Derivados de indazol heterocíclicos.

Compuestos seleccionados del grupo**Fórmula**

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles

, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/003143.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: BEIER, NORBERT, KLEIN,MARKUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4245 (Oxadiazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de ¡ndazol heterocíclicos Antecedentes de la invención

La invención se basó en el objetivo de encontrar compuestos nuevos con propiedades valiosas, en particular 5 aquellos que pueden utilizarse para la obtención de fármacos.

La presente Invención se refiere a compuestos en los que desempeña un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de cinasas, en particular de la cinasa humana h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase, cinasa dependiente de suero humano y glucocortlcoldes o SGK) regulada por el volumen celular, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los 10 compuestos para el tratamiento de enfermedades debidas a SGK.

La SGK con las ¡soformas SGK-1, SGK-2 y SGK-3 son una familia de serina/treonina proteína cinasas (documento WO 02/17893).

Los compuestos según la invención son preferiblemente inhibidores selectivos de SGK-1. Además pueden ser inhibidores de SGK-2 y/o SGK-3.

15 En detalle la presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de SGK, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso para el tratamiento de enfermedades y afecciones debidas a SGK como diabetes (por ejemplo diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía), obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo fibrosis cardiacas tras 20 infarto de miocardio, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca, arteriosclerosis) y enfermedades renales (por ejemplo glomeruloesclerosis, nefroesclerosis, nefritis, nefropatía, alteración de la excreción de electrolitos), en general en cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios (por ejemplo cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis actínica, esclerodermatitis, fibrosis quística, cicatrización, enfermedad de Alzheimer).

25 Los compuestos según la invención también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales y metástasis tumorales y por ello son adecuados para la terapia antitumoral.

Los compuestos según la invención también se usan en el tratamiento de la úlcera péptica, en particular en formas, que se desencadenan por estrés.

Los compuestos según la invención se usan además para el tratamiento de coagulopatías, como por ejemplo 30 disfibrinogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, deficiencia de Stuart-Prower, déficit de complejo de protrombina, coagulopatía de consumo, hiperfibrinólisis, inmunocoagulopatía o coagulopatías complejas, como también en caso de excitabilidad neuronal, por ejemplo epilepsia. Los compuestos según la invención también pueden utilizarse de manera terapéutica en el tratamiento de un glaucoma o catarata.

Los compuestos según la invención se usan además en el tratamiento de infecciones bacterianas así como en una 35 terapia antiinfecciosa. Los compuestos según la invención también pueden utilizarse de manera terapéutica para aumentar la capacidad de aprendizaje y la concentración. Además los compuestos según la invención actúan en contra del envejecimiento celular y del estrés y aumentan por tanto la esperanza de vida y la buena forma física en la vejez.

Los compuestos según la invención se usan además en el tratamiento de acúfenos.

40 Por tanto es deseable la identificación de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de SGK, y constituye un objetivo de la presente invención.

Se encontró que los compuestos según la invención y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular presentan propiedades inhibidoras de SGK.

45 Los compuestos según la invención muestran además actividad sobre otras cinasas como Aurora-B, MAPK2, MSK1, PRK2, DYRK1, CHK2, GSK3-beta, PKB (AKT), ROCKII o S6K1.

El objeto de la presente invención son por ello compuestos según la invención como fármacos y/o principios activos de fármacos en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos según la invención para la obtención de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o más compuestos según la invención a un paciente que necesita una administración de este tipo.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie de primate, especialmente seres humanos; animales roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son de interés para los ensayos experimentales, poniendo a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

Para la identificación de una ruta de transmisión de señales y para comprobar las interacciones entre diferentes rutas de transmisión de señales, diferentes científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos que interaccionan entre sí para modular la señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden utilizarse como reactivos para someter a prueba las rutas de transmisión de señales dependientes de cinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad cinasa es una técnica muy conocida para el experto. En la bibliografía se describen sistemas de prueba genéricos para la determinación de la actividad de cinasa con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína básica de la mielina (por ejemplo Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).

Para la identificación de inhibidores de cinasa están a disposición diferentes sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo Flashplate se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con yATP. En caso de existir una unión inhibidora no puede comprobarse una señal radiactiva o puede comprobarse una señal radiactiva reducida. Además, como procedimientos de ensayo son útiles las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución en el tiempo homogénea (FITR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) (Sllls et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Otros procedimientos de ensayo ELISA no radiactivos utilizan fosfo-anticuerpos (fosfo-Ac) específicos. El fosfo-Acse une sólo al sustrato fosforilado. Esta unión puede comprobarse con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa mediante quimioluminiscencia (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).

Estado de la técnica

En el documento WO 00/62781 se describe el uso de fármacos que contienen inhibidores de cinasa humana FI-SGK regulada por el volumen celular.

Por los documentos WO 2006/044860 y WO 2005056550 se conocen otros derivados de indazol heterocíclicos para el tratamiento... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos seleccionados del grupo

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A1 "

H O

J n-n \ J X

N

H

5-[5-(3-Metoxi-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino]-1H-indazol

"A2"

° OH

Jf~\ lí \

hn-A_/ h n n

O

[5-(1H-Indazol-5-ilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil-metanol

"A3"

/\ n H

Hriy~íi'i W NHz

H n-n i

Hidrazida del ácido 5-(1H-indazol-5-ilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico

"A4"

(1H-Indazol-5-il)-(5-fenoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amina

"A5"

0^

[5-(4-Cloro-bencenosulfonilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-(1H-indazol-5-il)-amina

"A6"

/CK

jfY'n)=\

V^0H

N=/ 3-[5-(1 H-Indazol-5-ilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-fenol

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A7"

h n-n

Clorhidrato de N-(3-fluoro-benc¡l)-N-(1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,3,4]oxad¡azol-2,5-diam¡na

"A8"

H

H

T h ___

yo-

H

N-(1H-Indazol-5-¡l)-N-[(R)-1-(3-metox¡-fen¡l)-et¡l]-[1,3,4]oxad¡azol-2,5-d¡am¡na

"A9"

N-(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-N-[(R)-1-(3-metox¡-fen¡l)-et¡l]-[1,3,4]oxad¡azol-2,5-d¡am¡na

"A10"

l_l Cl

H

(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-[5-(3-fluoro-benc¡l)-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-am¡na

"A11"

H ,NH¡

,VNníM

Vo 'sAn'

J H

[5-(3-Am¡no-1H-¡ndazol-5-¡lam¡no)-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-fen¡l-metanol

"A12"

\ n-n (i I n 0

^0

N5-{5-[(R)-1-(3-Metox¡-fen¡l)-et¡lam¡no]-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l}-1H-¡ndazol-3,5-d¡am¡na

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A13"

n^\_h

L / \

^ ° V

H

N5-[5-(3-Fluoro-bencilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-indazol-3,5-diamina

"A14"

F /^YN> X

^ kXX

[5-(3-Fluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-(3-furan-2-il-1H-indazol-5-il)-amina

"A15"

Jl o'S

F "jN 0

^ R

N-(3-Fluoro-bencil)-N'-(3-furan-2-il-1H-indazol-5-il)-[1,3,4]oxadiazol-2,5-diamina

"A16"

/s/si°A/vf1'

( j n-n í jr\

\ H 0^

N5-[5-(3-Metoxi-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-indazol-3,5-diamina

"A17"

r» H NH

/vX/°yNy\^(2 ^ ) n_n

f'x h

' F

N5-[5-(3,4-Difluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-indazol-3,5-diamina

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A18"

H NH

n-n ! T;n

CI/^\ H Cl

N5-[5-(3,4-D¡cloro-bencil)-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-1H-¡ndazol-3,5-d¡am¡na

"A19"

~ H NH

u > n-n í rr >

H

N5-(5-Benc¡l-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l)-1 H-¡ndazol-3,5-d¡am¡na

"A20"

Q -

H

(5-Benc¡l-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l)-(4-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-am¡na

"A21"

H Cl

___Q|

^N_N

(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-[5-(3,4-d¡cloro-benc¡l)-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-am¡na

"A22"

H ci

^N \

ci H o

[5-(3-Cloro-benc¡l)-[1',3,4]oxad¡azol-2-¡l]-(4-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-am¡na

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A23"

H \ n"Nn>^\ \

^n_n

Cl H 0

(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-[5-(3-met¡l-benc¡lH1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-am¡na

"A24"

H ^0 n.Mv\ \

^Cjy n-n Y / cP

(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-[5-(3-metox¡-benc¡lH1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-am¡na

"A25"

H F

/N. \ F

PkiP

Cl H 0

(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-[5-(3,4-difluoro-benc¡lH1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-am¡na

"A26"

1 H Cl

N-(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-N'-[1-(3-fluoro-fen¡l)-et¡l]-[1,3,4]oxad¡azol-2,5-d¡am¡na

"A27"

H

xNk n

°^X> T KT

n^n

(5-Benc¡l-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l)-(3-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-am¡na

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A28"

H F

^ C fí N-N \ ^

Cl J \v V/

H 0

(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-[5-(3-fluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina

"A29"

J °\

y4 ií n-n \ 4

Cl 7/ \v VA

H 0

[5-(3-Cloro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-amina

"A30"

H

n/N\__ \

4 ¡1 n-n \ n Cl JI V VA

H 0

(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-[5-(3-metoxi-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina

"A31"

H F

>yf

)---4 i¡ N-N \ \

cr 7/ \v VA

H 0

(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-[5-(3,4-difluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina

"A32"

/

H O

\

44 // N-N \ \

ci7 VA // \v V/

Cl H O

(3,4-Dicloro-1H-indazol-5-il)-[5-(3-metoxi-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A33"

H

N-N /

0 hn^o

\\ //

N-N

[5-(3-Metoxi-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[4-(3-metoxi-fenilsulfanil)-1H-indazol-5-il]-amina

"A34"

/N L- ci o

(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-{5-[1-(3-metox¡-fen¡l)-1-met¡l-et¡lH1,3,4]oxad¡azol-2-¡l}-am¡na

"A35"

H F

'Yj? n-n í n

(4-Cloro-1H-indazol-5-il)-[5-(3,4-difluoro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina

"A36"

/Nx 1

V

Cl °\

(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-{5-[1-(3-metox¡-fenN)-et¡lH1,3,4]oxad¡azol-2-¡l}-am¡na

"A37"

p-O-A?

o

[5-(3-Fluoro-benc¡l)-[1,3,4]oxadiazol-2-¡lH4-(3-metox¡-fen¡lsulfan¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l]-am¡na

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A38"

H

f nv 7 Ti

[5-(3-Fluoro-bencil)-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡lH4-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-am¡na

"A39"

-nn

JL NH

\ JL /] N-N i

°"\A // \\ A-/

° H

(4-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-[5-(3-metox¡-benc¡l)-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-am¡na

"A40"

JL snh

// N-N J\

f"\a // \\ A^

N

ü H

(4-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-[5-(3-fluoro-benc¡l)-[1,3,4]oxad¡azol-2-¡l]-am¡na

"A41"

Nn2 on

5-(4-Cloro-bencenosulfon¡lmet¡l)-N3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,2,4]tr¡azol-3,4-d¡am¡na

"A42"

NH,

H Ñ

Ns i/ '

N

H

N3-(1H-Indazol-5-¡l)-5-(3-metox¡-benc¡l)-[1,2,4]tr¡azol-3,4-d¡am¡na

N.°

Fórmula estructural y/o nombre

"A43"

// H o

//yv o

nn \ J

N

H

[5-(3-Metoxi-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-(3-vinil-1W-indazol-5-il)-amina

"A44"

vQ

/=/ o"

O

[5-(3-Metox¡-bencll)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[3-((E)-estiril)-1H-indazol-5-il]-amina

"A45"

/ H O

\\ ryv°v

// U \ N-N [1 j \

H

(3-etil-1/-/-lndazol-5-¡l)-[5-(3-metoxi-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5 2. Fármaco que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y

estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como dado el caso vehículos y/o excipientes.

3. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un fármaco para

10 el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares y enfermedades renales, en general en cualquier tipo de fibrosis y procesos Inflamatorios, cáncer, células tumorales, metástasis tumorales, coagulopatías, excitabilidad neuronal, glaucoma, catarata, infecciones bacterianas así como en una terapia antiinfecciosa, para aumentar la capacidad de aprendizaje y la concentración, así como para el tratamiento y la profilaxis del envejecimiento celular y estrés y para 15 el tratamiento de acúfenos.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que en el caso de la diabetes se trata de diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía.

5. Uso según la reivindicación 3, en el que en el caso de enfermedades cardiovasculares se trata de fibrosis cardiacas tras Infarto de miocardio, cardiomegalia, insuficiencia cardiaca y arteriesclerosis.

20 6. Uso según la reivindicación 3, en el que en el caso de enfermedades renales se trata de glomeruloesclerosis,

nefroesclerosls, nefritis, nefropatía y alteración de la excreción de electrolitos.

7. Uso según la reivindicación 3, en el que en el caso de fibrosis y procesos inflamatorios se trata de cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis actínica, esclerodermatitis, fibrosis quística, cicatrización y enfermedad de Alzheimer.

8. Fármaco que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y 5 estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un

principio activo de producto farmacéutico adicional.

9. Conjunto (kit), compuesto por envases separados de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y

10 (b) una cantidad eficaz de un principio activo de producto farmacéutico adicional.