Inhibidor de telomerasa y gemcitabina combinados para el tratamiento del cáncer.

El uso de un inhibidor de telomerasa en la elaboración de un medicamento para inhibir la proliferación de células cancerosas en un sujeto que está siendo tratado ya sea de forma secuencial o simultánea con gemcitabina,

donde el inhibidor de telomerasa comprende un oligonucleótido caracterizado por:

(i) uniones entre nucleósidos de tipo N3'→P5' tiofosforamidato;

(ii) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y

(iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o aminoglicerol.

Inhibidor de telomerasa y gemcitabina combinados para el tratamiento del cáncer Campo de la invención

La invención se refiere a un tratamiento contra el cáncer y, en particular, a la inhibición del crecimiento tumoral o de la proliferación de células cancerosas mediante el tratamiento con un inhibidor de telomerasa combinado con gemcitabina.

Antecedentes

Aunque muchos tipos de cáncer se pueden curar mediante resección quirúrgica, a menudo se utiliza la quimioterapia como un complemento de la terapia quirúrgica y se utiliza extensivamente en el tratamiento de neoplasias metastásicas o inoperables. Teniendo en cuenta el continuado número elevado de muertes cada año como resultado del cáncer, sigue siendo necesario identificar regímenes terapéuticos eficaces y relativamente atóxicos para su uso en el tratamiento contra el cáncer.

Se han identificado muchos agentes quimioterapéuticos eficaces en las últimas décadas y estos se agrupan generalmente en varias categorías en función de su mecanismo de acción. Los tratamientos de terapia combinada se han vuelto más habituales, debido a la ventaja percibida de atacar la enfermedad mediante múltiples vías. En la práctica, sin embargo, muchas de estas combinaciones no proporcionan ni siquiera una simple adición de los efectos terapéuticos.

En teoría, una estrategia de fármacos combinados para el tratamiento del cáncer debería proporcionar una mejora significativa de la eficacia y/o una reducción significativa de los efectos secundarios no deseados, debido a una reducción de la dosis del componente más tóxico y/o una reducción en el desarrollo de resistencia a los fármacos en el cáncer que se esté tratando. Son particularmente deseables las terapias combinadas que producen resultados terapéuticos de naturaleza supraaditiva o sinérgica en relación con los efectos de los agentes individuales, con una exacerbación mínima de los efectos secundarios.

Kraemer et al., The journal of urology, Vol. 72, 223-228, 24, muestran que ciertos inhibidores de telomerasa sensibilizan ciertas células cancerosas frente a la quimioterapia.

Compendio

El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.

En un aspecto, la invención incluye un método para inhibir la proliferación de células cancerosas, mediante los pasos de: (a) exponer las células a gemcitabina y (b) ya sea, antes, después o de forma concomitante con el paso (a), exponer las células a un inhibidor de telomerasa oligonucleotídico caracterizado por:

(i) uniones entre nucleósidos de tipo N3'>P5' tiofosforamidato;

(¡i) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y

(iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5 del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o aminoglicerol.

El compuesto puede ser el diseñado en la presente como GRN163L o imetelstat, donde el paso (b) del método puede incluir infundir el inhibidor de telomerasa por vía intravenosa en el sujeto en condiciones de infusión eficaces para producir una concentración en sangre del inhibidor comprendida entre 1 nM y 1 pM.

Cada paso de exposición (a) y (b) puede incluir la administración de gemcitabina y el inhibidor de telomerasa al sujeto en una cantidad eficaz, cuando cada a gente se administra por sí solo, para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto.

El inhibidor de telomerasa y la gemcitabina se pueden administrar a un sujeto al cual se le ha diagnosticado un cáncer seleccionado del grupo constituido por cáncer de pulmón no microcítico, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de esófago y linfomas, cáncer de vejiga, cáncer del sistema linfático, cáncer de ovario epitelial, cáncer de los conductos biliares, cáncer de vesícula y tumores de células germinales.

El método puede proporcionar un efecto inhibidor supraaditivo en relación con los efectos de los agentes individuales gemcitabina e inhibidor de telomerasa.

En otro aspecto, la invención incluye mejorar la eficacia del tratamiento contra el cáncer de la gemcitabina administrada a un sujeto, mediante la administración al sujeto, antes, durante o después de la administración de gemcitabina, del inhibidor de telomerasa oligonucleotídico que se ha descrito anteriormente.

El inhibidor de telomerasa se puede administrar en una cantidad eficaz para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto, cuando el inhibidor de telomerasa se administra por sí solo. La mejora de la eficacia del tratamiento se puede poner de manifiesto mediante un incremento del tiempo de supervivencia del sujeto, una inhibición del crecimiento tumoral en el sujeto o una combinación de ambos. El inhibidor de telomerasa y la gemcitabina se pueden administrar al sujeto como una composición que contenga ambos inhibidores.

También se describe un kit para su uso en la terapia del cáncer, que comprende (a) una dosis de gemcitabina en una cantidad eficaz, cuando se administra por sí sola, para inhibir la proliferación de células cancerosas en un sujeto, y (b) una dosis del inhibidor de telomerasa oligonucleotídico que se ha descrito anteriormente.

En otros aspectos más, la invención incluye el uso de una gemcitabina y el inhibidor de telomerasa oligonucleotídico en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto, y el uso del inhibidor de telomerasa oligonucleotídico en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto que se está tratando con una gemcitabina, con el fin de mejorar la eficacia contra el cáncer de la gemcitabina en el sujeto.

Estos y otros objetos y características de la invención se esclarecerán más completamente cuando se lea la siguiente descripción detallada de la invención conjuntamente con los dibujos adjuntos.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una gráfica del volumen tumoral medio (VT) para células tumorales A549 inyectadas por vía subcutánea en ratones después del tratamiento, durante un periodo de 6 días, con vehículo por sí solo (rombos oscuros), gemcitabina por sí sola (cuadrados oscuros), GRN 163L por sí solo (círculos) y una combinación de GRN 163L más gemcitabina (cuadrados claros).

Descripción detallada de la invención

I. Definiciones

Los términos que se exponen a continuación tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otro modo.

Un polinucleótido u oligonucleótido se refiere a un polímero u oligómero de subunidades de nucleósidos de ribosa y/o desoxirribosa que contiene entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2 subunidades contiguas. Las subunidades de nucleósidos se pueden enlazar mediante varias uniones entre las subunidades, que incluyen, sin carácter limitante, uniones de tipo fosfodiéster, fosfotriéster, metilfosfonato, P3'>N5' fosforamidato, N3'>P5' fosforamidato, N31>'P5' tiofosforamidato y fosforotioato. El término también incluye tales polímeros u oligómeros que contienen modificaciones, conocidas por un experto en la técnica, en el azúcar (p. ej., sustituciones en la posición 2), la base (remítase a la definición de nucleósido más adelante) y los extremos 3 y 5. En realizaciones en las que el resto oligonucleotídico incluye una pluralidad de uniones entre las subunidades, cada unión se puede formar utilizando la misma estrategia química o se puede utilizar una mezcla de estrategias químicas de unión. Cuando se representa un oligonucleótido mediante una secuencia de letras, tal como "ATGUCCTG," se sobreentenderá que los nucleótidos están en orden 5'9-3' de izquierda a derecha. La representación de la secuencia de bases del oligonucleótido de este modo no implica el uso de ningún tipo particular de subunidad entre los nucleósidos del oligonucleótido.

El término nucleósido incluye los nucleósidos naturales, incluidas las formas 2-desox¡ y 2-hidroxilo, p. ej., según se describen en Komberg y Baker, DNA Replication, 2.a Ed. (Freeman, San Francisco, 1992), y análogos. Los análogos, cuando hacen referencia a los nucleósidos, incluyen nucleósidos sintéticos que contienen restos de bases nucleotídicas modificadas (remítase a la definición de base nucleotídica más adelante) y/o restos de azúcares modificados, p. ej., descritos en general por Scheit, Nucleotide Analogs (John Wiley, Nueva York, 198). Estos análogos incluyen nucleósidos sintéticos diseñados para mejorar las propiedades de unión, p. ej., estabilidad, especificidad o similares, tales como los descritos por Uhlmann y Peyman (Chemical Reviews 9:543-584, 199). Un oligonucleótido que contenga tales nucleósidos, y el cual contiene normalmente uniones sintéticas entre nucleósidos resistentes a nucleasas, se puede denominar... [Seguir leyendo]

1. El uso de un inhibidor de telomerasa en la elaboración de un medicamento para inhibir la proliferación de células cancerosas en un sujeto que está siendo tratado ya sea de forma secuencial o simultánea con gemcitabina, donde el inhibidor de telomerasa comprende un oligonucleótido caracterizado por:

(i) uniones entre nucleósidos de tipo N3'>P5' tiofosforamidato;

(ii) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y

(iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5 del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o aminoglicerol.

2. El uso de un inhibidor de telomerasa en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto que está siendo tratado con gemcitabina, con el fin de mejorar la eficacia del tratamiento contra el cáncer de la gemcitabina en el sujeto, donde el inhibidor de telomerasa comprende un oligonucleótido caracterizado por:

(i) uniones entre nucleósidos de tipo N3'>P5' tiofosforamidato;

(ii) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y

(iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5 del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o aminoglicerol.

3. El uso de gemcitabina y un inhibidor de telomerasa que comprende un oligonucleótido caracterizado por:

(i) uniones entre nucleósidos de tipo N3'>P5' tiofosforamidato;

(ii) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y

(iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5 del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o aminoglicerol,

en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones previas, donde el inhibidor de telomerasa es el compuesto denominado en la presente imetelstat (GRN163L).

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones previas, donde el inhibidor de telomerasa es el compuesto denominado en la presente imetelstat (GRN163L) y el medicamento se administra mediante la infusión del inhibidor de telomerasa por vía intravenosa en el sujeto en condiciones de infusión que sean eficaces para producir una concentración en sangre del inhibidor comprendida entre 1 nM y 1 pM.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones previas, donde el inhibidor de telomerasa se administra en una cantidad eficaz para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto cuando el inhibidor de telomerasa se administra por sí solo.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones previas, donde el cáncer se selecciona del grupo constituido por cáncer de pulmón no microcítico, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de esófago y linfomas, cáncer de vejiga, cáncer del sistema linfático, cáncer de ovario epitelial, cáncer de los conductos biliares, cáncer de vesícula y tumores de células germinales de los ovarios y los testículos.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones previas, donde dicha administración proporciona un efecto inhibidor supraaditivo respecto a los efectos de los agentes individuales gemcitabina e inhibidor de telomerasa.

9. El uso de la reivindicación 2, donde la mejora de la eficacia del tratamiento se pone de manifiesto mediante un incremento del tiempo de supervivencia del sujeto, una inhibición del crecimiento tumoral en el sujeto o una combinación de ambos.

1. Un kit para su uso en la terapia contra el cáncer, que comprende:

(a) una dosis de gemcitabina en una cantidad eficaz, cuando se administra por sí sola, para inhibir la proliferación de células cancerosas en un sujeto y

(b) una dosis de un inhibidor de telomerasa oligonucleotídico que comprende un oligonucleótido caracterizado por:

(i) uniones entre nucleósidos de tipo N31>P5' tiofosforamidato;

(ii) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y

(iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5 del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o aminoglicerol, en una cantidad eficaz, cuando se administra por sí solo, para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto, donde dicho kit comprende (a) y (b) como un preparado combinado para inhibir la proliferación de células cancerosas en el que dichas células 5 cancerosas se exponen a (a) ya sea antes, después o de forma concomitante con la exposición de

dichas células a (b).

11. El kit de la reivindicación 1, donde el inhibidor de telomerasa es el compuesto denominado en la presente imetelstat (GRN163L).

12. Un inhibidor de telomerasa que comprende un oligonucleótido caracterizado por:

(i) uniones entre nucleósidos de tipo N3'>P5' tlofosforamidato;

(ii) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y

(iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5 del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o aminoglicerol,

para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que está siendo tratado con gemcitabina.

13. Una composición que contiene un inhibidor de telomerasa que comprende un oligonucleótido caracterizado por:

(i) uniones entre nucleósidos de tipo N3'>P5' tiofosforamidato;

(ii) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y

(iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5 del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o

aminoglicerol,

y gemcitabina como un preparado combinado para su uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento del cáncer.