ICAM 1 soluble como biomarcador para predicción de respuesta terapéutica.

Un método ex-vivo para determinar si un paciente responderá terapéuticamente a un método de tratamiento que comprende la administración de una composición inmunogénica

, en donde el método de determinación comprende la etapa de medir los niveles de sICAM-1 en dicha muestra de sangre obtenida de dicho paciente antes de la administración de dicha composición inmunogénica, en donde los bajos niveles de sICAM-1 indican que el paciente desarrollará una respuesta profiláctica o terapéutica hacia la composición inmunogénica, siendo los bajos niveles de sICAM-1 de menos que aproximadamente 300 ng/ml, y en donde dicha composición inmunogénica contiene todo o parte de al menos una secuencia nucleotídica heteróloga que codifica todo o parte de al menos un antígeno objetivo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/050532.

Solicitante: TRANSGENE SA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: Boulevard Gonthier d`Andernach Parc d`Innovation, CS80166 67405 Illkirch Graffenstaden FRANCIA.

Inventor/es: ACRES, BRUCE, MARIE-BASTIEN,BÉRANGÈRE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/68 (en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos)
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/574 (para el cáncer)

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Fragmento de la descripción:

ICAM 1 soluble como blomarcador para predicción de respuesta terapéutica

La presente Invención se refiere al campo de la Inmunología y, en particular, a la ¡nmunoterapla de un paciente contra las enfermedades originadas por ejemplo por Infección o cánceres. Más particularmente, la Invención se refiere a métodos para predecir si un sujeto es o no es susceptible a desarrollar una respuesta profiláctica o terapéutica, preferiblemente respuesta Inmune, después de tal ¡nmunoterapla. La presente Invención se refiere a métodos y composiciones para mejorar la respuesta Inmune suscitada /n v/vo por una composición ¡nmunogénlca, en particular una vacuna.

Se conocen desde hace mucho tiempo las técnicas tradicionales de vacunación que Implican la Introducción de un antígeno (por ejemplo péptldos, proteínas) que puede Inducir una respuesta Inmune en un sistema animal, y por lo tanto proteger dicho animal por ejemplo contra las Infecciones. Estas técnicas han Incluido adlclonalmente el desarrollo de vacunas tanto vivas como ¡nactlvadas. Las vacunas vivas son típicamente versiones no patogénicas atenuadas de un agente Infeccioso que son capaces de provocar una respuesta Inmune dirigida contra una versión patogénica del agente Infeccioso.

En años recientes se han producido avances en el desarrollo de vacunas recomblnantes, especialmente vacunas vivas recomblnantes, en las que los xenoantígenos de Interés se codifican y se expresan a partir de un vector. Entre estos, los vectores basados en virus recomblnantes se han observado prometedores y cumplen una Importante función en el desarrollo de nuevas vacunas. Se han ensayado muchos virus para Investigar su capacidad para expresar proteínas a partir de patógenos externos o tejido de tumor, e Inducir respuestas ¡nmunológlcas específicas contra estos antígenos /n v/vo. Generalmente, estas vacunas basadas en genes pueden estimular potentes respuestas Inmunes humorales y celulares y los vectores víricos pueden ser una estrategia efectiva tanto para sumlnltrar genes que codifican antígenos y como para facilitar y mejorar la presentación de antígenos. Con el fin de ser utilizado como vehículo de vacuna, el vector vírico Ideal debe ser seguro y permitir la presentación eficiente de los antígenos específicos del patógeno requerido para el sistema Inmune. Adlclonalmente, el sistema vector debe cumplir con los criterios que permiten su producción a gran escala. Así, han surgido hasta la fecha varios vectores de vacuna víricos, todos ellos con relativas ventajas y limitaciones dependiendo de la aplicación propuesta (para una revisión sobre las vacunas víricas recomblnantes véase por ejemplo Harrop y Carroll, 2006, Front Biosci., 11, 804- 817 ; Yokoyama et al., 1997, J Vet Med Sel.,59, 20 311-322).

Después de observar en la década de los 90, que los vectores de ADN de plásmido podían transfectar directamente células animales /n v/vo, también se han realizado esfuerzos de investigación significativos para desarrollar técnicas de vacunación basadas en el uso de plásmidos de ADN para inducir respuesta inmune, mediante introducción directa en animales del ADN que codifica antígenos. Tales técnicas, que se denominan de modo general vacunación con ADN, se han utilizado para suscitar respuestas inmunes protectoras en un gran número de modelos de enfermedad. Para una revisión sobre las vacunas de ADN, véase Reyes-Sandoval y Ertl, 2001 (Current Molecular Medicine, 1, 217-243).

Sin embargo, un problema general en el campo de las vacunas ha sido la identificación de un medio para inducir una respuesta inmune suficientemente fuerte en los individuos vacunados para protegerlos contra la infección y la enfermedad.

Así, por ejemplo, se ha puesto mayor empeño en los últimos años, en descubrir nuevos fármacos que actúen estimulando ciertos aspectos fundamentales del sistema inmune, lo que servirá para incrementar la respuesta inmune inducida por las vacunas. La mayor parte de estos compuestos, denominados modificadores de la respuesta inmune (IRM, por sus siglas en ingés) o adyuvantes, parecen actuar a través de los mecanismos básicos del sistema inmune a través de receptores similares a Toll (TLR, por sus siglas en inglés) para inducir la biosíntesis de diversas citocinas importantes (por ejemplo, interferones, interleucinas, factor de necrosis de tumor, etc. véase por ejemplo Schiller et al., 2006, Exp Dermatol., 15, 331-341). Se ha observado que tales compuestos estimulan una liberación rápida de ciertas citocinas por parte de células dendríticas, monocitos/macrófagos y también son capaces de estimular a las células B a secretar anticuerpos que desempeñan una función importante en las actividades antivíricas y antitumorales de compuestos IRM.

Alternativamente, se han propuesto estrategias de vacunación, la mayoría de ellas basadas en un régimen de vacunación de sensibilización-refuerzo. De acuerdo con estos protocolos de vacunación de "sensibilización- refuerzo", primero se induce el sistema inmune al administrar al paciente una composición sensibilizadora y luego se refuerza mediante la administración de una segunda composición de refuerzo. (Véase por ejemplo EP1411974 o US20030191076).

Adlclonalmente, cada miembro de una población puede no ser Igualmente sensible a un tratamiento particular. Por ejemplo, los nuevos compuestos fallan frecuentemente en los ensayos clínicos tardíos debido a la falta de eficacia en la población ensayada. Aunque tales compuestos pueden no ser efectivos en la población general, puede haber subpoblaclones sensibles a los compuestos que han fallado debido a varias razones, Incluyéndose las diferencias Inherentes en la expresión del gen. Así, Identificando una subpoblación de pacientes sensibles a un compuesto, es

posible definir el método que se puede utilizar para rescatar los compuestos que han fallado. Los ensayos clínicos posteriores restringidos a una subpoblación de pacientes sensibles pueden después demostrar eficacia de un compuesto que previamente ha fallado dentro de esta subpoblación de pacientes particular, progresando el compuesto hacia su aprobación para uso en esta subpoblación. De acuerdo con lo anterior, otra forma de mejorar la 5 eficacia de la inmunoterapia puede ser determinar la población de pacientes sensibles a dicha terapia.

La molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1 o CD54) es una molécula relacionada con la adhesión que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Esta molécula se encuentra en la membrana celular de las células endoteliales. Cuando se activa, el ICAM-1 permite la adhesión estable de leucocitos en la superficie endotelial. Inicialmente, se ha observado que la estructura primaria del ICAM-1 tiene un segmento transmembrana 10 hidrófobo típico y es una molécula insoluble que se solubiliza de las membranas celulares al lisar las células en un detergente no iónico (véase EP0289949). Los estudios posteriores han identificado una especie molecular alternativa de ICAM-1 designada slCAM-1 (o sCD54) que es soluble si la adición de un detergente (véase US5821341). La molécula de adhesión intercelular soluble 1 (slCAM-1) representa una forma circulante de ICAM-1 que se expresa constitutivamente o es inducible en la superficie celular de diferentes estirpes celulares. Se ha 15 encontrado ICAM-1 soluble en fluidos corporales tales como suero, fluido cerebroespinal, fluido sinovia!, esputo, orina y fluido de lavado broncoalveolar. La liberación del ICAM-1 soluble es modulada por varias citocinas y vahos factores (alfa TNF, interleucinas, interferones, etc ). Aunque el papel y las funciones de ICAM-1 soluble no se han dilucidado completamente, la evidencia sugiere su implicación en el avance de alguna enfermedad (por ejemplo aterosclerosis e inflamación,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método ex-vivo para determinar si un paciente responderá terapéuticamente a un método de tratamiento que comprende la administración de una composición ¡nmunogénica, en donde el método de determinación comprende la etapa de medir los niveles de slCAM-1 en dicha muestra de sangre obtenida de dicho paciente antes de la administración de dicha composición ¡nmunogénica, en donde los bajos niveles de slCAM-1 indican que el paciente desarrollará una respuesta profiláctica o terapéutica hacia la composición ¡nmunogénica, siendo los bajos niveles de slCAM-1 de menos que aproximadamente 300 ng/ml, y en donde dicha composición ¡nmunogénica contiene todo o parte de al menos una secuencia nucleotídica heteróloga que codifica todo o parte de al menos un antígeno objetivo.

2. El método de la reivindicación 1, en donde dichos bajos niveles de slCAM-1 significa niveles de menos que aproximadamente 250 ng/ml.

3. El método de la reivindicación 1, en donde dichos bajos niveles de slCAM-1 significa niveles de menos que aproximadamente 224 ng/ml.

4. El método de la reivindicación 1, en donde dichos bajos niveles de slCAM-1 significa niveles de menos que aproximadamente 200 ng/ml.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho método de tratamiento es un método para tratar cáncer.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho nivel de slCAM-1 se mide con protocolos de perfil multi-analito de proteínas plasmáticas o ensayos de inmunosorción enzimàtica.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho nivel de slCAM-1 se determina utilizando anticuerpos.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha muestra de sangre se selecciona del grupo que consiste en muestra de sangre total, plasma o suero.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho vector recombinante es un vector

vírico.

10. El método de la reivindicación 9, en donde dicho vector vírico es competente para replicación.

11. El método de la reivindicación 11, en donde dicho vector vírico es defectuoso en replicación.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde dicho vector recombinante es un vector adenoviral recombinante.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde dicho vector recombinante es un vector de vacuna recombinante.

14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde dicho vector de vacuna recombinante es un vector de MVA recombinante.

15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho paciente es un paciente tratado con un agente quimioterapéutico.

16. Uso de los niveles de slCAM-1 en una muestra de sangre como un biomarcador para predecir s¡ un paciente es o no es susceptible a desarrollar una respuesta inmune profiláctica o terapéutica mediante la administración de una composición ¡nmunogénica, en donde dicha muestra de sangre se obtiene a partir de dicho paciente antes de la administración de la composición ¡nmunogénica y en donde dicha composición ¡nmunogénica contiene todo o parte de al menos un antígeno objetivo o al menos un vector recombinante que expresa /n v/vo todo o parte de al menos una secuencia nucleotídica heteróloga que codifica todo o parte de al menos un antígeno objetivo.