en este contexto se produce por cualquier otra vía.

Puesto que la ATX es una diana relativamente novedosa, la cantidad de datos preclínicos sobre la producción de proteínas, en ensayos in vitro e in vivo, es bastante limitada. No se han descrito modelos celulares dependientes de diana, aunque el LPA en sí es un excelente biomarcador para seguir la inhibición de la ATX in vitro e in vivo. No se dispone de información estructural ni de compuestos de referencia.

Los compuestos capaces de inhibir la ATX se describen en Peng y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17: 1634-1640). En este artículo se describen compuestos que representan análogos lipidíeos que, estructuralmente, no comparten similitudes con los compuestos de la presente invención.

Otros documentos previos en la técnica son los siguientes:

El documento DE 19834751 se refiere a nitrilos o amidinas (hetero)aromáticas heterobicíclicas sustituidas como inhibidores de la trombina, agentes antitrombóticos o compuestos intermedios. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

En el documento WO 99/24035 se describen benzotiazolcarboxamidas como inhibidores de proteína tirosina quinasas. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

En el documento WO 2002/102380 se describen carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos como inhibidores del factor Xa. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

El documento WO 2003/097615 está dirigido al tratamiento de enfermedades fibroproliferativas, como la neuropatía diabética, que supone la identificación de una molécula pequeña no peptídica que se une selectivamente a un receptor quinasa del factor de crecimiento transformante beta y la administración de la molécula a personas. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

El documento US 2003/0139431 se refiere al uso de derivados quinazolina y quinolina-guanidma para el tratamiento de la incontinencia urinaria, dolor, trastornos de la memoria, enfermedades endocrinas, comportamiento psicótico, diabetes, hipertensión y trastornos gastrointestinales. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la

autotaxina.

En el documento WO 2004/099192 se describen ácidos carboxílicos heterociclo sustituidos que se pueden usar en el tratamiento de trastornos metabólicos. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

El documento WO 2005/003100 aborda el uso de derivados de quinazolina para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el Inhibidor de la tubulina, como el cáncer, enfermedades autoinmunes, síndrome linfoproliferativo autolnmune, Inflamación e infecciones víricas. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

El documento WO 2005/023761 va dirigido a Inhibidores de cltoquinas que son útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide y colitis ulcerosa. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

En el documento WO 2006/062972 se describen compuestos heterocíclicos que funcionan como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasas de la cascada de coagulación y pueden usarse para el tratamiento de los trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos, angina de pecho inestable y síndrome coronario agudo. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

El documento WO 2006/066879 se refiere a compuestos benzoheterocíclicos como moduladores de canales de potasio activados por voltaje. La solicitud de patente no menciona la inhibición de la autotaxina.

El documento WO 2006/072828 va dirigido a compuestos quinolina heteroaromáticos que sirven... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

**(Ver fórmula)**

donde:

Wi, W2 juntos forman independientemente «-N=N-, -C(0)-0-»;

Yi se selecciona Independientemente a partir del grupo compuesto por «-C(O)-, -C(S)-

-N(R10)-C(O)-, -C(0)-N(R11)-, -C(R12)(R13)- y enlace sencillo»;

Y2 se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por «-C(R14)(R15)~, -O-

-N(R16)-, -C(0)-NH- y enlace sencillo»;

Z1 se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por «O, S y N(R17)»;

L se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por:

**(Ver fórmula)**

B se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por «arilo», en donde el «arilo»

pueden estar sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo compuesto por: (i) «hidrógeno, alquilo, alquilo (C9-C30), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NFI2, -NFIX1, -NX2X3, -N02, -OH, -OCF3, -SCF3i -SH, -O-SO3H, -0P(0)(0H)2, -CHO, -COOH, -C(0)NH2i -so3h, -P(0)(0H)2, -C(0)-X4, -C(0)0-X5, -C(0)NH-X6, -C(0)NX7X8, -0-X9, -O(-X10-O)a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -0(-X11-0)b-X12 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -0C(0)-X13, -0C(0)-0-X14, -0C(0)-NHX15, -0-C(0)-NX16X17, -0P(0)(0X18)(0X19), -OSi(X20)(X21)(X22), -0S(02)-X23, -NHC(0)-NH2i -NHC(0)-X24, -NX25C(0)-X26, -NH-C(0)-0-X27, -NH-C(0)-NH-X28, -NH-C(O)-NX29X30, -NX31-C(0)-0-X32, -NX33-C(0)-NH-X34, -NX35-C(0)-NX36X37, -NHS(02)-X38, -NX39S(O2)-X40, -S-X41, -S(0)-X42, -S(02)-X43, -S(02)NH-X44, -S(02)NX45X46, -S(02)0-X47, -P(0)(OX48)(OX49), -Si(X50)(X51)(X52),

-C(NH)-NH2, -C(NX53)-NH2i -C(NH)-NHX54, -C(NH)-NX55X56, -C(NX57)-NHX58, -C(NX59)-NX60X61, -NH-C(0)-NH-0-X62, -NH-C(0)-NX63-0-X64, -NX65-C(0)-NX66-0-X67, -N(-C(0)-NH-0-X68)2, -N(-C(O)-NX69-O-X70)2, -N(-C(0)-NH-0-X71)(-C(0)-NX72-0-X73), -C(S)-X74, -C(S)-0-X75, -C(S)-NH-X76, -C(S)-NX77X78, -C(0)-NH-0-X79, -C(O)-NX80-O-X81, -C(S)-NH-0-X82, -C(S)-NX83-0-X84, -C(0)-NH-NH-X85, -C(0)-NH-NX86X87, -C(O)-NX88-NX89X90, -C(S)-NH-NH-X91, -C(S)-NH-NX92X93, -C(S)-NX94-NX95X96, -C(0)-C(0)-0-X97, -C(0)-C(0)-NH2, -C(0)-C(0)-NHX98, -C(0)-C(0)-NX99X100, -C(S)-C(0)-0-X101, -C(0)-C(S)-0-X102, -C(S)-C(S)-0-X103, -C(S)-C(0)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX104, -C(S)-C(0)-NX105X106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHX107, -C(S)-C(S)-NX108X109, -C(0)-C(S)-NH2, -C(0)-C(S)-NHX110 y -C(0)-C(S)-NX111X112»;

donde X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37,

X38, X39, X40, X41, X42, X43, X44, X45, X46, X47, X48, X49, X50, X51, X52, X53, X54, X55,

X56, X57, X58, X59, X60, X61, X62, X63, X64, X65, X66, X67, X68, X69, X70, X71, X72, X73,

X74, X75, X76, X77, X78, X79, X80, X81, X82, X83, X84, X85, X86, X87, X88, X89, X90, X91,

X92, X93, X94, X95, X96, X97, X98, X99, X100, X101, X102, X103, X104, X105, X106, X107, X108, X109, X110, X111 y X112 se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: «alquilo, alquilo (C9-C3o), clcloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclllalqullo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo» y donde alternativamente X7, X8 y/o X16, X17 y/o X29, X30 y/o X36, X37 y/o X45, X46 y/o X55, X56 y/o X60, X61 y/o X77, X78 y/o X86, X87 y/o X89, X90 y/o X92, X93 y/o X95, X96 y/o X99, X100 y/o X105, X106 y/o X108, X109 y/oX111, X112, respectivamente, juntos también pueden formar un «heterociclilo»;

donde, opclonalmente, los sustituyentes anteriores del grupo de sustituyeles (i) pueden estar sustituidos a su vez independientemente entre sí con uno o más sustituyentes V idénticos o diferentes;

R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 se seleccionan Independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: «V»;

V se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por: (i) «hidrógeno, alquilo,

alquilo (C9-C30), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHA1, -NA2A3,

-no2, -oh, -ocf3, -scf3, -sh, -0-SO3H, -op(0)(OH)2, -cho, -cooh, -c(0)nh2, -so3h, -P(0)(OH)2i -C(0)-A4, -C(0)0-A5, -C(0)NH-A6, -C(0)NA7A8, -0-A9, -O(-A10-O)a-H (a =

1, 2, 3, 4, 5), -0(-A11-0)b-A12(b= 1, 2, 3, 4, 5), -OC(0)-A13, -0C(0)-0-A14, -OC(0)-NHA15, -0-C(0)-NA16A17, -0P(0)(0A18)(0A19), -OSi(A20)(A21)(A22), -0S(02)-A23, -NHC(0)-NH2, -NHC(0)-A24, -NA25C(0)-A26, -NH-C(0)-0-A27, -NH-C(0)-NH-A28, -NH-C(O)-NA29A30, -NA31-C(0)-0-A32, -NA33-C(0)-NH-A34, -NA35-C(0)-NA36A37, -NHS(02)-A38, -NA39S(O2)-A40, -S-A41, -S(0)-A42, -S(02)-A43, -S(02)NH-A44, -S(02)NA45A46, -S(02)0-A47, -P(0)(OA48)(OA49), -Si(A50)(A51)(A52), -C(NH)-NH2, -C(NA53)-NH2i -C(NH)-NHA54, -C(NH)-NA55A56, -C(NA57)-NHA58, -C(NA59)-NA60A61, -NH-C(0)-NH-0-A62, -NH-C(0)-NA63-0-A64, -NA65-C(0)-NA66-0-A67, -N(-C(0)-NH-0-A68)2, -N(-C(O)-NA69-O-A70)2, -N(-C(0)-NH-0-A71 )(-C(0)-NA72-0-A73), -C(S)-A74, -C(S)-0-A75, -C(S)-NH-A76, -C(S)-NA77A78, -C(0)-NH-0-A79, -C(O)-NA80-O-A81, -C(S)-NH-0-A82, -C(S)-NA83-0-A84, -C(0)-NH-NH-A85, -C(0)-NH-NA86A87, -C(O)-NA88-NA89A90, -C(S)-NH-NH-A91, -C(S)-NH-NA92A93, -C(S)-NA94-NA95A96, -C(0)-C(0)-0-A97, -C(0)-C(0)-NH2, -C(0)-C(0)-NHA98, -C(0)-C(0)-NA99A100, -C(S)-C(O)-O-A101, -C(0)-C(S)-0-A102, -C(S)-C(S)-0-A103, -C(S)-C(0)-NH2, -C(S)-C(O)-NHA104, -C(S)-C(0)-NA105A106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHA107, -C(S)-C(S)-NA108A109, -C(0)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHA110 y -C(0)-C(S)-NA111A112»;

en donde A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36,

A37, A38, A39, A40, A41, A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A52, A53, A54,

A55, A56, A57, A58, A59, A60, A61, A62, A63, A64, A65, A66, A67, A68, A69, A70, A71, A72,

A73, A74, A75, A76, A77, A78, A79, A80, A81, A82, A83, A84, A85, A86, A87, A88, A89, A90,

A91, A92, A93, A94, A95, A96, A97, A98, A99, A100, A101, A102, A103, A104, A105, A106, A107, A108, A109, A110, A111 y A112 se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: «alquilo, alquilo (C9-C30), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo» y donde alternativamente A7, A8 y/o A16, A17 y/o A29, A30 y/o A36, A37 y/o A45, A46 y/o A55, A56 y/o A60, A61 y/o A77, A78 y/o

A86, A87 y/o A89, A90 y/o A92, A93 y/o A95, A96 y/o A99, A100 y/o A105, A106 y/o A108, A109 y/o A111, A112, respectivamente, juntos también pueden formar un «heterociclilo»;

donde, opcionalmente, los sustituyeles anteriores del grupo de sustituyeles (i) pueden estar sustituidos a su vez independientemente entre sí con uno o más sustituyeles V idénticos o 5 diferentes;

n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuesto según la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, donde:

**(Ver fórmula)**

se sustituye independientemente por un grupo químico seleccionado a partir del grupo compuesto por:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

15 3. Compuesto según la fórmula (I) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde:

Wi, W2 juntos forman independientemente «-N=N-, -C(0)-0-»;

Y1 se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por «C(O), N(R10)C(O),

-C(0)-N(R11)-, -OC(O)- y enlace sencillo»;

Z1 es independientemente «O»;

B se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por «4-clorofenilo, 3-trifluorometil-

fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometilsulfanil-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-cloro-4- trifluorometoxi-fenilo, 3,5-bis-trifluorometil-fenilo, 4-isopropilfenilo, 4-terc-butil-fenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 3,4- diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-nitro-fenilo, 4-bromofenilo, 5-cloro-2- metoxi-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo y 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo»;

R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: «hidrógeno, alquilo, metilo, isopropilo, tere-butilo, halógeno, -F, Br, -Cl, -CN, -CF3, -SF3, -OF3, Oalquilo, -O-metilo, -NÜ2y -S(0)2-metilo»;

V se selecciona independientemente a partir del grupo compuesto por «hidrógeno, alquilo, metilo,

¡sopropilo, tere-butilo, halógeno, -F, -Br, -Cl, -CN, -CF3, -SF3, -OH, -O-alquilo, -O-metilo y -N02, -S(0)2-metilo»;

n es independientemente 0, 1 o 2;

5 y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en

todas las proporciones.

4. Compuesto seleccionado a partir del grupo compuesto por:

Compuesto

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-2- [3-(4-clorofenil)-ureido]- 4,5,6,7-tetrahidrotieno- [2,3-c]piridin-3-carboxíl¡co

Amida del ácido 2-[3-(4- clorofenil)-ureido]-6-(2- oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno- [2,3-c]piridin-3-carboxílico

Compuesto

Compuesto

F

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-2- [3-(4-trifluorometil-fenil)- ureido]-4,5,6,7-tetrahidro- ti e n o[2,3-c] pi ri di n-3- carboxílico

Amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-2- [3-(4-isopropil-fenil)- ureido]-4,5,6,7-tetrahidro- ti e n o[2,3-c] pi ri di n-3- carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-2- [3-(4-clorofenil)- propionilamino]-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]- pi ri di n-3-carboxíl ico

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 2-[3-(4- clorofenil)-

propionilamino]-6-(2-oxo-

2,3-dihidro-benzooxazol-

6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-

hidrotieno[2,3-c]piridin-3-

carboxílico

Compuesto

Compuesto

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 2-[3-(4- isopropil-fenil)-ureido]-6- (2-oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno- [2,3-c]piridin-3-carboxílico

Amida del ácido 2-[3-(3,5- diclorofenil)-ureido]-6-(2- oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno- [2,3-c]piridin-3-carboxílico

Amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-2- [2-(4-cloro-2-fluorofenil)- acetilamino]-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 2-[2-(4- cloro-2-fluorofenil)- acetilamino]-6-(2-oxo-2,3- dihidro-benzooxazol-6- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

O

O

C

Amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-2- [2-(3-clorofenil)- acetilamino]-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-2- [3-(3,5-diclorofenil)- ureido]-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

**(Ver fórmula)**

O

O.

V--NH,

**(Ver fórmula)**

v>

O

Amida del ácido 2-[2-(3- clorofenil)-acetilamino]-6- (2-oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-carbonil)-

4,5,6,7-tetrahidrotieno- [2,3-c]piridin-3-carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 2-[2-(4- clorofenil)-acetilamino]-6- (2-oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-carbonil)-

4,5,6,7-tetrahidrotieno- [2,3-c]piridin-3-carboxílico

Compuesto

O

H

^ J

N/N^'"]

i r

>^NH

V'

V

otn

r

O

O

a

**(Ver fórmula)**

NH

F

Amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-2- [3-(4-cloro-2-fluorofenil)- ureido]-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

Cl

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Compuesto

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Amida del ácido 2-[2-(4- cloro-2-fluorofenil)- acetilamino]-6-piridin-3- ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

Amida del ácido 2-[2-(4- cloro-2-fluorofenil)- acetilamino]-6-piridin-2- ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

F

F

Compuesto

**(Ver fórmula)**

O

Cl

Amida del ácido 2-[3-(4- clorofenil)-ureido]-6- piridin-2-ilmetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]- piridin-3-carboxílico

Compuesto

Compuesto

Compuesto

Compuesto

Compuesto

**(Ver fórmula)**

O

Cl

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 2-[3-(4- clorofenil)-ureido]-6- (piridin-3-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno- [2,3-c]piridin-3-carboxílico

O

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 2-[3-(4- clorofenil)-ureido]-6- piridin-4-ilmetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]- piridin-3-carboxílico

Cl

N^i

y

-nh2

O

cloro-2-fluorofenil)-

acetilamino]-6-piridin-4-

ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-

1 A

NH

tieno[2,3-c]piridin-3-

O

y f

carboxílico

**(Ver fórmula)**

O

a

Amida del ácido 2-[2-(4-

NH,

fS

cloro-2-fluorofenil)-

acetilamino]-6-(2-piridin-3-

-NH

V-W

il-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-

_/ F

tieno[2,3-c]piridin-3-

V

O

carboxílico

O

**(Ver fórmula)**

O

Amida del ácido 2-[2-(4- cloro-2-fluorofenil)- acetilamino]-6-(2-piridin-4- il-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

**(Ver fórmula)**

Amida del ácido 2-[2-(4- cloro-2-fluorofenil)- acetilamino]-6-(3-piridin-2- il-propionil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

Compuesto

Compuesto

Compuesto

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

NH

**(Ver fórmula)**

a

**(Ver fórmula)**

Éster metílico del ácido 6- (1H-benzotriazol-5- carbonil)-2-[3-(4-cloro- fenil)-ureido]-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-3- carboxílico

Éster metílico del ácido 2- [3-(4-clorofenil)-ureido]-6- (2-oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno- [2,3-c]piridin-3-carboxílico

1 -[6-(1 H-Benzotriazol-5- carbonil)-3-(pirrolidin-1- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2- il]-3-(4-clorofenil)-urea

3-Amida 6-[(2-oxo-2,3- dihidro-benzooxazol-6-il)- amida] del ácido 2-[3-(4- clorofenil)-ureido]-1 H- indol-3,6-dicarboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

(2-Oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-il)-amida del ácido 2-[2-(4-cloro-2- fluorofenil)-acetilamino]- benzotiazol-6-carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

(2-Oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-il)-amida del ácido 2-[3-(4- trifluorometil-fenil)-ureido]- benzotiazol-6-carboxílico

**(Ver fórmula)**

(2-Oxo-2,3-dihidro- benzooxazol-6-il)-amida del ácido 2-[3-(4-cloro- fenil)-ureido]-benzotiazol- 6-carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

(1 H-Benzotriazol-5-il)- amida del ácido 2-[3-(4- trifluorometil-fenil)-ureido]- benzotiazol-6-carboxílico

Compuesto

Compuesto

Compuesto

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Cl

Cl

**(Ver fórmula)**

Cl

O

**(Ver fórmula)**

3,5-Dicloro-bencilamida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-3- carboxílico

4- Cloro-bencilamida del ácido 6-(1H-benzotriazol-

5- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]-

piridin-3-carboxílico

[2-(4-Clorofenil)-propil]- amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-3- carboxílico

2-Fluoro-5-trifluorometil- bencilamida del ácido 6- (1H-benzotriazol-5- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

Cl

**(Ver fórmula)**

a

O

[2-(3,4-Diclorofenil)-et¡l]- amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo^^-^piridin^- carboxílico

2,5-Dicloro-bencilamida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo^^-^piridin^- carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

[2-(4-Clorofenil)-etil]- amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo^^-^piridin^- carboxílico

Compuesto

Compuesto

**(Ver fórmula)**

[2-(4-Clorofenil)-1- hidroximetil-etil]-amida del ácido 6-(1H-benzotriazol- 5-carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

2-Metoxi-bencilamida del ácido 6-(1H-benzotriazol- 5-carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

[2-(3-Clorofenil)-etil]- amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H- p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-3- carboxílico

**(Ver fórmula)**

[2-(4-Nitro-fenil)-etil]- amida del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-

4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-3- carboxílico

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

[2-(4-Bromofenil)-etil]- amida del ácido 6-(1 H- benzotriazol-5-carbonil)-

4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-3- carboxílico

5-Cloro-2-metoxi- bencilamida del ácido 6- (1H-benzotriazol-5- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

4-Cloro-2-fluoro- bencilamida del ácido 6- (1H-benzotriazol-5- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

[2-(4-Fluorofenil)-etil]- amida del ácido 6-(1 H- benzotriazol-5-carbonil)-

4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-3- carboxílico

**(Ver fórmula)**

Éster 3,5-dicloro-bencílico del ácido [2-(1H- benzotriazol-5-carbonil)- 1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-6-il]-carbámico

Compuesto

Compuesto

Compuesto

Compuesto

Compuesto

**(Ver fórmula)**

F

4-Trifluorometilsulfanil- bencilamida del ácido 6- (1H-benzotriazol-5- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

Éster 4-trifluorometil- bencílico del ácido 3-(1H- benzotriazol-5- ilcarbamoil)-1,4,5,7-tetra- hidro-pirazolo[3,4-c]- piridin-6-carboxílico

3-Bromo-4-fluoro- bencilamida del ácido 6- (1H-benzotriazol-5- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

Cl

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Cl

N

N

F

Cl

N

Éster 3,5-dicloro-bencílico del ácido 3-(1H- benzotriazol-5- ilcarbamoil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazolo[3,4-c]- piridin-6-carboxílico

Éster 3,5-bis-trifluorometil- bencílico del ácido 3-(1H- benzotriazol-5- ilcarbamoil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazolo[3,4-c]- piridin-6-carboxílico

Éster 3-cloro-4- trifluorometil-bencílico del ácido 3-(1H-benzotriazol- 5-ilcarbamoil)-2,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-c]- piridin-6-carboxílico

Compuesto

Compuesto

Compuesto

Compuesto

Compuesto

Compuesto

**(Ver fórmula)**

F.F

S F

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Éster 3-trifluorometil- bencílico del ácido 3-(1H- benzotriazol-5- ilcarbamoil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazolo[3,4-c]- piridin-6-carboxílico

Éster 4- trifluorometilsulfanil- bencílico del ácido 3-(1H- benzotriazol-5- ilcarbamoil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazolo[3,4-c]- piridin-6-carboxílico

Éster 4-trifluorometoxi- bencílico del ácido 3-(1H- benzotriazol-5- ilcarbamoil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazolo[3,4-c]- piridin-6-carboxílico

Éster 3-cloro-4- trifluorometoxi-bencílico del ácido 3-(1H- benzotriazol-5- ilcarbamoil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazolo[3,4-c]- piridin-6-carboxílico

(1 H-Benzotriazol-5-il)-{3- [3-(4-metoxi-fenil)- piperidin-1-carbonil]- 2,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-c]piridi n-6-il}- metanona

4-Trifluorometoxi- bencilamida del ácido 6- (1H-benzotriazol-5- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

4-Trifluorometil- bencilamida del ácido 6- (1H-benzotriazol-5- carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]- piridin-3-carboxílico

Compuesto

**(Ver fórmula)**

(6-Metox¡-1,2,3,4-tetra- h¡dro-naftalen-2-il)-am¡da del ácido 6-(1H- benzotriazol-5-carbonil)-

4,5,6,7-tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-3- carboxllico

Éster metílico del ácido 3- {[6-(1 H-benzotrlazol-5- carbonll)-4,5,6,7-tetra- hldro-2H-p¡razoío[3,4-c]- p¡ridin-3-carbonll]-amino}- 3-(4-te r c- buti I -fe n 11 )- proplónlco

5. Proceso para la preparación de un compuesto según la fórmula (I) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de:

(a) reacción de un compuesto de fórmula (II),

**(Ver fórmula)**

OH

(ii)

donde W-i, W2, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (!!!)

**(Ver fórmula)**

(III)

donde L se selecciona a partir del grupo compuesto por:

**(Ver fórmula)**

y donde Z-i, Y2, R3, R4, B y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para producir un compuesto según la fórmula (I) como se indica en la reivindicación 1, en la que Y1 indica «-C(O)-»;

o

5 (b) reacción de un compuesto de fórmula (II)

O

OH

(II)

donde W1, W2, R1 y R2 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1, con un compuesto L seleccionado a partir del grupo compuesto por:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

/

**(Ver fórmula)**

(Ha)

donde W-i, W2, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1; reacción adicional del compuesto de fórmula (lia) con un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

R3 R4

n B

(IV)

donde R3, R4, B y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para producir un compuesto según la fórmula (I) como se indica en la reivindicación 1, en la que Zi indica «O», Y2 indica «-N(R16)-» y R16 indica «H»;

o

(c) reacción de un compuesto de fórmula (Va) o (Vb)

**(Ver fórmula)**

R3 R4

B

O")

donde L se selecciona a partir del grupo compuesto por:

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

HN

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

N

y donde Zi, Y2, R3, R4, B y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para producir un compuesto según la fórmula (I) como se indica en las reivindicaciones 1 y 2, en la que Y1 indica «-c(r12)(R13)-» y R12 y R13 indican ambos «H» o Y1 indica «-C(O)-»;

o

(d) reacción de un compuesto de fórmula (VI)

HO(O)C-L

donde L se selecciona a partir del grupo compuesto por:

(VI)

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

donde W-i, W2, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1; para producir un compuesto de fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

donde W1, W2, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1;

reacción adicional del compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

donde R3, R4, B y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para producir un compuesto según la fórmula (I) como se indica en la reivindicación 1, en la que Y1 indica «N(R10)C(O)», R10 indica «H», indica «O», Y2 indica «-N(R16)~» y R16 indica «H»;

10 o

(e) reacción de un compuesto de fórmula (IX)

**(Ver fórmula)**

y donde Z1, Y2, R3, R4, B y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (Vil)

**(Ver fórmula)**

(Vil)

donde W-i, W2, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para producir un compuesto según la fórmula (I) como se indica en la reivindicación 1, en la que Y1 indica «-N(R10)-C(O)-» y R10 indica «H»;

5 o

(f) reacción de un compuesto de fórmula (X)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(X)

donde W1, W2, R1, R2 e Y-i tienen los significados que se indican en la reivindicación 1, donde L se selecciona a partir del grupo compuesto por:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula (XI)

R3 R4

**(Ver fórmula)**

(XI)

donde R3, R4, B y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para producir un compuesto según la fórmula (I) como se indica en la reivindicación 1, en la que Z1 indica «O», Y2 indica «-N(R16)~» y

15 R16 indica «H».

6. Medicamento que comprende al menos un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Medicamento que comprende al menos un compuesto como se reivindica en cualquier de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de las afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas que están

20 causadas, mediadas y/o se propagan mediante el aumento de los niveles de ácido lisofosfatídico y/o la

activación de la autotaxina.

8. Medicamento que comprende al menos un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas a partir del grupo compuesto por: «cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos,

25 sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi,

tumores cerebrales, tumores originados en el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conjuntivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de

páncreas, tumores hepáticos, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar mlcrocítico, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, carcinoma corpus, carcinomas de endometrio, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfomas, angiogénesls, arteriesclerosis, enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidea, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, curación de heridas y/o rechazo de trasplantes».

9. Medicamento como se reivindica en la reivindicación 6, en el que dicho medicamento contiene al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

10. Medicamento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 para su uso, en el que dicho medicamento contiene al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

11. Medicamento como se reivindica en la reivindicación 6, en el que el medicamento se aplica antes, durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

12. Medicamento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 para su uso, en el que el medicamento se aplica antes, durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

13. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto como se reivindica en cualquier de las reivindicaciones 1 a 4.

14. Composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 13, que además contiene al menos un compuesto adicional seleccionado a partir del grupo compuesto por excipientes, compuestos auxiliares, adyuvantes, diluyentes y vehículos fisiológicamente aceptables y/o sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta del compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

15. Kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto como se reivindica en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4 y/o al menos una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14 y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.