Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-bencilideno, procedimiento para su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades.

Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-bencilideno de la fórmula general

(I)**Fórmula**

en donde

Y representa un grupo -CR1≥CHR2 o un grupo -CR1≥NR3, que en cada caso está enlazado al anillo de fenilo en la posición meta (m) o para (p),

en donde

R1 significa hidrógeno o un radical alquilo C1-C10,

R2 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, acilo C1- C10, CO2R4, CN, CH≥CH-CO2R4, CH2CH(CO2R4)2, CH2CH(CN)2 o un radical CH2NHCONHR5 y

R3 representa un radical alquilo C1-C10, O-alquilo, O-(CH2)n-COOR4, O-CH2-arilo, arilo, aralquilo C7- C20 o un radical CH2CO2R4, en donde

R4 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10 y

R5 representa un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)nCO2R4,**Fórmula**

con n ≥ 1 ó 2 y R4 en el significado indicado, o representa un grupo y

X significa oxígeno, un grupo NOR6 o un grupo NNHSO2R6,

en donde

R6 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C10, arilo o aralquilo C7-C20,

así como sus sales, solvatos o solvatos de la sales, incluidas todas las modificaciones cristalinas, los clatratos de α-, ß- o γ-ciclodextrina, así como los compuestos encapsulados con liposomas,

en donde

alquilo representa grupos alquilo y pueden, además, estar perfluorados, o pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno),

alquenilo representa grupos alquenilo y pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), arilo representa radicales carbocíclicos sustituidos y no sustituidos que pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O-alquilo, S-alquilo, S(O)-alquilo y SO2-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10, aciloxi C1-C10,

aralquilo representa grupos aralquilo y puede estar sustituido, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, Oalquilo, CO2H, CO2-alquilo, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/004150.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: KLAR, ULRICH, SCHWEDE, WOLFGANG, MÖLLER,CARSTEN, ROTGERI,ANDREA, BONE,WILHELM.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J7/00 (Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno, sustituidos en posición 17beta por una cadena de dos átomos de carbono (C07J 5/00 tiene prioridad))
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DESCRIPCIÓN

Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-bencilideno, procedimiento para su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades La invención se refiere al objeto descrito en las reivindicaciones, es decir, a nuevos derivados de 17-hidroxi-13-metil- 17-pentafluoroetil-11-fenil-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona con efecto antagonista de progesterona, a un procedimiento para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

Compuestos con efecto antagonista en el receptor de progesterona (antagonistas competitivos del receptor de progesterona) se han dado a conocer por primera vez en 1982 (documentos RU 486; EP 057115) y desde entonces se han descrito en numerosas ocasiones.

Antagonistas del receptor de progesterona con cadena lateral 17α fluorada se describieron por U. Fuhrmann et al., y están publicados en J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000) o bien en el documento WO 98/34947. Un compuesto particularmente activo que allí se da a conocer es la 11-ß-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-nor- 17α-pregna-4,9,-dien-3-ona. Sin embargo, esta sustancia muestra, en comparación con los compuestos estructuralmente similares de la presente invención una semivida in vivo relativamente cortaº y, además de ello, una mala solubilidad en agua. El documento WO 03/093292 se refiere a derivados de 12-hidroxi-13-metil-17- pentafluoroetil-1-fenil-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona para el tratamiento de enfermedades ginecológicas post-menopáusicas.

Misión de la presente invención es proporcionar antagonistas de receptores de progesterona competitivos muy potentes y, con ello, crear posibilidades de tratamiento alternativas de enfermedades ginecológicas.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para resolver este problema.

La presente invención se refiere a derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-bencilideno de la fórmula general (I) en donde Y representa un grupo -CR1=CHR2 o un grupo -CR1=NR3, que en cada caso está enlazado al anillo de fenilo en la posición meta (m) o para (p), en donde R1 significa hidrógeno o un radical alquilo C1-C10, R2 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, acilo C1-C10, CO2R4, CN, CH=CH-CO2R4, CH2CH(CO2R4)2, CH2CH(CN)2 o un radical CH2NHCONHR5 y R3 representa un radical alquilo C1-C10, O-alquilo, O-(CH2)n-COOR4, O-CH2-arilo, arilo, aralquilo C7-C20 o un radical CH2CO2R4, en donde R4 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10 y R5 representa un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)nCO2R4, con n = 1 ó 2 y R4 en el significado indicado, o representa un grupo y X significa oxígeno, un grupo NOR6 o un grupo NNHSO2R6, en donde R6 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C10, arilo o aralquilo C7-C20.

En la medida en que R5 represente , la flecha caracteriza el lugar en el que tiene lugar la unión al grupo amino del radical -CH2NHCONHR5 contiguo.

Conforme a una forma de realización preferida de la invención, X representa oxígeno.

Conforme a la invención se prefieren, además, los compuestos de la fórmula (I) en los que el sustituyente (radical) Y está unido al anillo de fenilo en posición para.

En el marco de la presente invención, los sustituyentes, en la medida en que no se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado: Por alquilo en R1, R2, R3, R4, R5 y R6, así como en otros casos, se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el número indicado de átomos de carbono o, eventualmente, 1-10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. Los grupos alquilo R1, R2, R3, R4, R5 y R6 pueden, además, estar perfluorados, o pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno). En particular, alquilo puede representar, por lo tanto, también hidroximetileno (HO-CH2), hidroxietileno (HO-C2H4), hidroxipropileno (HO-C3H6) e hidroxibutileno (HO-C4H8), así como sus isómeros.

Por alquenilo en R4 y R5 se han de entender grupos alquenilo con 2-10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, tales como, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, isobutenilo o isopentenilo.

Los grupos alquenilo R4 y R5 pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1- C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno).

Por arilo en R2, R3, R5 y R6, así como en otros casos se han de entender radicales carbocíclicos sustituidos y no sustituidos con uno o varios heteroátomos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O-alquilo, S-alquilo, S(O)-alquilo y SO2-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10. En la medida en que, por lo demás, se mencione arilo como sustituyente en alquilo, alquenilo o alquinilo, se trata, en particular, de grupos arilo con 6-12 átomos de carbono del anillo.

Por aralquilo en R2, R3, R5 y R6 se han de entender grupos aralquilo, que en el anillo pueden contener hasta 14 átomos de carbono, preferiblemente 6-10 átomos de C, y en la cadena alquilo pueden contener 1 a 8, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Como radicales aralquilo entran en consideración, por ejemplo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo o piridilpropilo. Los anillos pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20.

Como heteroátomos pueden entrar en consideración azufre, oxígeno o nitrógeno, siendo preferido el nitrógeno. Como ejemplo se puede mencionar el radical piridilpropilo.

En la medida en que se mencione alcoxi (O-alquilo), se trata de grupos alcoxi con 1-4 átomos de carbono. Alcoxi puede ser, en particular, metoxi, etoxi y propoxi.

En la medida en que se mencione acilo (CO-alquilo), se trata de grupos acilo con 1-20 átomos de carbono. Acilo puede ser, en particular, formilo, acetilo, propionilo y butirilo.

En la medida en que se mencione aciloxi (O-CO-alquilo), se trata de grupos aciloxi con 1-20 átomos de carbono. Aciloxi puede ser, en particular, formiloxi, acetiloxi, propioniloxi y butiriloxi.

Halógeno significa flúor, cloro o bromo. Entre estos se prefieren flúor y cloro.

Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden existir, en función de su estructura, en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereoisómeros). Por lo tanto, la invención comprende también los enantiómeros o diastereoisómeros y sus respectivas mezclas, incluidos los racematos. A partir de mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros de este tipo se pueden aislar de manera conocida los componentes unitarios estereoisómeros.

Cada uno de los sustituyentes mencionados en la estructura base esteroide puede presentarse tanto en una posición α como en una posición β. Además, también pueden presentarse tanto con la configuración E como la configuración Z los sustituyentes en la estructura base de esteroide que contienen un doble enlace y en los que el doble enlace porta en cada uno de los átomos al menos un sustituyente que no es hidrógeno.

En la medida en que los compuestos de acuerdo con la invención puedan presentarse en formas tautómeras, la presente invención abarca todas las formas tautómeras.

Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I pueden presentarse también como solvatos, hidratos y sales, estando comprendidas también diferentes modificaciones cristalinas, así como clatratos de α-, β- o γ-ciclodextrina o compuestos de la fórmula I encapsulados con liposomas.

Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que muestran en estado sólido o líquido una formación de aductos con moléculas de disolvente. Si los derivados de la fórmula I se presentan como solvato, el disolvente contenido puede presentarse en una relación estequiométrica o también no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos se habla también de hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. -solvatos.

Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua.

Entre los solvatos se prefieren los hidratos, es decir, compuestos de coordinación con agua.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, también quedan abarcadas sales que por sí mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero que, por ejemplo, pueden ser utilizadas para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden - cuando esté contenida una función de carácter básico - sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, en particular de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, p. ej., sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.

Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden - cuando esté contenida una función de carácter ácido - sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio tal como pueden obtenerse mediante reacción con correspondientes bases inorgánicas u orgánicas. A modo de ejemplo y preferiblemente se pueden mencionar sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, D- metil-glucamina, etil-glucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, N-metilglicina, 2-amino-1,3-propanodiol, tris-hidroxi- metil-aminometano o 1-amino-2,3,4-butanotriol.

Las definiciones de restos indicadas en particular en las respectivas combinaciones o bien combinaciones preferidas de restos se reemplazan, independientemente de las respectivas combinaciones indicadas de los restos, arbitrariamente también mediante definiciones de los restos de otra combinación.

Muy particularmente preferidas son combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos arriba mencionados.

Se encontró que los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención presentan, sorprendentemente, un buen efecto antagonista de progesterona, sin tener los inconvenientes de los compuestos del estado de la técnica.

Así, la mayoría de los compuestos de acuerdo con la invención muestran una estabilidad metabólica sorprendentemente elevada in vitro en microsomas del hígado de rata y del hombre. Al mismo tiempo, se ha conseguido mejorar claramente la solubilidad en agua de algunos compuestos (véase el Ejemplo 60).

Estos compuestos son valiosas sustancias activas farmacéuticas. Pueden utilizarse, entre otros, para la producción de preparados farmacéuticos para el tratamiento de fibroides del útero o de la endometriosis, hemorragias graves de la menstruación, meningiomas, carcinomas de mama dependientes de hormonas y de trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y la contracepción en casos de emergencia.

Para el tratamiento de fibroides del útero o de la endometriosis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse al mismo tiempo o secuencialmente con gestágenos o combinaciones a base de estrógenos y gestágenos.

En el documento WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm. Inc.), el documento WO 96/03130 (Stöckemann et al., Schering AG) y el documento PCT/EP2009/003249 (Möller et al., Bayer Schering Pharma AG) se dan a conocer regímenes de antagonistas de receptores de progesterona/gestágenos. Para el tratamiento de fibroides del útero y de la endometriosis son bien adecuados regímenes - que eventualmente se repiten - en los que el antagonista del receptor de progesterona es administrado a lo largo de un espacio de tiempo de dos a cuatro meses, seguido de la administración del gestágeno a lo largo de un espacio de tiempo de una a cuatro semanas. Particularmente bien adecuada es la administración durante 84 días - que eventualmente se repite - del antagonista del receptor de progesterona seguido de la administración durante 14 días del gestágeno. Para el tratamiento de enfermedades tumorales pueden administrarse, al mismo tiempo o secuencialmente, p. ej., las siguientes sustancias activas/clases de sustancias activas: SERMs, SERDs, antiestrógenos, inhibidores de aromatasa, inhibidores de quinasa, inhibidores de la angiogénesis y/o citostáticos. Para el tratamiento de fibroides del útero o de la endometriosis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse, al mismo tiempo o secuencialmente, con gestágenos o combinaciones a base de estrógenos y gestágenos.

Para el tratamiento de trastornos asociados con la menopausia entra en consideración una administración simultánea o secuencial de los compuestos de acuerdo con la invención p. ej., con SERMs, SERDs y estrógenos.

SERMs (siglas inglesas de moduladores de receptores de estrógenos selectivos) son, conforme a la invención, aquellos compuestos que, de forma selectiva para el tejido, tienen un efecto antiestrógeno o bien estrógeno, por ejemplo inhiben en el útero la acción del estrógeno, pero en los huesos tienen un efecto neutro o similar al estrógeno. Son ejemplos clomifeno, raloxifeno, tamoxifeno, torimifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno y ormeloxifeno.

Estabilizadores selectivos de receptores de estrógenos (SERD) son sustancias medicamentosas que antagonizan por completo el receptor de estrógenos y conducen a una degradación del receptor. Antiestrógenos son compuestos que antagonizan por completo el receptor de estrógenos, por ejemplo fulvestrant. Inhibidores de aromatasa inhiben la enzima aromatasa y, por consiguiente, la aromatización de andrógenos en estrógenos. A ellos pertenecen, entre otros, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol. Inhibidores de quinasa inhiben enzimas que transfieren un resto fosfato de ATP a otros sustratos, allí en particular a grupos hidroxi, p. ej., sorafenib (nexavar) o imatinib (gleevec). Inhibidores de la angiogénesis, p. ej., avastina, reducen o bien bloquean la neovascularización y, con ello, el riego de un tumor.

Citostáticos, p. ej., cis-platino, taxol, taxotere, sagopilon, ixabepilon son sustancias naturales sintéticas que impulsan a las células tumorales a la apoptosis.

Por gestágenos se entienden en el sentido de la presente invención la progesterona natural propiamente dicha o derivados sintéticos que, al igual que la progesterona, se unen por sí mismos al receptor de progesterona e inhiben la ovulación en dosificaciones que se encuentran por encima de la dosis inhibidora de la ovulación. Como ejemplos de los derivados sintéticos se pueden mencionar la drospirenona, gestoden, levonorgestrel, acetato de ciproterona, desogestrel y 3-cetodesogestrel, noretisterona, acetato de noretisterona y el dienogest.

En el caso de combinaciones a base de gestágenos y estrógenos se trata de las combinaciones de principios activos que están contenidas en los contraceptivos orales en sí conocidos, por ejemplo yasmin, femovan, triquilar, marvelon, YAZ, etc.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Para este fin se pueden aplicar de manera adecuada tal como, p. ej., por vía oral, intrauterina, intravaginal, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como implante o bien stent.

Intrauterina significa en este caso, en particular, la aplicación mediante IUS (sistema intrauterino) o IUD (dispositivo intrauterino). La aplicación intravaginal puede tener lugar, entre otros, mediante IVR/VRS (anillo intravaginal/sistema de anillo vaginal). Formas de aplicación intrauterinas o intravaginales (véase, p. ej., el documento WO 01/47490, en particular la página 1, línea 10 a página 5, línea 13 y página 7, línea 19 a página 58 línea 6, o para anillos vaginales: documento WO 06/010097, en particular la página 10, línea 22 a la página 14, línea 28) pueden en este caso contener los compuestos de acuerdo con la invención y polímeros de no silicio y/o silicio, en particular también en elastómeros basados en siloxano (véase el documento WO 01/47490, en particular la página 7, línea 19 - página 15, línea 15). Para estas vías de aplicación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de aplicación adecuadas. Para la aplicación por vía oral se adecúan formas de aplicación que funcionan según el estado de la técnica, que entregan rápidamente y/o modifican los compuestos de acuerdo con la invención que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta tal como, p. ej., comprimidos (comprimidos no revestidos o revestidos, por ejemplo con revestimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de forma retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en el paladar o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, nódulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones. La administración parenteral puede tener lugar eludiendo una etapa de resorción (p. ej. intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o introduciendo una resorción (p. ej., intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la aplicación parenteral se adecuan como formas de aplicación, entre otros, preparados para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para las demás vías de aplicación se adecuan, p. ej., formas medicamentosas de inhalación (entre otros, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, disoluciones, sprays nasales; comprimidos a aplicar por vía sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparados para los oídos o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, por ejemplo, emplastos), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o stents. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden transformarse en las formas de aplicación indicadas. Esto puede suceder de manera en sí conocida por mezcladura con coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen, entre otros, sustancias de soporte (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (p. ej., polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (p. ej., antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (p. ej., pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor. Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines previamente mencionados.

No obstante, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades indicadas a saber, en función del peso corporal, vía de aplicación, comportamiento individual frente a la sustancia activa, tipo de preparado e instante o bien intervalo en el que tiene lugar la aplicación. Así, en algunos casos puede ser suficiente con contentarse con menos de la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos debe sobrepasarse el límite superior mencionado. En el caso de la aplicación de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día. Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, si no se indica lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilución y relaciones de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen.

La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención como antagonistas del receptor de progesterona se mostró in vitro en ensayos de transactivación e in vivo en la rata (terminación de un embarazo temprano).

Conforme a la invención, se prefieren particularmente los compuestos mencionados en lo que sigue, cuya preparación se describe en los ejemplos: ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-(4-vinilfenil)- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 1) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-((E)-3-hidroxi-propenil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 2) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[(E)-3-(4-metoxi-fenil)-propenil]fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 3) ➢ Éster dimetílico del ácido 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-malónico (Ejemplo 4) ➢ Ácido 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-malónico (Ejemplo 5) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 6) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 7) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 8) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 9) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-vinil]-fenil}-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 10) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-(4-isopropenil-fenil)-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 11) ➢ Éster etílico del ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico (Ejemplo 12) ➢ Ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico (Ejemplo 13) ➢ (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrilonitrilo (Ejemplo 14) ➢ Éster etílico del ácido (2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-penta-2,4-diénico (Ejemplo 15) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-[4-((E)-3-oxo-but-1-enil)-fenil]-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 16) ➢ Ácido (2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-penta-2,4-diénico (Ejemplo 17) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-11-[((E/Z)-4-buta-1,3-dienil)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 18) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-(3-vinil-fenil)- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 19) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-(3-isopropenil-fenil)-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 20) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 21) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[3-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 22) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[3-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 23) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{3-[(E)-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 24) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{3-[(E)-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-vinil]-fenil}-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13;14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 25) ➢ Éster etílico del ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico (Ejemplo 26) ➢ 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-malonitrilo (Ejemplo 27) ➢ Ácido 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico (Ejemplo 28) ➢ Ácido 4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico (Ejemplo 29) ➢ Éster metílico del ácido 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico (Ejemplo 30) ➢ Éster metílico del ácido 4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico (Ejemplo 31) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[(E)-2-(4-metansulfonil-fenil)-vinil]-fenil}-13-metil-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 32) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-vinil]-fenil}-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 33) ➢ Ácido [1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-meth-(E)- ilidenaminooxy]-acético (Ejemplo 34) ➢ 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-bencil-oxima (Ejemplo 35) ➢ 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-etil-oxima (Ejemplo 36) ➢ 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-(3,4-dicloro-bencil)-oxima (Ejemplo 37) ➢ 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-isobutil-oxima (Ejemplo 38) ➢ 1-etil-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-bencil]-urea (Ejemplo 39) ➢ 1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-bencil]-3-isopropil-urea (Ejemplo 40) ➢ 1-terc.-butil-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-bencil]-urea (Ejemplo 41) ➢ 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-fenil-urea (Ejemplo 42) ➢ 1-(4-ciano-fenil)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea (Ejemplo 43) ➢ 1-(4-fluoro-fenil)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea (Ejemplo 44) ➢ 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-p-tolil-urea (Ejemplo 45) ➢ 1-bencil-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea (Ejemplo 46) ➢ 1-terc.-butil-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea (Ejemplo 47) ➢ 1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17- pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea (Ejemplo 48) ➢ Éster etílico del ácido 3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-propiónico (Ejemplo 49) ➢ Ácido 3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-propiónico (Ejemplo 50) ➢ Éster etílico del ácido (3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-acético (Ejemplo 51) ➢ Ácido (3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-acético (Ejemplo 52) ➢ 1-(4-cloro-fenil)-'3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea (Ejemplo 53) ➢ 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoretil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-(4-metoxi-fenil)- urea (Ejemplo 54) ➢ Éster etílico del ácido 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-benzoico (Ejemplo 55) ➢ Ácido 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-benzoico (Ejemplo 56) ➢ 1-alil-3-{(E)-3-[4-((8S,11,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea (Ejemplo 57) ➢ 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-(4-piperidin-1-il- fenil)-urea (Ejemplo 58) La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de los derivados de acuerdo con la invención de la fórmula I. Derivados de este tipo se pueden preparar tal como se representa en el Esquema 1, haciendo reaccionar un epóxido de la fórmula general II, en donde X’ significa un átomo de oxigeno, dos grupos alcoxi OR7, un grupo alquilen C2-C10-α,ω-dioxi, que puede ser de cadena lineal o ramificado, R7 significa alquilo C1-C4, mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, preferiblemente mediante reacciones de Grignard catalizadas por cobre, para dar un compuesto de la fórmula general III, en donde R1 y X’ tienen los significados arriba mencionados, y R8 significa hidrógeno, R9 significa un grupo hidroxilo, o R8, R9 juntos significan un enlace, y se transforma eventualmente en funcionalidades presentes en R1 y/o se llevan a cabo otras reacciones consecutivas para dar compuestos de la fórmula general I’ y, eventualmente, del grupo X’ se libera el grupo X con el significado de oxígeno y/o se genera un doble enlace (R8, R9 juntos un enlace) mediante eliminación de agua (R8 = hidrógeno, R9 = grupo hidroxilo) y eventualmente el grupo carbonilo (X = oxígeno) se continúa funcionalizando (X = NOR6 o un grupo NNHSO2R6).

Realizaciones típicas para la preparación de compuestos de la fórmula general III se encuentran en los Ejemplos 1a, 11a, 19a y 20a.

Si R8 y R9 representan conjuntamente un enlace en la estructura de la fórmula general I’, entonces éste representa los tres posibles isómeros de doble enlace I’-A, I’-B y I’-C que, durante las reacciones descritas, pueden formarse en las más diversas relaciones entre sí.

Algunas secuencias de reacción posibles para dar compuestos de la fórmula general I’ están recogidas con mayor detalle y a modo de ejemplo en el Esquema 2.

La reacción de compuestos de la fórmula general III para dar compuestos de la fórmula general IV tiene lugar mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales con olefinas según los métodos conocidos por el experto en la materia. Como catalizadores se prefieren complejos con rutenio. Realizaciones típicas se encuentran en los Ejemplos 2a, 3a, 4a y 27a.

La reacción de compuestos de la fórmula general III para dar compuestos de la fórmula general V tiene lugar mediante disociación oxidativa del doble enlace según los métodos conocidos por el experto en la materia.

Realizaciones típicas se encuentran en los Ejemplos 21b y 28b.

La reacción de compuestos de la fórmula general V para dar compuestos de la fórmula general IV tiene lugar en una reacción de Horner-Wittig o de Wittig según los métodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones típicas se encuentran en los Ejemplos 6a-10a, 12a, 14a-16a, 18a, 21a-26a, 28a, 29, 32a y 33a.

La reacción de compuestos de la fórmula general V para dar compuestos de la fórmula general VI tiene lugar tiene lugar mediante reacción con oximas u oxima-éteres según los métodos conocidos por el experto en la materia.

Realizaciones típicas se encuentran en los Ejemplos 34a-38a.

Grupos funcionales contenidos en R1, R2 o R3 en compuestos de las fórmulas generales III, IV, V, VI y I’ se pueden continuar modificando según los métodos conocidos por el experto en la materia. A modo de ejemplo se menciona la disociación de ésteres tal como se describe en los Ejemplos 5, 13, 17, 50, 52 y 56, la esterificación de ácidos carboxílico tal como se describe a modo de ejemplo en los Ejemplos 30 y 31, la transformación de un grupo hidroxilo en un grupo azida, su reducción en un grupo amino tal como se describe a modo de ejemplo en los Ejemplos 39b y 39a, así como su transformación funcional adicional, por ejemplo para dar ureas tal como se describe a modo de ejemplo en los Ejemplos 39, 40-48, 49a, 51a, 53, 54, 55a, 57 y 58.

En la medida en que mediante las reacciones descritas aún no se haya producido, cetales eventualmente presentes en los compuestos de las fórmulas generales I’, IV, VI se disocian en X’ y/o, en el caso de que R8 posea el significado de hidrógeno y R9 posea el significado de hidroxilo, se elimina agua. Una realización típica se encuentra en los Ejemplos 1-4, 6-12, 14-16, 18-28, 32-38, 49, 51 y 55.

En la medida en que no se describa en esta memoria la preparación de los compuestos de partida, éstos se pueden preparar según procedimientos conocidos por el experto en la materia o análogamente a compuestos conocidos o descritos en esta memoria.

La preparación de las sales tiene lugar de manera habitual mezclando una disolución de los compuestos con la fórmula química general I con la cantidad equivalente o un exceso de una base o ácido que eventualmente se encuentra en disolución, eventualmente se separa el precipitado o la disolución se elabora de manera habitual.

Los siguientes Ejemplos sirven para explicar la invención, sin limitar a ésta.

Ejemplo 1 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-(4-vinilfenil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona La disolución de 5,0 g (8,38 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a en 250 ml de acetona se mezcló con 12 ml de un ácido clorhídrico 4N y se agitó durante 30 minutos a 23°C. Se virtió en una disolución saturada de hidrògeno-carbonato de sodio, se extrajo varias veces con diclorometano, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y, después de la filtración y retirada del disolvente, el residuo obtenido se purificó mediante cristalización en diisopropil. Se aislaron 3,92 g (95%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,66 (3H), 1,45-1,60 (2H), 1,76-2,68 (14H), 2,77 (1H), 4,48 (1H), 5,27 (1H), 5,77 (1H), 5,83 (1H), 6,73 (1H), 7,18 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 1a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etenilfenil)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol A partir de 2,22 g de virutas de magnesio y de una disolución de 11,95 ml de 4-bromoestireno en 75 ml de tetrahidrofurano se preparó, bajo ligero calentamiento hasta 30-50°C y eventualmente bajo adición de un cristal de yodo, el reactivo de Grignard. Se enfrió hasta 5°C, se mezcló con 117 mg de cloruro de cobre(I) y se añadió gota a gota la disolución de 15 g (30,5 mmol) de (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17-pentafluoroetil-5,10-epoxi-5',5',13-trimetil- 1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-tridecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-17-ol en 150 ml de tetrahidrofurano. Se agitó todavía durante 1 hora a 23°C, se diluyó con éster etílico del ácido acético y se virtió en una disolución saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo todavía varias veces con éster etílico del ácido acético, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se recristalizó en hexano y se aislaron 16,6 g (91%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 2 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-((E)-3-hidroxi-propenil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 7,9 mg (13 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 4,5 mg (68%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,65 (3H), 1,42-1,64 (3H), 1,78-1,91 (3H), 2,04-2,69 (11 H), 2,78 (1H), 4,37 (2H), 4,49 (1H), 5,83 (1H), 6,38 (1H), 6,63 (1H), 7,17 (2H), 7,36 (2H) ppm.

Ejemplo 2a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[(1E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il]fenil}-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidrospiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disolución de 1,0 g (1,68 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a en 16,5 ml de diclorometano se mezcló con 0,57 ml de alcohol alílico, 145 mg [[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinil]metil]dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosforanil)-rutenio y se calentó durante 4,5 horas a reflujo. Se purificó mediante cromatografía y se aislaron 163 mg (16%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 3 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[(E)-3-(4-metoxi-fenil)-propenil]-fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 15 mg (21 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 3a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 7,3 mg (57%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,65 (3H), 1,44-1,60 (2H), 1,76-1,90 (3H), 2,07 (1H), 2,10 (1H), 2,26-2,68 (9H), 2,77 (1 H), 3,52 (2H), 3,84 (3H), 4,46 (1 H), 5,82 (1 H), 6,30-6,47 (2H), 6,89 (2H), 7,13 (2H), 7,20 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 3a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[(1E)-3-(4-metoxifenil)prop-1-en-1-il]fenil}-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 2a, se hicieron reaccionar 50 mg (84 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 15 mg (25%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 4 Éster dimetílico del ácido 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-malónico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 51 mg (69 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 4a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 15,2 mg (35%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,40-1,54 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,20 (1H), 2,24-2,63 (9H), 2,72 (1H), 2,79 (2H), 3,51 (1H), 3,74 (6H), 4,41 (1H), 5,78 (1H), 6,10 (1 H), 6,43 (1 H), 7,09 (2H), 7,24 (2H) ppm.

Ejemplo 4a [(2E)-3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2-en- 1-il]propanodioato de dimetilo En analogía al Ejemplo 2a, se hicieron reaccionar 200 mg (340 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 42 mg (20%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 5 Ácido 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-1-il)-fenil]-alil}-malónico La disolución de 323 mg (0,51 mmol) del compuesto preprado según el Ejemplo 4 en 5,4 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 2,3 ml de una disolución acuosa de hidróxido de litio al 5% y se agitó durante 3 horas a 23°C. Se acidificó mediante la adición de un ácido clorhídrico 1 molar, se saturó con cloruro sódico, se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 146 mg (47%) del compuesto del título.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,59 (3H), 1,33-1,55 (2H), 1,68-1,83 (3H), 2,08 (1H), 2,16-2,47 (5H), 2,54-2,84 (7H), 3,39 (1H), 4,48 (1H), 5,73 (1H), 6,17 (1H), 6,44 (1H), 7,15 (2H), 7,26 (2H) ppm.

Ejemplo 6 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 67 mg (99 µmol) de una mezcla de los compuestos A y B preparados según el Ejemplo 6a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 42 mg (74%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,67 (3H), 1,44-1,62 (2H), 1,79-1,92 (3H), 2,12 (1H), 2,24 (1H), 2,30-2,71 (9H), 2,79 (1H), 4,51 (1H), 5,84 (1H), 7,13-7,26 (4H), 7,43 (1H), 7,54 (2H), 7,62 (1 H), 7,71 (1 H), 8,64 (1H) ppm.

Ejemplo 6a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-11-{4-[(E)-2-(piridin-2-il)etenil]fenil}- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disolución de 345 mg de éster dietílico del ácido piridin-2-ilmetil-fosfónico en 10 ml de tetrahidrofurano se mezcló, a -10°C, con 0,6 ml de una disolución 1,6 molar de von n-butil-litio en hexano y se agitó durante 1,5 horas a 23°C. A continuación, se enfrió hasta - 70°C, la disolución de 300 mg (0,5 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b en 5 ml de tetrahidrofurano, se retiró el baño de refrigeración y se dejó que reaccionara durante 1,5 horas. Se virtió en una disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El sólido obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 302 mg (89%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 7 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 100 mg (0,15 mmol) de una mezcla de los compuestos A y B preparados según el Ejemplo 7a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 61,4 mg (73%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,66 (3H), 1,41-1,48 (2H), 1,75-1,91 (3H), 2,08 (1H), 2,22-2,65 (9H), 2,74 (1H), 3,97 (1H), 4,43 (1H), 5,80 (1 H), 7,04 (1H), 7,09-7,18 (3H), 7,33 (1H), 7,43 (2H), 7,86 (1H), 8,46 (1 H), 8,63 (1H) ppm.

Ejemplo 7a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-11-{4-[(E/Z)-2-(piridin-3-il)etenil]fenil}- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 250 mg (0,42 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster dietílico del ácido piridin-3-ilmetil-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 170 mg (60%) de una mezcla de los dos compuestos del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 8 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 100 mg (0,15 mmol) de una mezcla de los compuestos A y B preparados según el Ejemplo 8a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 57,2 mg (68%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,63 (3H), 1,41-1,58 (2H), 1,74-1,89 (3H), 2,08 (1H), 2,22-2,68 (10H), 2,74 (1H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 6,98 (1H), 7,19 (2H), 7,27 (1H), 7,35 (2H), 7,45 (2H), 8,55 (2H) ppm.

Ejemplo 8a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-11-{4-[(E/Z)-2-(piridin-4-il)etenil]fenil}- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 200 mg (0,33 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster dietílico del ácido piridin-4-ilmetil-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 182 mg (81%) de una mezcla de los dos compuestos del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 9 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 200 mg (0,29 mmol) de la mezcla de isómeros preparada según el Ejemplo 9a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 129 mg (76%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,63 (3H), 1,41-1,55 (2H), 1,75-1,85 (3H), 2,06 (1H), 2,08 (1H), 2,27-2,65 (9H), 2,74 (1 H), 2,75 (3H), 4,45 (1 H), 5,79 (1 H), 6,99 (1 H), 7,01 (1 H), 7,15 (2H), 7,38 (1H), 7,42 (2H) ppm.

Ejemplo 9a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11-{4-[(E/Z)-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etenil]fenil}-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 500 mg (0,84 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster dietílico del ácido (2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 479 mg (83%) de una mezcla de ambos compuestos del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 10 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 84 mg (0,11 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 10a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 44 mg (61%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,64 (3H), 1,41-1,57 (2H), 1,75-1,88 (3H), 2,07 (1H), 2,17 (1H), 2,24-2,67 (9H), 2,75 (1 H), 2,84 (3H), 4,46 (1 H), 5,79 (1 H), 7,09-7,22 (4H), 7,45 (2H), 7,53 (1H), 7,78 (1H), 8,02 (1H) ppm.

Ejemplo 10a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etenil]fenil}-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 196 mg (0,33 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster dietílico del ácido (2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 98 mg (40%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 11 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-(4-isopropenil-fenil)-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 21,4 mg (35 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 11a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 11,1 mg (63%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,62 (3H), 1,37-1,57 (2H), 1,73-1,88 (3H), 2,01-2,65 (11H), 2,13 (3H), 2,74 (1 H), 4,44 (1 H), 5,06 (1 H), 5,37 (1 H), 5,78 (1 H), 7,13 (2H), 7,40 (2H) ppm.

Ejemplo 11a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-11-[4-(prop-1-en-2-il)fenil]- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 1a, se hicieron reaccionar 5 g (10,2 mmol) de (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17-(pentafluoroetil)- 5,10-epoxi-5',5',13-trimetil-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-tridecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'- [1,3]dioxan]-17-ol con el reactivo de Grignard preparado a partir de 10 g de 1-bromo-4-isopropenil-benceno y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 4,01 g (65%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 12 Éster etílico del ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 50 mg (75 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 12a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 25,2 mg (60%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,33 (3H), 1,42-1,54 (2H), 1,76-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,13 (1H), 2,23-2,64 (9H), 2,73 (1H), 4,26 (2H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 6,40 (1H), 7,21 (2H), 7,45 (2H), 7,64 (1H) ppm.

Ejemplo 12a (2E)-3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2- enoato de etilo En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 250 mg (0,42 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster etílico del ácido (dietoxi-fosforil)-acético y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 230 mg (82%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 13 Ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico En analogía al Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 20 mg (35 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 12 y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 5,2 mg (28%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,59 (3H), 1,37-1,55 (2H), 1,71-1,82 (3H), 2,10 (1H), 2,18-2,46 (5H), 2,56-2,73 (4H), 2,81 (1 H), 4,54 (1 H), 5,74 (1 H), 6,44 (1 H), 7,27 (2H), 7,46-7,52 (3H) ppm.

Ejemplo 14 (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrilonitrilo En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 14a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 21,2 mg (51%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,58 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,03-2,13 (2H), 2,18-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 4,47 (1 H), 5,80 (1 H), 5,84 (1 H), 7,24 (2H), 7,36 (1 H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 14a (2E/Z)-3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2- enonitrilo En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 1,0 g (1,67 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster dietílico del ácido cianometilfosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 961 mg (93%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 15 Éster etílico del ácido (2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-penta-2,4-diénico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 50 mg (72 µmol) de una mezcla de los compuestos preparados según el Ejemplo 15a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 27,7 mg (65%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,61 (3H), 1,31 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,07 (1H), 2,11 (1H), 2,21-2,65 (9H), 2,73 (1H), 4,22 (2H), 4,45 (1H), 5,79 (1H), 5,98 (1H), 6,77-6,91 (2H), 7,17 (2H), 7,38 (2H), 7,44 (1H) ppm.

Ejemplo 15a (2E/Z,4E/Z)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}penta-2,4- dienoato de etilo En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 180 mg (0,3 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster etílico del ácido (E)-4-(dietoxi-fosforil)-but-2-enoico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 170 mg (81%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 16 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-[4-((E)-3-oxo-but-1-enil)-fenil]-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 33 mg (52 µmol) de una mezcla de los compuestos preparados según el Ejemplo 16a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 6,7 mg (24%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,41-1,56 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,03-2,15 (2H), 2,21-2,65 (9H), 2,38 (3H), 2,73 (1 H), 4,46 (1 H), 5,80 (1 H), 6,68 (1 H), 7,23 (2H), 7,43-7,51 (3H) ppm.

Ejemplo 16a (3E/Z)-4-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}but-3-en- 2-ona En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 180 mg (0,3 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster dimetílico del ácido (2-oxopropil)-fosfónico y, después del aislamiento y la purificación, se aislaron 33 mg (17%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 17 Ácido (2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-penta-2,4-dienoico En analogía al Ejemplo 5, se hicieron reacciónar 20 mg (35 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 15 y, después del aislamiento y la purificación, se aislaron 3,1 mg (16%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,60 (3H), 1,35-1,59 (2H), 1,69-1,83 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,46 (5H), 2,54-2,74 (4H), 2,80 (1H), 4,51 (1H), 5,73 (1H), 5,99 (1H), 6,78-6,97 (2H), 7,19-7,32 (3H), 7,42 (2H) ppm.

Ejemplo 18 (8S,11R,13S,14S,17S)-11-[((E/Z)-4-buta-1,3-dienil)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 39 mg (63 µmol) de una mezcla de los compuestos preparados según el Ejemplo 18a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 12,9 mg (40%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,62 (3H), 1,36-1,58 (2H), 1,73-1,88 (3H), 2,01-2,15 (2H), 2,22-2,65 (9H), 2,74 (1H), 4,44 (1H), 5,13-5,43 (2H), 5,79 (1H), 6,19-6,56 (2H), 6,69-6,95 (1 H), 7,08-7,19 (2H), 7,21-7,36 (2H) ppm.

Ejemplo 18a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[((E/Z)-4-buta-1,3-dienil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 180 mg (0,3 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando bromuro de ciclopropil(trifenilfosfonio) y, después del aislamiento y la purificación, se aislaron 89 mg (48%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 19 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-(3-vinil-fenil)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 300 mg (0,5 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 19a y, después del aislamiento y la purificación, se aislaron165 mg (67%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,62 (3H), 1,41-1,55 (2H), 1,75-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,10 (1H), 2,24-2,65 (9H), 2,74 (1 H), 4,45 (1 H), 5,25 (1 H), 5,71 (1 H), 5,79 (1 H), 6,68 (1 H), 7,05 (1 H), 7,20-7,26 (3H) ppm.

Ejemplo 19a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(3-etenilfenil)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 1a, se hicieron reaccionar 15 g (30,5 mmol) de (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17- (pentafluoroetil)-5,10-epoxi-5',5',13-trimetil-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-tridecahidro- espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-17-ol con el reactivo de Grignard preparado a partir de 12 ml de 3- bromoestireno y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 16,6 g (92%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 20 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-(3-isopropenil-fenil)-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 250 mg (0,41 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 20a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 164 mg (79%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,62 (3H), 1,41-1,56 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,09 (1H), 2,13 (3H), 2,23-2,65 (9H), 2,75 (1H), 4,46 (1H), 5,08 (1H), 5,32 (1 H), 5,79 (1H), 7,07 (1 H), 7,20-7,31 (3H) ppm.

Ejemplo 20a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(3-isopropenilfenil)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 1a, se hicieron reaccionar 5,9 g (12,0 mmol) de (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17- (pentafluoroetil)-5,10-epoxi-5',5',13-trimetil-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-tridecahidro- espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-17-ol con el reactivo de Grignard preparado a partir de 11,9 g de 1- bromo-3-isopropenil-benceno y, después del tratamiento y purificación, se aislaron 5,36 g (73%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 21 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 70 mg (0,1 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 21a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 45,4 mg (77%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,63 (3H), 1,42-1,56 (2H), 1,76-1,87 (3H), 2,08 (1H), 2,21 (1H), 2,26-2,67 (9H), 2,75 (1H), 4,47 (1H), 5,80 (1H), 7,10 (1H), 7,14 (1H), 7,17 (1H), 7,29 (1 H), 7,36 (1 H), 7,39 (1 H), 7,43 (1 H), 7,58 (1 H), 7,68 (1 H), 8,60 1(H) ppm.

Ejemplo 21a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-11-{3-[(E)-2-(piridin-2-il)etenil]fenil}- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 200 mg (0,33 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 21b, utilizando éster dietílico del ácido piridin-2-ilmetil-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 172 mg (76%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.

Ejemplo 21 b 13-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-benzaldehído La disolución de 5,0 g (8,38 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 19a en 250 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 20 ml de agua, 1,25 ml de trietilamina, 5 ml de una disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, 4,1 g de peryodato de sodio, 2,7 ml de una disolución 40 mmolar de tetróxido de osmio en terc.-butanol y se agitó a 23°C. Después de 5 horas se repitió la adición de agentes oxidantes, y después de otras 16 horas se filtró de porciones sólidas. Se continuó aclarando con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con disolución semi-saturada de tiosulfato de sodio y disolución saturada de cloruro sódico. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cristalización en diisopropiléter. Se aislaron 3,67 g (73%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 22 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[3-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 60 mg (89 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 22a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 34,6 mg (68%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,72 (3H), 1,44-1,59 (2H), 1,79-1,91 (3H), 2,10 (1H), 2,24-2,67 (9H), 2,73 (1H), 4,44 (1 H), 4,55 (1H), 5,80 (1H), 6,79 (1H), 6,86 (1H), 7,01 (1H), 7,20 (1 H), 7,24-7,33 (2H), 7,36 (1 H), 7,69 (1 H), 8,49 (1 H), 8,52 (1H) ppm.

Ejemplo 22a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-11-{3-[(E)-2-(piridin-3-il)etenil]fenil}- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 120 mg (0,2 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 21b utilizando éster dietílico del ácido piridin-3-ilmetil-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 68 mg (50%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

Ejemplo 23 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[3-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 70 mg (0,1 mmol) de una mezcla de los compuestos preparados según el Ejemplo 23a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 38,4 mg (65%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,70 (3H), 1,45-1,57 (2H), 1,78-1,92 (3H), 2,10 (1H), 2,26-2,67 (8H), 2,70-2,80 (2H), 4,48 (1 H), 5,80 (1 H), 6,85 (1 H), 7,03 (2H), 7,16 (1 H), 7,28 (2H), 7,32 (2H), 7,40 (1 H), 8,49 (2H) ppm.

Ejemplo 23a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)-11-{3-[(E/Z)-2-(piridin-4-il)etenil]fenil}- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 120 mg (0,2 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 21b, utilizando éster dietílico del ácido piridin-4-ilmetil-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 78 mg (58%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida Ejemplo 24 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{3-[(E)-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 62 mg (89 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 24a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 37,6 mg (71%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,62 (3H), 1,42-1,55 (2H), 1,76-1,87 (3H), 2,06 (1H), 2,09 (1H), 2,25-2,66 (9H), 2,75 (4H), 4,46 (1 H), 5,79 (1 H), 6,99-7,09 (3H), 7,23-7,31 (2H), 7,35-7,41 (2H) ppm.

Ejemplo 24a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11-{3-[(E)-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etenil]fenil}-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 120 mg (0,2 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 21b, utilizando éster dietílico del ácido (2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 70 mg (50%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.

Ejemplo 25 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{3-[(E)-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 51 mg (69 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 25a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 23 mg (52%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,66 (3H), 1,43-1,57 (2H), 1,76-1,88 (3H), 2,09 (1H), 2,20 (1H), 2,27-2,67 (9H), 2,76 (1H), 2,85 (3H), 4,48 (1H), 5,80 (1H), 7,06 (1H), 7,12 (1H), 7,19 (1H), 7,29 (1H), 7,34 (1H), 7,39 (1H), 7,54 (1H), 7,79 (1H), 8,04 (1H) ppm.

Ejemplo 25a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-11-{3-[(E)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etenil]fenil}-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 120 mg (0,2 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 21b, utilizando éster dietílico del ácido (2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 70 mg (50%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.

Ejemplo 26 Éster etílico del ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 163 mg (240 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 26a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 101 mg (73%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,59 (3H), 1,34 (3H), 1,40-1,57 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,08 (1H), 2,16 (1H), 2,20-2,65 (9H), 2,74 (1H), 4,26 (2H), 4,46 (1H), 5,80 (1H), 6,40 (1H), 7,18 (1 H), 7,27-7,39 (3H), 7,64 (1H) ppm.

Ejemplo 26a Éster etílico del ácido(E)-3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- acrílico En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 200 mg (0,33 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 21b, utilizando éster etílico del ácido (dietoxi-fosforil)-acético y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 171 mg (77%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 27 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-malonitrilo En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 27 mg (40 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 27a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 14 mg (59%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,61 (3H), 1,42-1,55 (2H), 1,75-1,86 (3H), 2,03-2,11 (2H), 2,22-2,64 (9H), 2,73 (1H), 2,92 (2H), 3,84 (1 H), 4,44 (1H), 5,79 (1H), 6,15 (1H), 6,67 (1H), 7,16 (2H), 7,32 (2H) ppm.

Ejemplo 27a 2-{(E)-3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1, 3]dioxan]-11-il)-fenil]-alil}- malonitrilo En analogía al Ejemplo 2a, se hicieron reaccionar 500 mg (0,84 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 93 mg (16%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 28 Ácido 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 1,36 g (1,67 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 480 mg (47%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,61 (3H), 1,34-1,56 (2H), 1,69-1,83 (3H), 2,07 (1H), 2,18-2,46 (5H), 2,52-2,70 (4H), 2,80 (1H), 4,47 (1H), 5,71 (1H), 6,60 (2H), 7,06-7,30 (6H), 7,76 (1 H), 7,84 (1H) ppm.

Ejemplo 28a Ácido 3-{(E)-2-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-vinil}- benzoico En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 500 mg (0,84 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando ácido (3-dietoxi-fosforilmetil)-benzoico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 48 mg (9%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 28b 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-benzaldehído En analogía al Ejemplo 21b, se hicieron reaccionar 3,99 g (6,69 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 3,56 g (89%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 29 Ácido 4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-1-il)-fenil]-vinil}-benzoico En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 500 mg (0,84 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando ácido 4-(dietoxi-fosforilmetil)-benzoico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 105 mg (21%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,63 (3H), 1,22-1,33 (2H), 1,40-1,58 (2H), 1,73-1,88 (3H), 2,08 (1 H), 2,24-2,66 (9H), 2,75 (1 H), 4,46 (1 H), 5,81 (1 H), 7,09 (1 H), 7,16-7,24 (3H), 7,46 (2H), 7,58 (2H), 8,09 (2H) ppm.

Ejemplo 30 Éster metílico del ácido 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico La disolución de 24 mg (39 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28 en 1 ml de tetrahidrofurano se mezcló a 3°C con 0,8 ml de una disolución etérea de diazometano y se agitó durante 30 minutos. El residuo obtenido después de la retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía y se aislaron 18 mg (75%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,64 (3H), 1,41-1,56 (2H), 1,75-1,87 (3H), 2,07 (1H), 2,26-2,69 (10H), 2,75 (1H), 3,94 (3H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 7,11 (2H), 7,18 (2H), 7,39-7,46 (3H), 7,67 (1H), 7,91 (1 H), 8,18 (1 H) ppm.

Ejemplo 31 Éster metílico del ácido 4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-1-il)-fenil]-vinil}-benzoico En analogía al Ejemplo 30, se hicieron reaccionar 13 mg (21 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 29 y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 12 mg (90%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,63 (3H), 1,44-1,56 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,07 (1H), 2,17 (1H), 2,25-2,66 (9H), 2,75 (1H), 3,92 (3H), 4,46 (1H), 5,80 (1H), 7,09 (1H), 7,17 (1H), 7,19 (2H), 7,45 (2H), 7,55 (2H), 8,01 (2H) ppm.

Ejemplo 32 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[(E)-2-(4-metansulfonil-fenil)-vinil]-fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 25 mg (33 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 32a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 11 mg (52%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,63 (3H), 1,42-1,56 (2H), 1,75-1,87 (3H), 2,08 (1H), 2,21-2,68 (10H), 2,75 (1 H), 3,07 (3H), 4,47 (1 H), 5,80 (1 H), 7,09 (1 H), 7,16-7,24 (3H), 7,45 (2H), 7,66 (2H), 7,90 (2H) ppm.

Ejemplo 32a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[(E)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-vinil]-fenil}-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 200 mg (0,33 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster dietílico del ácido (4-metanosulfonil-bencil)-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 198 mg (79%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 33 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(4-metilsulfanilfenil)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 25 mg (35 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 33a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 10 mg (48%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,63 (3H), 1,41-1,56 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,07 (1H), 2,10 (1H), 2,25-2,65 (9H), 2,50 (3H), 2,75 (1H), 4,45 (1H), 5,79 (1H), 7,02 (2H), 7,16 (2H), 7,23 (2H), 7,42 (4H) ppm.

Ejemplo 33a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[(E)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-vinil]-fenil}-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 6a, se hicieron reaccionar 200 mg (0,33 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando éster dietílico del ácido (4-metilsulfanil-bencil)-fosfónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 175 mg (73%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 34 Ácido [1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-met-(E)-ilidenaminooxi]-acético En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 59,6 mg (89 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 34a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 39 mg (77%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,59 (3H), 1,35-1,59 (2H), 1,69-1,85 (3H), 2,10 (1H), 2,16-2,48 (5H), 2,55-2,74 (4H), 2,81 (1H), 4,55 (1H), 4,65 (2H), 5,75 (1H), 7,29 (2H), 7,54 (2H), 8,16 (1H) ppm.

Ejemplo 34a Ácido [1-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-met- (E/Z)-ilidenaminooxi]-acético La suspensión de 31,7 mg de hidrocloruro de ácido aminooxi-acético en 2,5 ml de tetrahidrofurano se mezcló a 23°C con 230 µl de una disolución 2,5 molar de n-butil-litio en hexano y, después de 20 minutos, con la disolución de 100 mg (0,17 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b en 1 ml de tetrahidrofurano. Se calentó durante 2,5 horas hasta 55°C y se dejó que reaccionara durante otras 16 horas a 23°C. Se vertió en agua, se acidificó mediante la adición de un ácido clorhídrico 1 molar y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 60 mg (53%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 35 4-((8S,111R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-bencil-oxima En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 86,9 mg (0,12 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 35a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 51 mg (69%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,59 (3H), 1,42-1,54 (2H), 1,74-1,86 (3H), 2,06 (2H), 2,21-2,63 (9H), 2,72 (1H), 4,44 (1H), 5,19 (2H), 5,79 (1H), 8,18 (2H), 7,29-7,44 (5H), 7,50 (2H), 8,10 (1H) ppm.

Ejemplo 35a 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-benzaldehído O-bencil-oxima En analogía al Ejemplo 34a, se hicieron reaccionar 100 mg (0,17 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando hidrocloruro de O-bencil-hidroxilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 87 mg (94%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 36 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-etil-oxima En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 40 mg (62 µmol) del compuesto del Ejemplo 36a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 19,7 mg (59%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,59 (3H), 1,31 (3H), 1,38-1,58 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,07 (1H), 2,18-2,65 (10H), 2,72 (1H), 4,20 (2H), 4,44 (1H), 5,78 (1H), 7,17 (2H), 7,50 (2H), 8,03 (1H) ppm.

Ejemplo 36a 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-benzaldehído O-etil-oxima En analogía al Ejemplo 34a, se hicieron reaccionar 100 mg (0,17 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando hidrocloruro de O-etil-hidroxilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 40 mg (37%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 37 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-(3,4-dicloro-bencil)-oxima En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 105 mg (0,14 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 37a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 50 mg (55%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,59 (3H), 1,39-1,55 (2H), 1,74-1,88 (3H), 2,04 (1H), 2,06 (1H), 2,21-2,63 (9H), 2,72 (1H), 4,45 (1H), 5,12 (2H), 5,79 (1H), 7,14-7,25 (3H), 7,43 (1H), 7,45-7,55 (3H), 8,09 (1H) ppm.

Ejemplo 37a 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-benzaldehído O-(3,4-dicloro-bencil)-oxima En analogía al Ejemplo 34a, se hicieron reaccionar 100 mg (0,17 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando hidrocloruro de O-(3,4-dicloro-bencil)-hidroxilamna y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 105 mg (81%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 38 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-isobutil-oxima En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 58 mg (86 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 38a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 28 mg (58%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,59 (3H), 0,95 (6H), 1,41-1,54 (2H), 1,74-1,86 (3H), 1,99-2,10 (3H), 2,22-2,65 (9H), 2,72 (1H), 3,93 (2H), 4,45 (1H), 5,79 (1H), 7,18 (2H), 7,50 (2H), 8,06 (1H) ppm.

Ejemplo 38a 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-benzaldehído O-isobutil-oxima En analogía al Ejemplo 34a, se hicieron reaccionar 100 mg (0,17 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28b, utilizando hidrocloruro de O-isobutil-hidroxilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 58 mg (52%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 39 1-etil-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-bencil]-urea La disolución a base de 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a en 1 ml de diclorometano se mezcló con 5 µl de isocianato de etilo y se agitó durante 1 hora a 23°C. Se concentró y se disolvió en 1 ml de acetona, se mezcló con 70 µl de un ácido clorhídrico 4 molar y se agitó durante 1 hora. Se mezcló con disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 17 mg (54%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,09 (3H), 1,39-1,55 (2H), 1,69-1,89 (3H), 2,05 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1H), 3,09- 3,27 (3H), 3,89 (2H), 4,41 (1H), 4,68 (1H), 4,80 (1H), 5,76 (1H), 6,12 (1H), 6,42 (1H), 7,10 (2H), 7,22 (2H) ppm.

Ejemplo 39a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-((E)-3-amino-propenil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disolución de 778 g (1,19 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39b en 20 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 3,3 ml de agua, 0,24 ml de trimetilfosfina y se agitó durante 4 horas a 23°C. Se mezcló con 2,5 ml de una disolución amoniacal al 25%, se agitó durante otras 16 horas a 23°C y se concentró. El compuesto del título obtenido como producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Ejemplo 39b (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-((E)-3-azido-propenil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroethil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disolución de 800 mg (1,28 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a en 20 ml de tetrahidrofurano se mezcló a 3°C con 0,38 ml de difenilfosforilazida, 0,22 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y se dejó que reaccionara durante 4 horas a 23°C, así como durante otras 16 horas a 23°C. Se mezcló con agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 785 mg (94%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 40 1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-1-il)-bencil]-3-isopropil-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de isopropilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 16 mg (50%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,12 (6H), 1,40-1,55 (2H), 1,73-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,21-2,64 (9H), 2,72 (1H), 3,00 (1H), 3,86 (1H), 3,89 (2H), 4,41 (1H), 4,46 (1H), 4,68 (1H), 5,77 (1H), 6,13 (1H), 6,42 (1H), 7,11 (2H), 7,23 (2H) ppm.

Ejemplo 41 1-terc.-butil-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-bencil]-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de terc.-butilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 16,3 mg (49%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,32 (9H), 1,40-1,55 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,21-2,63 (9H), 2,65 (1H), 2,73 (1H), 3,88 (2H), 4,41 (1H), 4,42 (1H), 4,47 (1H), 5,77 (1H), 6,15 (1H), 6,44 (1H), 7,10 (2H), 7,24 (2H) ppm.

Ejemplo 42 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-fenil-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de fenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 10,2 mg (30%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,58 (3H), 1,38-1,53 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,04 (1H), 2,18-2,63 (9H), 2,70 (1H), 2,85 (1H), 3,93 (2H), 4,39 (1H), 5,48 (1H), 5,77 (1H), 6,11 (1H), 6,40 (1H), 6,99-7,11 (3H), 7,12-7,35 (7H) ppm.

Ejemplo 43 1-(4-ciano-fenil)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando 4-isocianato-benzonitrilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 19 mg (54%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,63 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 2,96 (1H), 4,01 (2H), 4,41 (1 H), 5,77 (1 H), 5,90 (1 H), 6,13 (1 H), 6,45 (1H), 7,09 (2H), 7,17 (2H), 7,38 (2H), 7,46 (2H), 8,07 (1H) ppm.

Ejemplo 44 1-(4-fluoro-fenil)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de 4-fluorofenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 21 mg (60%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,58 (3H), 1,38-1,54 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,04 (1H), 2,18-2,62 (9H), 2,70 (1 H), 2,95 (1 H), 3,92 (2H), 4,39 (1H), 5,50 (1 H), 5,76 (1 H), 6,10 (1 H), 6,39 (1 H), 6,88 (2H), 7,06 (2H), 7,15-7,23 (4H), 7,26 (1H) ppm.

Ejemplo 45 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-p-tolil-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de 4-tolilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 20,2 mg (58%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,58 (3H), 1,39-1,54 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,18-2,63 (9H), 2,27 (3H), 2,71 (1H), 2,90 (1H), 3,93 (2H), 4,40 (1H), 5,32 (1H), 5,77 (1H), 6,11 (1H), 6,40 (1H), 6,89 (1H), 7,06 (2H), 7,08 (2H), 7,15 (2H), 7,20 (2H) ppm.

Ejemplo 46 1-bencil-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianto de bencilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 18,2 mg (52%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,38-1,54 (2H), 1,73-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,18-2,64 (9H), 2,70 (1H), 2,97 (1H), 3,87 (2H), 4,31 (2H), 4,40 (1H), 4,90 (1H), 5,11 (1H), 5,75 (1H), 6,10 (1H), 6,38 (1H), 7,09 (2H), 7,17-7,32 (7H) ppm.

Ejemplo 47 1-terc.-butil-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de 4-terc.-butilfenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 18,6 mg (50%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,58 (3H), 1,27 (9H), 1,39-1,55 (2H), 1,72-1,89 (3H), 2,05 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,71 (1H), 2,80 (1H), 3,95 (2H), 4,40 (1H), 5,32 (1H), 5,77 (1H), 6,13 (1H), 6,41 (1H), 6,85 (1H), 7,08 (2H), 7,17-7,33 (6H) ppm.

Ejemplo 48 1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 9,1 mg (26%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,59 (3H), 1,40-1,53 (2H), 1,74-1,86 (3H), 2,06 (1H), 2,18 (3H), 2,21-2,62 (9H), 2,33 (3H), 2,65 (1H), 2,72 (1H), 3,97 (2H), 4,42 (1H), 4,84 (1H), 5,77 (1 H), 5,80 (1 H), 6,11 (1 H), 6,42 (1 H), 7,11 (2H), 7,23 (2H) ppm.

Ejemplo 49 Éster etílico del ácido (3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-propiónico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 40 mg del producto bruto preparado según el Ejemplo 49a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 16 mg (47%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,23 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,19-2,64 (12H), 2,72 (1H), 3,44 (1H), 3,48 (1H), 3,91 (2H), 4,08 (1H), 4,13 (1H), 4,42 (1 H), 4,64 (1H), 5,06 (1 H), 5,78 (1H), 6,14 (1H), 6,45 (1H), 7,11 (2H), 7,25 (2H) ppm.

Ejemplo 49a Éster etílico del ácido 3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-alil}- ureido)-propiónico La disolución a base de 100 mg (0,13 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a en 2,5 ml de diclorometano se mezcló con 21 µl de éster etílico del ácido 3-isocianatopropiónico y se agitó durante 1 hora a 23°C.

Se concentró y se aislaron 104 mg del compuesto del título como producto bruto que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Ejemplo 50 Ácido (3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-propiónico La disolución de 64 mg (83 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 49a en 0,8 ml de tetrahidrofurano y 0,8 ml de etanol se mezcló con 0,8 ml de una disolución acuosa al 5% de hidróxido de litio y se agitó durante 4 horas a 23°C. Se diluyó con agua, se acidificó mediante adición de un ácido clrohídrico 1 molar, se extrajo varias veces con diclorometano, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se disolvió en 1,2 ml de acetona, se mezcló con 90 µl de un ácido clorhídrico 4N y se agitó durante 2 horas a 23°C. Se virtió en una disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo varias veces con diclorometano, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se purificó el residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente mediante cromatografía. Se aislaron 16 mg (30%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,60 (3H), 1,35-1,55 (2H), 1,68-1,85 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,48 (7H), 2,54-2,72 (4H), 2,80 (1 H), 3,35 (2H), 3,85 (2H), 4,50 (1 H), 5,74 (1 H), 6,19 (1 H), 6,46 (1H), 7,17 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 51 Éster etílico del ácido 3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-acético En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 40 mg del producto bruto preparado según el Ejemplo 51a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 12,4 mg (36%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,59 (3H), 1,25 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,19-2,64 (10H), 2,72 (1H), 3,93 (2H), 3,99 (2H), 4,18 (2H), 4,41 (1H), 4,90 (1H), 5,13 (1H), 5,77 (1H), 6,14 (1H), 6,46 (1H), 7,10 (2H), 7,25 (2H) ppm.

Ejemplo 51a Éster etílico del ácido 3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-alil}- ureido)-acético En analogía al Ejemplo 49a, se hicieron reaccionar 100 mg (0,13 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando éster etílico del ácido isocianato-acético y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 101 mg del compuesto del título en forma de producto bruto.

Ejemplo 52 Ácido 3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-acético En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 60 mg (79 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 51a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 21 mg (42%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,60 (3H), 1,36-1,57 (2H), 1,68-1,84 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,48 (5H), 2,54-2,72 (4H), 2,80 (1H), 3,71 (2H), 3,87 (2H), 4,50 (1 H), 5,74 (1 H), 6,21 (1 H), 6,49 (1 H), 7,17 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 53 1-(4-cloro-fenil)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de 4-clorofenilo y, después del aislamiento y la purificación, se aislaron 23,5 mg (66%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl): δ = 0,58 (3H), 1,36-1,56 (2H), 1,70-1,90 (3H), 2,04 (1H), 2,15-2,63 (9H), 2,70 (1 H), 3,00 (1 H), 3,91 (2H), 4,39 (1 H), 5,70 (1 H), 5,76 (1 H), 6,07 (1 H), 6,38 (1 H), 7,01-7,25 (8H), 7,53 (1H) ppm.

Ejemplo 54 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-(4-metoxi-fenil)-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de 4-metoxifenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 22,2 mg (62%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,58 (3H), 1,37-1,55 (2H), 1,72-1,88 (3H), 2,04 (1H), 2,17-2,63 (9H), 2,71 (1H), 2,95 (1H), 3,75 (3H), 3,93 (2H), 4,39 (1H), 5,22 (1H), 5,76 (1H), 6,11 (1H), 6,40 (1H), 6,75-6,84 (3H), 7,07 (2H), 7,16 (2H), 7,20 (2H) ppm.

Ejemplo 55 Éster etílico del ácido 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-benzoico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 41 mg del producto bruto preparado según el Ejemplo 55a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 18,7 mg (50%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,61 (3H), 1,35 (3H), 1,39-1,54 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,04 (1H), 2,16-2,64 (9H), 2,70 (1 H), 3,55 (1 H), 3,98 (2H), 4,30 (2H), 4,38 (1 H), 5,77 (1H), 6,11 (1H), 6,15 (1H), 6,43 (1H), 7,04 (2H), 7,11 (2H), 7,39 (2H), 7,82 (2H), 8,09 (1H) ppm.

Ejemplo 55a Éster etílico del ácido 4-[3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-spiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-alil}- ureido)]-benzoico En analogía al Ejemplo 49a, se hicieron reaccionar 120 mg (0,16 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando éster etílico del ácido 4-isocianato-benzoico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 121 mg del compuesto del título en forma de producto bruto.

Ejemplo 56 Ácido 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-benzoico En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 80 mg del compuesto preparado según el Ejemplo 55a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 35 mg (52%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,58 (3H), 1,35-1,54 (2H), 1,69-1,82 (3H), 2,08 (1H), 2,17-2,46 (5H), 2,55-2,71 (4H), 2,80 (1 H), 3,95 (2H), 4,49 (1 H), 5,73 (1 H), 6,24 (1 H), 6,52 (1 H), 7,17 (2H), 7,32 (2H), 7,42 (2H), 7,87 (2H) ppm.

Ejemplo 57 1-alil-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 20 mg (27 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de alilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 10 mg (62%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,60 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,06 (1H), 2,21-2,64 (10H), 2,73 (1 H), 3,80 (2H), 3,94 (2H), 4,42 (1 H), 4,61 (1 H), 4,66 (1 H), 5,11 (1 H), 5,19 (1 H), 5,78 (1 H), 5,84 (1 H), 6,16 (1 H), 6,46 (1 H), 7,11 (2H), 7,25 (2H) ppm.

Ejemplo 58 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-urea En analogía al Ejemplo 39, se hicieron reaccionar 40 mg (53 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 39a, utilizando isocianato de 4-piperidin-fenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 17 mg (43%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,58 (3H), 1,39-1,61 (4H), 1,63-1,87 (7H), 2,05 (1H), 2,20-2,63 (9H), 2,71 (1H), 2,73 (1H), 3,11 (4H), 3,95 (2H), 4,40 (1H), 4,95 (1H), 5,77 (1H), 6,13 (1H), 6,37 (1H), 6,41 (1 H), 6,87 (2H), 7,09 (2H), 7,12 (2H), 7,23 (2H) ppm.

Ejemplo 59 Determinación del efecto antagonista del receptor de progesterona en transfectantes estables de células de neuroblastoma humanas (células SK-N-MC) con el receptor de progesterona A o progesterona B humano y una construcción informadora MN-LUC Células SK-N-MC (células de neuroblastoma humanas), que son transfectadas de forma estable con plásmidos que expresan el receptor de progesterona B humano (pRChPR-B-neo) o el receptor de progesterona A humano (pRChPR-A-neo) y una construcción informadora (pMMTV-LUC) se incubaron durante 24 horas en ausencia (control negativo) o en presencia de cantidades crecientes del compuesto de ensayo respectivo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l), con el fin de determinar la actividad agonista. Como control positivo de la inducción del gen informador, las células se trataron con el gestágeno sintético Promegestona (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l). Para la determinación de la actividad antagonista, las células se trataron con 0,1 nmol/l de Promegestona y adicionalmente con cantidades crecientes del compuesto de ensayo respectivo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l). La actividad del gen informador LUC (LUC = luciferasa) se determinó en los lisados celulares y se midió como RLU (unidades relativas de luz). Todos los valores de medición se indican como % de actividad y como concentraciones CE50 o bien CI50.

a) actividad agonista: ninguno de los compuestos mencionados muestra una actividad agonista.

b) actividad antagonista: todos los compuestos mencionados muestran una actividad antagonista al 100%.

El poder de acción antagonista de los compuestos está recopilado en la Tabla 1. Conforme a la invención se prefieren compuestos en los que el valor PR-A o PR-B sea ≤ 0,2 nM.

Tabla 1 Ej. PR-A CI50 [nM] PR-B CI50 [nM] Ej. PR-A CI50 [nM] PR-B CI50 [nM] Ej.

PR-A CI50 [nM] PR-B CI50 [nM] 1 0,011 0,012 21 0,9 1 41 0,1 0,1 2 0,14 0,25 22 0,3 1 42 0,1 nn 3 1,5 1,8 23 0,2 0,2 43 nn nn 4 1,0 1,1 24 1 1 44 0,1 0,1 0,4 0,13 25 1 2 0,1 0,1 6 0,16 0,12 26 0,9 1 46 0,07 0,09 7 0,012 0,011 27 0,2 0,1 47 0,8 0,3 8 0,012 0,077 28 0,06 0,1 48 0,09 0,03 9 0,055 0,09 29 0,08 0,09 49 0,1 0,3 10 0,2 0,86 30 0,09 0,08 8 3 11 0,011 0,012 31 0,09 0,1 51 0,1 0,1 12 0,13 0,26 32 0,01 0,01 52 3 2 13 0,1 0,3 33 0,1 0,8 53 0,1 0,2 14 0,011 0,011 34 3,9 2,8 54 0,1 nn 15 0,011 < 0,01 35 0,1 0,09 0,1 0,09 16 0,1 0,3 36 0,08 0,08 56 0,9 1,9 17 0,1 0,7 37 0,4 0,5 57 0,09 0,1 18 0,01 0,02 38 0,09 0,1 58 0,5 nn 19 3 3 39 0,09 0,1 Ref. 1* 0,7 0,8 20 9 11 40 0,1 0,1 nn = no medido * Ref. 1 Tabla 1: como compuesto comparativo (sustancia de referencia) sirve el compuesto (8S,11R,13S,14S,17S)- 17-hidroxi-11-[4-(hidroximetil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- ciclopenta[a]fenantren-3-ona descrito en el Ejemplo 10 del documento WO 1998/34947.

Ejemplo 60 Determinación de la estabilidad metabólica en microsomas de hígado humanos y de rata Se emplearon microsomas de hígado humanos aislados (HLM) para evaluar la estabilidad metabólica de compuestos de la fórmula general I.

Las incubaciones se llevaron a cabo con 2,4 ml de disolución HLM (contenido de proteínas 0,5 mg/ml), 30 μl del compuesto de ensayo (concentración final 1 μM) y 0,6 ml de la mezcla de cofactores (= sistema generador de NADPH a partir de 3 UI de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, 14,6 mg de glucosa-6-fosfato, 1,2 mg de NADP) a 37ºC en tampón fosfato 100 mM a pH 7,4. Se tomaron muestras en 6 momentos (2 - 60 min), se precipitaron con el mismo volumen de metanol y la reaparición de las sustancias de ensayo empleadas se determinó en el sobrenadante mediante analítica LC-MS/MS. A partir de la semivida de la degradación de sustancia determinada a partir de ello se calculó el denominado aclaramiento intrínseco de la sustancia en la tanda de microsomas de hígado.

Con ayuda de éste se pronosticó, en base a diferentes parámetros fisiológicos (caudal de sangre en el hígado humano: 1,3 L*kg/h; peso específico del hígado (por kg de peso corporal): 21 g/kg; contenido en proteínas microsomales: 40 mg/g de hígado) según el modelo “bien agitado”, un aclaramiento in vivo (metabólico) en relación a reacciones de fase I. Además, asumiendo que (i) la absorción de la sustancia de ensayo asciende a 100% y (ii) el primer paso queda representado por completo por el metabolismo de microsomas del hígado, se calcula una biodisponibilidad oral máxima (Fmáx).

Los compuestos sometidos a ensayo presentan una estabilidad metabólica sorprendentemente elevada (pequeña en base a la tasa de “aclaramiento” pronosticada en los datos in vitro) y una buena biodisponibilidad oral máxima Fmáx pronosticada (Tabla 2).

Adicionalmente, algunos compuestos presentan una solubilidad extraordinariamente buena para esta clase de sustancias activas en medio acuoso bajo condiciones fisiológicas (Tabla 2).

Tabla 2: Aclaramiento Fmáx pronosticada [%] Solubilidad a pH 7,4 [mg/l] Ej.

pronosticado [l/h/kg] (biodisponibilidad oral máxima) Ser humano Rata Ser humano Rata Ref. 1* 0,7 0,8 42 80 17 1 0,90 1,9 31 54 6 2 0,41 1,3 69 69 11 0,00 0,5 100 88 203 6 0,21 0,7 84 83 9 7 0,38 0,9 71 79 6 8 0,18 0,3 87 92 7 9 0,43 1,0 68 76 8 0,36 1,0 73 76 8 13 0,63 0,1 52 97 >179 14 0,9 1,1 31 75 9 16 1,02 2,0 23 52 17 0,89 0,4 33 91 >188 18 0,84 1,8 36 57 6 21 0,7 0,5 48 88 7 22 0,8 1,0 41 77 6 23 0,4 0,2 67 95 8 27 0,98 0,9 26 79 28 0,35 0,1 74 97 120 29 0,08 0,0 94 100 102 36 0,36 0,8 72 82 *Ref. 1 Tabla 2: como compuesto comparativo (sustancia de referencia) sirve el compuesto (8S,11R,13S,14S,17S)- 17-hidroxi-11-[4-(hidroximetil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- ciclopenta[a]fenantren-3-ona descrito en el Ejemplo 10 del documento WO 1998/34947.

Este compuesto presenta una buena biodisponibilidad máxima pronosticada en rata, pero no en el hombre.

Particularmente preferidos son, por lo tanto, aquellos compuestos que presentan una biodisponibilidad oral máxima pronosticada en diferentes especies (rata, hombre) que en cada caso es mayor que 50%.

Muy particularmente preferidos son aquellos compuestos que presentan una biodisponibilidad oral máxima pronosticada en diferentes especies (rata, hombre) que en cada caso es mayor que 70%. A modo de ejemplo se pueden mencionar compuestos de los Ejemplos 5, 6, 7, 8, 10, 28, 29 y 36.

Asimismo son particularmente preferidos compuestos con una solubilidad mejorada. A modo de ejemplo se pueden mencionar compuestos de los Ejemplos 5, 13, 17, 28 y 29.

Ejemplo 61 Ensayo de aborto en ratas hembras El efecto de progesterona y del receptor de progesterona es una premisa fundamental para un embarazo o bien preñez con éxito en el caso de mamíferos. El efecto antagonista de progesterona de los compuestos de acuerdo con la invención se sometió a ensayo en ratas preñadas (6 ratas por grupo) en los días 5 a 7 post coito bajo condiciones de mantenimiento y de alimentación habituales.

Tras un apareamiento con éxito, los animales preñados (presencia de esperma en el frotis vaginal del día 1 del embarazo = d1 p.c.) se aleatorizaron y se dividieron en el grupo de tratamiento y el grupo control. Los animales recibieron entonces por vía subcutánea u oral en cada caso 0,15; 0,5; 1,5 ó 5 mg/kg del compuesto de ensayo o 1,0 ml/kg de vehículo (benzoato de bencilo/aceite de ricino: 1+4 [v/v]) diariamente desde el día 5 al día 7 (d5 – d7 p.c.). La autopsia se llevó a cabo el día 9 (d9 p.c.). Como parámetro del efecto antagonista del receptor de progesterona se examinó el útero en cuanto a la presencia de lugares de nidación. En este caso, se evaluó como aborto la ausencia total, pero también la presencia de lugares de nidación patológicos, hemorrágicos o por lo demás anormales el día 9 (d9 p.c.). Los resultados del ensayo se representan en la Tabla 3.

Tabla 3: Compuesto de ensayo Dosis diaria [mg/kg] p.o.

Tasa de aborto [%] Vehículo 0,5 Ejemplo 17 1,5 16,7 5,0 100,0 0,5 Ejemplo 29 1,5 16,7 5,0 100,0

REIVINDICACIONES

1. Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-bencilideno de la fórmula general (I) en donde Y representa un grupo -CR1=CHR2 o un grupo -CR1=NR3, que en cada caso está enlazado al anillo de fenilo en la posición meta (m) o para (p), en donde R1 significa hidrógeno o un radical alquilo C1-C10, R2 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, acilo C1- C10, CO2R4, CN, CH=CH-CO2R4, CH2CH(CO2R4)2, CH2CH(CN)2 o un radical CH2NHCONHR5 y R3 representa un radical alquilo C1-C10, O-alquilo, O-(CH2)n-COOR4, O-CH2-arilo, arilo, aralquilo C7- C20 o un radical CH2CO2R4, en donde R4 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10 y R5 representa un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)nCO2R4, con n = 1 ó 2 y R4 en el significado indicado, o representa un grupo y X significa oxígeno, un grupo NOR6 o un grupo NNHSO2R6, en donde R6 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C10, arilo o aralquilo C7-C20, así como sus sales, solvatos o solvatos de la sales, incluidas todas las modificaciones cristalinas, los clatratos de α-, β- o γ-ciclodextrina, así como los compuestos encapsulados con liposomas, en donde alquilo representa grupos alquilo y pueden, además, estar perfluorados, o pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), alquenilo representa grupos alquenilo y pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), arilo representa radicales carbocíclicos sustituidos y no sustituidos que pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O-alquilo, S-alquilo, S(O)-alquilo y SO2-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10, aciloxi C1-C10, aralquilo representa grupos aralquilo y puede estar sustituido, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O- alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde X representa oxígeno.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en donde el grupo Y está enlazado en posición para al anillo de fenilo.

4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-3, presentes en forma de solvato.

5. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde Y representa un grupo -CR1=CHR2 con R1 en el significado de hidrógeno y R2 en el significado indicado.

6. Compuestos según la reivindicación 1, a saber ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-(4-vinil-fenil)- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-((E)-3-hidroxi-propenil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ ácido 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-malónico ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,138,14S,178)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,138,148 178)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-vinil]-fenil}-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-(4-isopropenil-fenil)-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ éster etílico del ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico ➢ ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico ➢ (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrilonitrilo ➢ éster etílico del ácido (2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-penta-2,4-dienoico ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-[4-((E)-3-oxo-but-1-enil)-fenil]-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ ácido (2E,4E)-5-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-penta-2,4-dienoico ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-11-[((E/Z)-4-buta-1,3-dienil)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[3-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-allil}-malonitrilo ➢ ácido 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico ➢ ácido 4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico ➢ éster metílico del ácido 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico ➢éster metílico del ácido 4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[(E)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-vinil]-fenil}-13-metil-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(4-metilsulfanilfenil)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-on ➢ 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-bencil-oxima ➢ 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-etil-oxima ➢ 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-isobutil-oxima ➢ 1-etil-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-bencil]-urea ➢ 1-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzil]-3-isopropil-urea ➢ 1-terc.-butil-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-bencil]-urea ➢ 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-fenil-urea ➢ 1-(4-fluoro-fenil)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13, 14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea ➢ 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-p-tolil-urea ➢ 1-bencil-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea ➢ 1-terc.-butil-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea ➢ 1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17- pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea ➢ éster etílico del ácido 3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-propiónico ➢ éster etílico del ácido (3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-acético ➢ 1-(4-cloro-fenil)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea ➢ 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-3-(4-metoxi-fenil)- urea > éster etílico del ácido 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-ureido)-benzoico ➢ 1-alil-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,4,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-urea.

7. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I, caracterizado por que se hace reaccionar un epóxido de la fórmula general II, en donde X’ significa un átomo de oxigeno, dos grupos alcoxi OR7, un grupo alquilen C2-C10-α,ω-dioxi, que puede ser de cadena lineal o ramificado y R7 significa un grupo alquilo C1-C4, mediante reacciones de acoplamiento metalorgánicas, preferiblemente mediante reacciones de Grignard catalizadas por cobre, en donde R1 y X’ tienen los significados arriba mencionados, y R8 significa hidrógeno, R9 significa un grupo hidroxilo, o R8, R9 juntos significan un enlace, y se transforma eventualmente en funcionalidades presentes en R1 y/o se llevan a cabo otras reacciones consecutivas para dar compuestos de la fórmula general I’ y, a continuación, del grupo X’ se libera el grupo X con el significado de oxígeno, y este grupo carbonilo (X = oxígeno) se continúa eventualmente funcionalizando y se hace reaccionar para dar un grupo con X con el significado de NOR6 o NNHSO2R6, y/o para el caso de que R8 represente hidrógeno y R9 represente un grupo hidroxilo, se genera un doble enlace por eliminación de agua y, por consiguiente, R8 y R9 representan un enlace común.

8. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-6, que muestran un efecto antagonista de receptores de progesterona en transfectantes estables de células de neuroblastoma humanas.

9. Compuestos según la reivindicación 1, a saber, (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-((E)-3-hidroxi-propenil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 2), ácido 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-malónico (Ejemplo 5), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 6), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 7), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 8), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 9), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 10), ácido (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-acrílico (Ejemplo 13), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[3-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 23), ácido 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzooico (Ejemplo 28), ácido 4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico (Ejemplo 29), o 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-etil-oxima (Ejemplo 36), que en el caso de diferentes especies (rata, hombre) presentan una biodisponibilidad oral máxima pronosticada que en cada caso es mayor que 50%.

10. Compuestos según la reivindicación 1, a saber, ácido 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-alil}-malónico (Ejemplo 5), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 6), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 7), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-[4-((E)-2-piridin-4-il-vinil)-fenil]- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 8), (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-11-{4-[(E)-2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-vinil]-fenil}-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 10), ácido 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico (Ejemplo 28), ácido 4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-vinil}-benzoico (Ejemplo 29), o 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-benzaldehído O-etil-oxima (Ejemplo 36), que en el caso de diferentes especies (rata, hombre) presentan una biodisponibilidad oral máxima pronosticada que en cada caso es mayor que 70%.

11. Preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1-6 u 8-10 o sus mezclas, así como soportes farmacéuticamente compatibles.

12. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1-6 u 8-10 para la preparación de un medicamento.

13. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de fibroides del útero (miomas, leiomiomas uterinos), de la endometriosis, hemorragias graves de la menstruación, meningiomas, carcinomas de mama dependientes de hormonas y de trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y la contracepción en casos de emergencia.