Inhibidor de fibrosis hepática.

Un inhibidor de fibrosis hepática para su uso en el tratamiento de fibrosis hepática mediante la inhibición de la expresión de naofen,

que comprende como ingrediente efectivo un derivado del compuesto hidroquinona representado por la Fórmula (1):

en la que, R1 representa un grupo alquilo con un número de carbonos de 4 a 8, y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo con un número de carbonos de 2 a 6, o un grupo alcoxicarbonilo con un número de carbonos de 2 a 6.

Inhibidor de fibrosis hepatica Campo de la invención La presente invencion se refiere a un inhibidor de fibrosis hepatica de Formula (1) para su uso en el tratamiento de 5 fibrosis hepatica mediante la inhibicion de la expresion de naofen.

Antecedentes de la invención La fibrosis hepatica es una afeccion en la que se acelera la produccion de tejidos fibrosos referida como matriz extracelular formada por colageno y carbohidrato complejo, a ser, en consecuencia, gradualmente acumulada con el avance de la inflamacion en el transcurso de la reparacion de los hepatocitos necroticos necrotizados por la hepatitis viral, enfermedades hepaticas por alcohol, trastornos hepaticos autoinmunes, trastornos hepaticos metabolicos o similares.

En las etapas tempranas de inflamacion, la matriz extracelular hiperplasica eventualmente se absorbe y es curada sin ser acumulada, pero la produccion de la matriz en un caso de hepatitis cronica que mantiene sus afecciones inflamatorias excede la descomposicion y la absorcion de la matriz para continuar con la acumulacion de los tejidos fibrosos, para repetir, en consecuencia, un circulo vicioso en el que las celulas parenquimales hepaticas presionadas por los tejidos fibrosos acumulados son danadas, dando como resultado la produccion acelerada de los tejidos fibrosos, y eventualmente llevando a cirrosis hepatica en la que el higado se endurece y funciona mal debido a los tejidos fibrosos.

La cirrosis hepatica es dificil de curar, y, en muchos casos, la cirrosis hepatica avanza hasta cancer de higado.

Particularmente, la hepatitis C que posiblemente es diseminada a otros por los productos sanguineos infectados con el virus y se ha vuelto un tema social grave avanza de hepatitis cronica a cancer de higado a traves de la cirrosis hepatica a altas proporciones. En consecuencia, el tratamiento para suprimir la inflamacion y fibrosis hepatica es importante, pero en la actualidad, existe una insuficiencia de farmacos terapeuticos que tengan pocos efectos secundarios y alto efecto curativo.

Recientemente, se ha creido que las de celulas hepaticas estrelladas y TGF-º tienen un papel importante en el avance de la fibrosis hepatica. Las celulas hepaticas estrelladas son activadas por la citocina liberada por celulas inflamatorias tales como macrofagos para producir activamente la matriz extracelular incluyendo colageno del tipo I. Mientras tanto, e identifico TGF-º como una citocina para estimular la transformacion genetica y la proliferacion de los fibroblastos normales y tiene efectos para estimular la proliferacion de las celulas estrelladas activadas y la produccion de la matriz extracelular y actividad antiproliferativa de las celulas parenquimales hepaticas. De ese modo, se ha avanzado en el desarrollo de farmacos para suprimir el efecto de TGF-º o produccion en exceso de TGF-º has a fin de controlar la fibrosis hepatica.

En base a este punto de vista, como ejemplos de un inhibidor para inhibir la fibrosis hepatica debido a una accion anti-TGF-º o accion inhibidora de la produccion de TGF-º, se ha estudiado un inactivador de integrina en la Literatura Patente 1, un inhibidor de ALK5 en la Literatura Patente 2, y un peptido receptor anti-TGF-º en la Literatura Patente 3. Ademas, como un ejemplo, la Literatura Patente 4 divulga que un inhibidor de la actividad iNOS de una configuracion especifica que tiene una accion de inhibicion de la produccion de NO muestra acciones supresoras en la produccion de TGF-º y la fibrosis hepatica.

Un derivado de hidroquinona representado por la siguiente formula quimica (1) tiene potente accion antioxidante y accion inhibidora de la produccion de NO. Los inventores de la presente invencion han previsto un agente antioxidante que contiene dicho compuesto como constituyente activo (Literatura Patente 5) , un farmaco curativo para la afeccion inflamatoria refractaria tal como artritis reumatoidea y trastornos inflamatorios no especificos del intestino (Literatura Patente 6) , un inhibidor carcinogenico (Literatura Patente 7) , y un agente terapeutico para la esclerosis arterial (Literatura Patente 8) .

La Literatura Patente 9 proporcionada por los inventores de la presente invencion divulga una composicion terapeutica para el tratamiento del trastorno hepatico que contiene el presente compuesto como un constituyente activo. Esta literatura concretamente describe con respecto a la efectividad de la composicion contra el dano hepatico agudo inducido por isotiocianato de alfa-naftilo (ANIT) en ratones en base a los ejemplos farmacologicos y clarifica la alta seguridad de la composicion a traves de ensayo de seguridad.

Literatura Patente 1: Publicacion no Examinada Publicada Japonesa Num. 2002-530431

Literatura Patente 2: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2005-343889

Literatura Patente 3: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2007-186519

Literatura Patente 4: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2005-41837

Literatura Patente 5: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa HEI 5-301836

Literatura Patente 6: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2004-352661

Literatura Patente 7: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa HEI 6-100441

Literatura Patente 8: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa Num. 2002-241366

Literatura Patente 9: Solicitud no Examinada Publicada Japonesa HEI 8-67627

Sin embargo, cada uno de los compuestos mencionados en las Literaturas Patentes 1-4 aun esta siendo estudiado como inhibidor de fibrosis hepatica. Aun no se ha descubierto un farmaco efectivo para refrenar el avance de la fibrosis hepatica y cirrosis hepatica. Tambien, las Literaturas Patentes 5-9 no mencionan que el compuesto representado por la formula quimica antes mencionada (1) ejerce una accion supresora para suprimir la fibrosis hepatica.

Ademas, Wu J et al: "Hepatic stellate cells: a target for the treatment of liver fibrosis.", 2000, Journal of Gastroenterology 2000, volumen 35, numero 9, paginas 665 -672 divulga que cualquier agente, tal como vitamina E, adenosil Lmetionina y polienilfospatidilcolina, que muestra efectos antioxidativos protege el higado de la lesion inducida por hepatotoxinas, asi como bloquea el avance de la fibrogenesis hepatica inhibiendo TGF-.

Mientras tanto, los inventores de la presente invencion han descubierto que la valencia del anticuerpo o Naofen (Numero de Acceso a GenBank EF613262) que es la proteina in vivo nuevamente descubierta como sustancia reactiva de anticuerpo and-verotoxina 2 (VT2) aumenta en un modelo de induccion de cirrosis hepatica y fibrosis hepatica provocadas por tetracloruro de carbono en ratas. En vistas del hecho de que el incremento de la valencia del anticuerpo se produce previo a la produccion de TGF-1 y la produccion de colageno, se ha descubierto que el Naofen afecta la cirrosis hepatica y fibrosis hepatica antes que la produccion de TGF-1.

En consecuencia, los inventores de la presente invencion han llevado adelante su investigacion seriamente para encontrar una sustancia para suprimir el incremento de la valencia del anticuerpo de Naofen intrahepatico en el modelo antes mencionado como una sustancia que tiene una accion supresora en la fibrosis hepatica. Ademas, los inventores han continuado la investigacion previendo la accion supresora de Naofen en base a que el derivado de la hidroquinona representado por la formula general anterior (1) tiene la accion supresora sobre el dano hepatico.

Mientras tanto, la relacion a causal entre la fibrosis hepatica, la produccion de TGF-1 y NO obtenido de la enzima NO sintasa inducible aun no se ha manifestado completamente, y tambien, no esta claro tambien si la accion inhibidora de la produccion de NO funciona como la accion supresora sobre la fibrosis hepatica. Los inventores de la presente invencion ademas han continuado con la investigacion para demostrar la prediccion acerca de que el derivado de hidroquinona representado por la Formula quimica (1) antes mencionada tiene accion inhibidora de la produccion de TGF-asicomo la accioninhibidoradelaactividad de iNOSy laaccion supresora sobre lafibrosishepatica.

Como resultado, la presente invencion se ha logrado mediante el descubrimiento de que el compuesto antes mencionado que tiene efectos para inhibir la expresion de Naofen y ademas la expresion del ARNm de TGF-1, para inhibir de ese modo la fibrosis hepatica, es util como inhibidor para suprimir la fibrosis hepatica.

Sumario de la invención En vistas de las ventajas... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de fibrosis hepatica para su uso en el tratamiento de fibrosis hepatica mediante la inhibicion de la expresion de naofen, que comprende como ingrediente efectivo un derivado del compuesto hidroquinona representado por la Formula (1) :

en la que, R1 representa un grupo alquilo con un numero de carbonos de 4 a 8, y R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilcarbonilo con un numero de carbonos de 2 a 6, o un grupo alcoxicarbonilo con un numero de carbonos de 2 a 6.

2. El inhibidor de fibrosis hepatica para su uso en conformidad con la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto representado por la Formula (1) es hidroquinona-1-hexileter de 2, 3, 5-trimetilo o hidroquinona-1-hexileter-4-acetato de 2, 3, 5 ºtrimetilo.