INDOLENINAS FLUORADAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables,

o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, donde: R1, R2, R4, R5, y R7, son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo; y (C1-C4)alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo, (C1-C4)alquilo, pirrolidinil-1-carbonil, and morfolin-1-carbonil; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H and (C1-C4)alquilo; y R8es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Br, (C1-C4)alquilo, y fenilo; inhiben la proliferación celular de células tumorales independientemente de la proteína p53 y también pueden inducir apoptosis en varias células tumorales independientemente de la proteína p53, siendo útiles para el tratamiento de varios tipos de cáncer.

Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer

La presente invención está relacionada con nuevos compuestos de indolenina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización para el tratamiento del cáncer.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El cáncer es una enfermedad heterogénea caracterizada por la acumulación de células tumorales, que puede ocasionar la muerte tanto en animales como en humanos. Los métodos convencionales para el tratamiento del cáncer incluyen los tratamientos quirúrgicos, la administración de agentes quimioterapéuticos, y más recientemente los tratamientos basados en la respuesta inmune, los cuales implican la administración de un anticuerpo o un fragmento del anticuerpo que puede ser conjugado con una unidad terapéutica. Sin embargo, hasta el momento, tales tratamientos han tenido un éxito limitado.

La quimioterapia, a pesar de todas sus limitaciones, es todavía hoy uno de los métodos más extendidos para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Por esto, el desarrollo de nuevas terapias antitumorales de aplicabilidad general es uno de los principales objetivos de la química médica.

La incapacidad de los agentes químicos para distinguir entre las células normales de división rápida y las células tumorales puede conducir a una depresión del sistema inmune del paciente. Éste ha sido considerado uno de los principales problemas asociados a la quimioterapia, así como los mecanismos de resistencia desarrollados por las células cancerígenas, que incluyen la inactivación de la vía de p53. Aunque la mayoría de fármacos utilizados actualmente en terapia inducen apoptosis en estas células, al menos parcialmente, a través de la activación de la vía de p53, el gen p53 se encuentra mutado en la mitad de los tumores analizados, demostrando su importancia en el desarrollo del cáncer.

Se están realizando grandes esfuerzos a fin de mejorar los tratamientos antitumorales, intentando conseguir compuestos activos y selectivos que puedan actuar independientemente de la vía de p53, para administrar a pacientes con cáncer incipiente y recurrente o con metástasis.

Sin embargo, a pesar de los esfuerzos realizados hasta el momento, actualmente no existe una terapia curativa para la mayoría de tumores, por lo que todavía existe la necesidad de encontrar agentes antitumorales eficaces. En particular, sería de gran interés encontrar terapias antitumorales que puedan actuar de manera independiente de p53.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado una nueva familia de compuestos con el núcleo de indolenina sustituido por átomos de flúor que presentan propiedades antitumorales (propiedades apoptóticas) contra diferentes líneas de células cancerígenas. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención del cáncer.

En particular, los inventores han encontrado que los compuestos de la presente invención promueven la apoptosis en varias líneas de células tumorales de forma independiente de la proteína p53. En condiciones normales, al detectar daño en el ADN, la proteína p53 impide la replicación de la célula parando el ciclo celular en la fase G1, o interfase, permitiendo la reparación del ADN. Sin embargo, induce a la apoptosis si el daño celular es muy extenso y los intentos de reparación fracasan. Cualquier interrupción en la regulación de la vía de p53, en su funcionamiento o en los genes diana aumenta la posibilidad de formación de tumores.

El hecho de que los compuestos de la presente invención promuevan la apoptosis de las células tumorales independientemente de la proteína p53 es de gran importancia, ya que la resistentica de las células tumorales a los tratamientos actuales parcialmente se debe a su dependencia de la vía de p53. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son ventajosos debido a que reducen los problemas de quimioresistencia asociados a muchos agentes antitumorales y son activos frente a algunas líneas celulares cancerígenas.

Así, un aspecto de la presente invención está relacionado con proporcionar compuestos de fórmula general (I) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros,

(I)

donde: R1, R2, R4, R5, and R7, son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, Cl, C (=O) O (C1C4) alquilo, O (C1-C4) alquilo; y (C1-C4) alquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, C (=O) O (C1-C4) alquilo, O (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alquilo, pirrolidinil-1-carbonilo, y morfolin-1-carbonilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H y (C1-C4) alquilo; y R8 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Br, (C1-C4) alquilo, y fenilo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es diferente al compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H y con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea diferente al compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo.

El compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H y el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 es H y R2 es metoxilo se describen en Riyuan Lin et al., Organic Letters 2011, vol. 13, Nº 17, pp.4498-4501. Sin embargo, nada se dice en este documento respecto a su uso en el tratamiento del cáncer.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" utilizado aquí comprende cualquier sal formada a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. No hay restricción de las sales, excepto que si se utilizan con fines terapéuticos deberán ser farmacéuticamente aceptables.

Todos los compuestos citados pueden tener un centro de asimetría, y por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos individuales y estereoisómeros de los compuestos a los que se hace referencia aquí, y las mezclas de ellos, se consideran dentro del ámbito de protección de la presente invención. Así pues, cualquier compuesto referido en el presente documento puede representar a cualquier forma de un racémico, a una o más formas enantioméricas, a una o más formas atropoisoméricas, y a mezclas de ellos.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R1, R4 y R5 son H.

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos en los que R6 es H.

En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos en los que R2 y R7 se seleccionan independientemente de H y Cl.

En una realización aún más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y alcoxicarbonilo (C1-C4) . Preferiblemente, el alcoxicarbonilo (C1-C4) es etoxicarbonilo.

En otra realización preferida, los compuestos de la fórmula (I) según la definición anterior son aquellos en los que R8 es H o metilo.

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son los de la Tabla 1:

Tabla 1:

Comp. (I) R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8

Ia H H Cl H H H H H

Ib H H Metoxilo H H H H H

Ic H H Etoxicarbonilo H H H H H

Id H H Cl H H H Cl H

Ie Cl H H H H H H H

If H H Etilo H H H H H

Ig H Cl H H H H H H

Ih H H H H H H H Met ilo

Ii H Metoxilo Metoxilo H H H H H

Ij H H H H H Etilo H H

Ik H H 4-pirrolidin-1carbonilo H H H H H

Il H H 4-morfolin-1carbonilo H H H H H

Im H H Etoxicarbonilo H H H Cl H

In H H Metoxicarbonilo H H H H Fen ilo

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquéllos seleccionados de de la siguiente tabla: Tabla 2:

Comp (I) R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8

Ia H H Cl H H H H H

Ic H H Etoxicarbonilo H H H H H

Id H H Cl H H H Cl H

Ig H Cl H H H H H H

Im H H Etoxicarbonilo H H H Cl H

En una realización particular preferida, el compuesto de fórmula (I) es aquél donde R1-R2, R4-R8 es H y R3 es etoxicarbonilo. En otra realización particular preferida, el compuesto de fórmula (I) es aquél donde R1-R2, R4-R6, y R8 son H y R3 y R7 son cloro.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera sencilla y flexible a partir de reactivos comerciales mediante una variedad de procedimientos. Por ejemplo, se pueden preparar por el procedimiento que se 25 ilustra en el Esquema I.

Esquema I F donde R9 es

F R8 R8 R8

R9B (OH) 2 fluoración R9

R9

30

N N NR7 Pd (II) R7 R7H

H R6R6 R6

(III) (II) (I)

En el esquema anterior, R6-R8 tienen el mismo significado...

1. Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, o una mezcla de estereoisómeros,

(I) donde: R1, R2, R4, R5, y R7, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, C (=O) O (C1-C4) alquilo, O (C1

C4) alquilo; y (C1-C4) alquilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, C (=O) O (C1-C4) alquilo, O (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alquilo, pirrolidinil-1carbonilo, y morfolin-1-carbonilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en H y (C1-C4) alquilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Br, (C1-C4) alquilo, y fenilo;

con la condición que el compuesto de fórmula (I) es diferente del compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H, y con la condición que el compuesto de fórmula (I) es diferente del compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde R1, R4 y R5 son H.

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R6 es H.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R2 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y Cl.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, y (C1-C4) alcoxicarbonilo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, donde el (C1-C4) alcoxicarbonilo es etoxicarbonilo. 30 7 Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R8 es H o metilo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de la siguiente tabla:

9. Compuesto según la reivindicación 8, que se selecciona de la siguiente tabla:

10. Compuesto según la reivindicación 9, que se selecciona de: compuesto (I) donde R1-R2, R4-R8 son H y R3 es etoxicarbonilo, y compuesto (I) donde R1-R2, R4-R6 y R8 son H y R3 y R7 son cloro.

11. Compuesto de fórmula (I) , como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, incluyendo un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para su uso como medicamento.

12. Uso del compuesto del compuesto de fórmula (I) , como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, incluyendo un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano.

13. Uso según la reivindicación 12, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia y cáncer cervical.

14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva del compuesto de fórmula (I) , definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, junto con cantidades suficientes de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, donde el compuesto de fórmula (I) es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

Comp. (I) R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8

Ia H H Cl H H H H H

Ib H H Metoxilo H H H H H

Ic H H Etoxicarbonilo H H H H H

Id H H Cl H H H Cl H

Ie Cl H H H H H H H

If H H Etilo H H H H H

Ig H Cl H H H H H H

Ih H H H H H H H Met ilo

Ii H Metoxilo Metoxilo H H H H H

Ij H H H H H Etilo H H

Ik H H 4-pirrolidin-1carbonilo H H H H H

Il H H 4-morfolin-1carbonilo H H H H H

Im H H Etoxicarbonilo H H H Cl H

In H H Metoxicarbonilo H H H H Fen ilo

Comp. (I) R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8

Ia H H Cl H H H H H

Ic H H Etoxicarbonilo H H H H H

Id H H Cl H H H Cl H

Ig H Cl H H H H H H

Im H H Etoxicarbonilo H H H Cl H

Ic

FIG. 1: Jurkat

Ic

FIG. 2: HeLa

Id

FIG. 3: Jurkat

FIG. 4: HeLa 16

OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C07D209/30 (2006.01) A61K31/404 (2006.01)

N.O solicitud: 201131915 22 Fecha de presentación de la solicitud: 28.11.2011 32 Fecha de prioridad:

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

x R LIN et al., Organic Letters 2011, vol 13, nO 17, pags 4498-4501. "An efficient 11

difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", tabla 2, compuestos 13

y 14.

A 1-10

A WO 2009037308 A1 (JANSSEN PHARMACEUTICA) 26.03.2009, 12-15

reivindicaciones 1-14.

Categoria de los documentos citados x: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoria A: refleja el estado de la tecnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado despues de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nO:

Fecha de realización del informe 19.02.2013 Examinador M. P. Fernandez Fernandez Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TECNICA

NO de solicitud: 201131915

Documentación minima buscada (sistema de clasificación seguido de los simbolos de clasificación) C07D, A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la busqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, terminos de

busqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY, EMBASE

Informe del Estado de la Tecnica Pagina 2/4

OPINIÓN ESCRITA

NO de solicitud: 201131915

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 19.02.2013

Declaración

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones 1-10, 12-15 1. SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones 1-10, 12-15 1. SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y tecnico de la solicitud (Articulo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Tecnica Pagina 3/4

OPINIÓN ESCRITA

NO de solicitud: 201131915

1. Documentos considerados.

A co ntinuación se r elacionan l os doc umentos pertenecientes al est ado de la t ecnica t omados en c onsideración para l a realización de esta opinión.

Documento Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

D01 R LIN et al., Organic Letters 2011, vol 13, nO 17, pags 4498-4501. "An efficient difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", tabla 2, compuestos 13 y 14. 09.2011

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La so licitud s e r efiere a los 3, 3-difluor-3 (H) indoles de f 6rmula ( I) de la r eivindicación 1, ( reivindicaciones 1-7) , con l a excepciónde los compuestos enlos que R1 a R8 son H y R1, R3 a R8 son H y R2 es OCH3, mas concretamente a los compuestos que se describen en las reivindicaciones 8 a 10, a la composición farmaceutica (reivindicaciones 14 y 15) que comprende un compuesto segun las reivindicaciones 1-9 y a su uso para el tratamiento del cancer (reivindicaciones 12 y 13) . La reivindicación 11 se refiere a los compuestos excluidos de la fórmula (I) de la reivindicación 1.

El documento D1 se considera el mas próximo del estado de la tecnica. Divulga compuestos (ver tabla 2 de D1) de fórmula similar a los de l a r eivindicación 1 de la s olicitud, est os no s e h an encontrado d ivulgados anteriormente por l o que se considera que son nuevos; sin embargo en la reivindicación 11 de la solicitud se reivindican concretamente dos compuestos divulgados en D1, luego esta reivindicación no puede considerarse nueva. Por otra parte, las reivindicaciones 1-10 se consideran inventivas pues es preciso variar los sustituyentes de la fórmula base para estudiar cuales confieren a la molecula las propiedades farmacológicas deseadas. No ha sido divulgada la composición farmaceutica que comprende compuestos de la fórmula (I) de la solicitud ni el uso de estos compuestos para el tratamiento del cancer, por lo que las reivindicaciones 12-15 se consideran nuevas.

Por tanto, se concluye que las reivindicaciones 1-10 y 12-15 de la solicitud son nuevas e inventivas y la reivindicación 11 carece de novedad, tal como se establece en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.

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