Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-etinilfenilo, procedimiento para su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades.

Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-etinilfenilo de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1 está enlazado a través de un triple enlace C-C en la posición m o p en el anillo de fenilo y representa un radical -

(CH≥CH)n-R2, -(CH2)q-R3 o -CH≥NOR4,

R2 es hidrógeno o un grupo arilo, alquilo C1-C10, -CO2R6 o -CN,

R3 es hidrógeno, NH2, N3 o un grupo -NHCONHR4, -OCONHR4, -OR5,

R4 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)S10 R6, CH2-CO-OR6,

en donde

R5 se elige del grupo que comprende hidrógeno, aralquilo C7-C20, CH2CO2R6, CH2CN, CH2CH2OH,

n representa 0 a 2,

q representa 1 ó 2,

s representa 1 ó 2,

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo C7-C20,

X representa oxígeno, NOR6 o un grupo NNHSO2R6, con R6 en el significado indicado,

en donde

por alquilo en R2, R4 y R6 se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el número indicado de átomos de carbono o, eventualmente, 1-10 átomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con perhalógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno),

por alquenilo en R4 se han de entender grupos alquenilo con 2-10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), por arilo en R2, R4 y R6 se han de entender radicales monocíclicos o bicíclicos, aromáticos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, SO2-alquilo, SO-alquilo y S-alquilo, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1- C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10,

por aralquilo en R4, R5 y R6 se han de entender grupos aralquilo, en donde aralquilo representa grupos aralquilo que en el anillo pueden contener hasta 14 átomos de carbono y en la cadena alquilo pueden contener 1-8 átomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NH(alquilo C1-C10), N(alquilo C1-C10)2, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, perfluoro-alquilo C1-C10, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20,

así como sus sales, solvatos o solvatos de la sales, incluidas todas las modificaciones cristalinas, los clatratos de α-, ß- o γ-ciclodextrina, así como compuestos encapsulados con liposomas.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/004156.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: KLAR, ULRICH, SCHWEDE, WOLFGANG, MÖLLER,CARSTEN, ROTGERI,ANDREA, BONE,WILHELM.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J41/00 (Esteroides normales que contienen uno o más átomos de nitrógeno que no pertenecen a un heterociclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J1/00 (Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno no sustituidos en posición 17 beta por un átomo de carbono, p. ej. estrano, androstano)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J21/00 (Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno, teniendo un heterociclo que contiene oxígeno condensado en espiro con la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J43/00 (Esteroides normales teniendo un heterociclo que contiene nitrógeno no condensado o condensado en espiro con la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno)
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Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-etinilfenilo, procedimiento para su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades Descripción La invención se refiere al objeto descrito en las reivindicaciones, es decir, a nuevos derivados de 17-hidroxi-13-metil- 17-pentafluoroetil-11-etinilfenil-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona con efecto antagonista de progesterona, a un procedimiento para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

Compuestos con efecto antagonista en el receptor de progesterona (antagonistas competitivos del receptor de progesterona) se han dado a conocer por primera vez en 1982 (documentos RU 486; EP 057115) y desde entonces se han investigado y descrito intensamente.

Antagonistas del receptor de progesterona con cadena lateral 17α fluorada se describieron por U. Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000) y se reivindican en el documento WO 98/34947. Los compuestos con cadena 17α fluorada allí descritos presentan, por lo general, una muy fuerte actividad antagonista en el receptor de progesterona. Compuestos muy potentes y, por lo tanto, preferidos en el documento WO 98/34947 son 11β-(4- acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-ona, 11β-(4-acetilfenil)- 20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidroxi-19-nor-17α-pregna-4-en-3-ona y 6'-acetil-9,11β-dihidro-17β-hidroxi-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]ester-4-en-3-ona. Estos compuestos son transformados in vivo en medida considerable en diferentes metabolitos que, en parte, presentan una intensa, en parte una escasa actividad farmacológica. El metabolismo se presenta predominantemente en sustituyentes 4 del radical 11β-fenilo.

En el documento WO 2008/058767 se describen compuestos que, al menos en parte, son metabolitos de los compuestos descritos en el documento WO 98/34947.

Misión de la presente invención es proporcionar antagonistas de receptores de progesterona competitivos muy potentes y, con ello, crear posibilidades de tratamiento alternativas de enfermedades ginecológicas.

Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para resolver este problema.

La presente invención se refiere a derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-metilenoxi- alquilenarilo con la fórmula química general I: en donde R1 está enlazado a través de un triple enlace C-C en la posición m o p en el anillo de fenilo y representa un radical -(CH=CH)n-R2, -(CH2)q-R3 o -CH=NOR4, R2 es hidrógeno o un grupo arilo, alquilo C1-C10, -CO2R6 o -CN, R3 es hidrógeno, NH2, N3 o un grupo -NHCONHR4, -OCONHR4, -OR5, R4 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)S- R6, CH2-CO-OR6, en donde R5 se elige del grupo que comprende hidrógeno, aralquilo C7-C20, CH2CO2R6, CH2CN, CH2CH2OH, n representa 0 a 2, q representa 1 ó 2, s representa 1 ó 2, R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo C7-C20, X representa oxígeno, NOR6 o un grupo NNHSO2R6, con R6 en el significado indicado.

La flecha, por ejemplo en el grupo caracteriza el lugar en el que tiene lugar la unión del radical respectivo al grupo contiguo.

En el marco de la presente invención, los sustituyentes, en la medida en que no se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado: Por alquilo en R2, R4 y R6, así como en otros casos, se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el número indicado de átomos de carbono o, eventualmente, 1-10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. Los grupos alquilo R2, R4 y R6 pueden, además, estar perhalogenados, preferiblemente perfluorados, o pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4, grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno). En particular, alquilo puede representar, por lo tanto, también hidroximetileno (HO-CH2), hidroxietileno (HO-C2H4), hidroxipropileno (HO-C3H6) e hidroxibutileno (HO- C4H8), así como sus isómeros.

Por alquenilo en R4 se han de entender grupos alquenilo con 2-10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, tales como, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, isobutenilo o isopentenilo.

El grupo alquenilo R4 puede estar sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno).

Por arilo en R2, R4 y R6, así como en otros casos se han de entender radicales monocíclicos o bicíclicos, aromáticos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, SO2-alquilo, SO-alquilo y S-alquilo, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10. En la medida en que, por lo demás, se mencione arilo como sustituyente en alquilo, alquenilo o alquinilo, se trata, en particular, de grupos arilo con 5-12 átomos del anillo.

Por aralquilo en R4, R5 y R6 se han de entender grupos aralquilo. Aralquilo representa grupos aralquilo que en el anillo pueden contener hasta 14 átomos de carbono, preferiblemente 6-10 átomos de carbono, y en la cadena alquilo pueden contener 1-8, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Como radicales aralquilo entran en consideración, por ejemplo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo o piridilpropilo. Los anillos pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NH(alquilo C1- C10), N(alquilo C1-C10)2, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, perfluoro-alquilo C1-C10, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20.

Como heteroátomos pueden entrar en consideración azufre, oxígeno o nitrógeno, siendo preferido el nitrógeno.

Como ejemplo se puede mencionar el radical piridilpropilo.

En la medida en que se mencione alcoxi (O-alquilo), se trata de grupos alcoxi con 1-4 átomos de carbono. Alcoxi puede ser, en particular, metoxi, etoxi y propoxi.

En la medida en que se mencione acilo (CO-alquilo), se trata de grupos acilo con 1-20 átomos de carbono. Acilo puede ser, en particular, formilo, acetilo, propionilo y butirilo.

En la medida en que se mencione aciloxi (O-CO-alquilo), se trata de grupos aciloxi con 1-20 átomos de carbono.

Aciloxi puede ser, en particular, formiloxi, acetiloxi, propioniloxi y butiriloxi.

Halógeno significa flúor, cloro o bromo. Entre estos se prefieren flúor o cloro.

Conforme a la invención se prefieren derivados en los que el grupo X es un átomo de oxígeno.

Se prefieren, además, compuestos en los que el grupo está enlazado al anillo de fenilo en posición para.

Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden existir, en función de su estructura, en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereoisómeros). Por lo tanto, la invención comprende los enantiómeros o diastereoisómeros y sus respectivas mezclas, incluidos los racematos. A partir de mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros de este tipo se pueden aislar de manera conocida los componentes unitarios estereoisómeros.

Cada uno de los sustituyentes mencionados en la estructura base esteroide puede presentarse tanto en una posición α como en una posición β. Además, también pueden presentarse tanto con la configuración E como la configuración Z los sustituyentes en la estructura base de esteroide que contienen un doble enlace y en los que el doble enlace porta en cada uno de los átomos al menos un sustituyente que no es hidrógeno.

En la medida en que los compuestos de acuerdo con la invención puedan presentarse en formas tautómeras, la presente invención abarca todas las formas tautómeras.

Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I pueden presentarse también como solvatos, hidratos y sales, estando comprendidas también diferentes modificaciones cristalinas, así como clatratos de α-, β- o γ-ciclodextrina o compuestos de la fórmula I encapsulados con liposomas.

Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que muestran en estado sólido o líquido una formación de aductos con moléculas de disolvente. Si los derivados de la fórmula I se presentan como solvato, el disolvente contenido puede presentarse en una relación estequiométrica o también no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos se habla también de hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. -solvatos.

Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua.

Conforme a la invención se prefieren bajo los solvatos aquellos con agua. Éstos se designan también como hidratos.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, también quedan abarcadas sales que por sí mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero que, por ejemplo, pueden ser utilizadas para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención. Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden - cuando esté contenida una función de carácter básico - sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, en particular de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, p. ej., sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.

Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden - cuando esté contenida una función de carácter ácido - sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio tal como pueden obtenerse mediante reacción con correspondientes bases inorgánicas u orgánicas. A modo de ejemplo y preferiblemente se pueden mencionar sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, D- metil-glucamina, etil-glucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, N-metilglicina, 2-amino-1,3-propanodiol, tris-hidroxi- metil-aminometano o 1-amino-2,3,4-butanotriol.

Se encontró que los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención presentan, sorprendentemente, un buen efecto antagonista de progesterona, sin tener los inconvenientes de los compuestos del estado de la técnica.

Así, la mayoría de los compuestos de acuerdo con la invención muestran una estabilidad metabólica sorprendentemente elevada in vitro en microsomas del hígado de rata y del hombre. En el caso de los compuestos a ensayo in vivo en rata se encontró, en parte, un aclaramiento bajo y una semivida sorprendentemente larga. Al mismo tiempo, se ha conseguido mejorar claramente la solubilidad en agua de algunos compuestos (véase el

Ejemplo 61).

Estos compuestos son valiosas sustancias activas farmacéuticas. Pueden utilizarse, entre otros, para la producción de preparados farmacéuticos para el tratamiento de fibroides del útero o de la endometriosis, hemorragias graves de la menstruación, meningiomas, carcinomas de mama dependientes de hormonas y de trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y la contracepción en casos de emergencia.

Para el tratamiento de fibroides del útero o de la endometriosis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse al mismo tiempo o secuencialmente con gestágenos o combinaciones a base de estrógenos y gestágenos.

En el documento WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm. Inc.), el documento WO 96/03130 (Stöckemann et al., Schering AG) y el documento PCT/EP2009/003249 (Möller et al., Bayer Schering Pharma AG) se dan a conocer regímenes de antagonistas de receptores de progesterona/gestágenos. Para el tratamiento de fibroides del útero y de la endometriosis son bien adecuados regímenes - que eventualmente se repiten - en los que el antagonista del receptor de progesterona es administrado a lo largo de un espacio de tiempo de dos a cuatro meses, seguido de la administración del gestágeno a lo largo de un espacio de tiempo de una a cuatro semanas. Particularmente bien adecuada es la administración durante 84 días - que eventualmente se repite - del antagonista del receptor de progesterona seguido de la administración durante 14 días del gestágeno. Para el tratamiento de enfermedades tumorales pueden administrarse, al mismo tiempo o secuencialmente, p. ej., las siguientes sustancias activas/clases de sustancias activas: SERMs, SERDs, antiestrógenos, inhibidores de aromatasa, inhibidores de quinasa, inhibidores de la angiogénesis y/o citostáticos. Para el tratamiento de trastornos asociados con la menopausia entra en consideración una administración simultánea o secuencial de los compuestos de acuerdo con la invención p. ej., con SERMs, SERDs y estrógenos. SERMs (siglas inglesas de moduladores de receptores de estrógenos selectivos) son, conforme a la invención, aquellos compuestos que, de forma selectiva para el tejido, tienen un efecto antiestrógeno o bien estrógeno, por ejemplo inhiben en el útero la acción del estrógeno, pero en los huesos tienen un efecto neutro o similar al estrógeno. Son ejemplos clomifeno, raloxifeno, tamoxifeno, torimifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno y ormeloxifeno.

Estabilizadores selectivos de receptores de estrógenos (SERD) son sustancias medicamentosas que antagonizan por completo el receptor de estrógenos y conducen a una degradación del receptor. Antiestrógenos son compuestos que antagonizan por completo el receptor de estrógenos, por ejemplo fulvestrant. Inhibidores de aromatasa inhiben la enzima aromatasa y, por consiguiente, la aromatización de andrógenos en estrógenos. A ellos pertenecen, entre otros, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol.

Inhibidores de quinasa inhiben enzimas que transfieren un resto fosfato de ATP a otros sustratos, allí en particular a grupos hidroxi, p. ej., sorafenib (nexavar) o imatinib (gleevec). Inhibidores de la angiogénesis, p. ej., avastina, reducen o bien bloquean la neovascularización y, con ello, el riego de un tumor. Citostáticos, p. ej., cis-platino, taxol, taxotere, sagopilon, ixabepilon son sustancias naturales y sintéticas que impulsan a las células tumorales a la apoptosis.

Por gestágenos se entienden en el sentido de la presente invención la progesterona natural propiamente dicha o derivados sintéticos que, al igual que la progesterona, se unen por sí mismos al receptor de progesterona e inhiben la ovulación en dosificaciones que se encuentran por encima de la dosis inhibidora de la ovulación. Como ejemplos de los derivados sintéticos se pueden mencionar la drospirenona, gestoden, levonorgestrel, acetato de ciproterona, desogestrel y 3-cetodesogestrel, noretisterona, acetato de noretisterona y el dienogest.

En el caso de combinaciones a base de gestágenos y estrógenos se trata de las combinaciones de principios activos que están contenidas en los contraceptivos orales en sí conocidos, por ejemplo yasmin, femovan, triquilar, marvelon, YAZ, etc. La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención como antagonistas del receptor de progesterona se mostró in vitro en ensayos de transactivación e in vivo en la rata (terminación de un embarazo temprano).

Conforme a la invención, se prefieren particularmente los compuestos mencionados en lo que sigue, cuya preparación se describe en los ejemplos: ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13, 14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 1) ➢ Ácido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propínico (Ejemplo 2) ➢ Éster metílico del ácido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propínico (Ejemplo 3) ➢ (E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo (Ejemplo 4) ➢ (Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo (Ejemplo 5) ➢ Éster etílico del ácido (E)-5-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]pent-2-en-4-inoico (Ejemplo 6) ➢ Éster etílico del ácido 7-(2E/Z,4E/Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17- pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-hepta-2,4- dien-6-inílico (Ejemplo 7) ➢ Éster terc.-butílico del ácido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acético (Ejemplo 8) ➢ Éster metílico del ácido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-1,7-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acético (Ejemplo 9) ➢ Ácido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acético (Ejemplo 10) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}-13-metil-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a] fenantren-3-ona (Ejemplo 11) ➢ Éster metílico del ácido 3-{(E/Z)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17- pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en- 3-inil}-benzoico (Ejemplo 12) ➢ Ácido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico (Ejemplo 13A) ➢ Ácido 3-{(Z)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico (Ejemplo 13B) ➢ {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetonitrilo (Ejemplo 14) ➢ Éster metílico del ácido 4-[4-((8S, 11 R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico (Ejemplo 15) ➢ Ácido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico (Ejemplo 16) ➢ Éster metílico del ácido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico (Ejemplo 17) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-{4-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-prop-1-in- 1-il]-fenil}-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 18) ➢ Ácido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico (Ejemplo 19) ➢ Ácido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico (Ejemplo 20) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 21) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etinil-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 22) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-azido-prop-1-in-1-il)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 23) ➢ (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima (Ejemplo 24A) ➢ y (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima (Ejemplo 24B) ➢ (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal

O-etil-oxima (Ejemplo 25A) ➢ (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal

O-etil-oxima (Ejemplo 25B) ➢ [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,1,5,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-isobutil-oxima (Ejemplo 26) ➢ [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-(3,4-dicloro-bencil)-oxima (Ejemplo 27) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-isopropil- urea (Ejemplo 29) ➢ Éster etílico del ácido 3-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)- propiónico (Ejemplo 30) ➢ 1-etil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea (Ejemplo 31) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-metoxi- fenil)-urea (Ejemplo 32) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-terc.- butil-fenil)-urea (Ejemplo 33) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-fenil-urea (Ejemplo 34) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-cloro- fenil)-urea (Ejemplo 35) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-fluoro- fenil)-urea (Ejemplo 36) ➢ Éster etílico del ácido 4-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)- benzoico (Ejemplo 37) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-metil- fenil)-urea (Ejemplo 38) ➢ 1-bencil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea (Ejemplo 39) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-terc.-butil- urea (Ejemplo 40) ➢ 1-alil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea (Ejemplo 41) ➢ Éster etílico del ácido (3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)- acético (Ejemplo 42) ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-piperidin- 1-il-fenil)-urea (Ejemplo 43) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido alil-carbámico (Ejemplo 44) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido etil-carbámico (Ejemplo 45) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido fenil-carbámico (Ejemplo 46) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4- metilfenil-carbámico (Ejemplo 47) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4- fluorofenil-carbámico (Ejemplo 48) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil]-prop-2-inílico del ácido isopropil-carbámico (Ejemplo 49) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido bencil-carbámico (Ejemplo 50) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 51) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4- metoxifenil-carbámico (Ejemplo 52) ➢ Éster etílico del ácido 4-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil)- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2- iniloxicarbonilamino}-benzoico (Ejemplo 53) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido (4-piperidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo 54) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4- clorofenil-carbámico (Ejemplo 55) ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(4-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 56) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 3- piridil-carbámico (Ejemplo 57) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido

terc.-butil-carbámico (Ejemplo 58) ➢ Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4- terc.-butilfenil-carbámico (Ejemplo 59) Las definiciones de restos indicadas en particular en las respectivas combinaciones o bien combinaciones preferidas de restos se reemplazan, independientemente de las respectivas combinaciones indicadas de los restos, arbitrariamente también mediante definiciones de los restos de otra combinación.

Muy particularmente preferidas son combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos arriba mencionados.

La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de los derivados de acuerdo con la invención de la fórmula I. Derivados de este tipo se pueden preparar tal como se representa en el Esquema 1, haciendo reaccionar un sulfonato de fenilo de la fórmula general II, en donde R1’ significa un grupo alquilo C1-C10 perfluorado, X’ significa un átomo de oxigeno, dos grupos alcoxi OR7, un grupo alquilen C2-C10-α,ω-dioxi, que puede ser de cadena lineal o ramificado, R7 significa alquilo C1-C4, R8 significa hidrógeno, R9 significa un grupo hidroxilo, o R8, R9 juntos significan un enlace, mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, para dar un compuesto de la fórmula general I’, en donde R1, X’, R8 y R9 tienen los significados arriba mencionados, y se transforma eventualmente en funcionalidades presentes en R1 y/o se llevan a cabo otras reacciones consecutivas y, eventualmente, del grupo X’ se libera el grupo X con el significado de oxígeno y/o se genera un doble enlace (R8, R9 juntos un enlace) mediante eliminación de agua (R8 = hidrógeno, R9 = grupo hidroxilo) y eventualmente el grupo carbonilo (X = oxígeno) se continúa funcionalizando (X = NOR6 o un grupo NNHSO2R6).

Si R8 y R9 representan conjuntamente un enlace en la estructura de la fórmula general I’, entonces éste representa los tres posibles isómeros de doble enlace I’-A, I’-B y I’-C que, durante las reacciones descritas, pueden formarse en las más diversas relaciones entre sí.

Algunas secuencias de reacción posibles para dar compuestos de la fórmula general I’ están recogidas con mayor detalle y a modo de ejemplo en el Esquema 2.

La reacción de compuestos de la fórmula general II para dar compuestos de las fórmulas generales VI, VIII o XII tiene lugar mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio según los métodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones típicas se encuentran en los Ejemplos 1a, 15a, 17b y 19.

La reacción de compuestos de la fórmula general VI para dar compuestos de la fórmula general VII tiene lugar (a) mediante reacción del alcohol con isocianatos o (b) en dos etapas mediante preparación del éster del ácido clorofórmico y reacción ulterior con aminas según los métodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones típicas de (a) se encuentran en los Ejemplos 44a a 49a y de (b) en los Ejemplos 50, 52-55 y 57-59.

La reacción de compuestos de la fórmula general IV para dar compuestos de la fórmula general V tiene lugar con isocianato y tiene lugar según métodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones típicas se encuentran en los Ejemplos 28-43.

La reacción de compuestos de la fórmula general VI para dar compuestos de la fórmula general X tiene lugar (a) mediante oxidación directa o (b) mediante una oxidación en dos etapas bajo formación del aldehído de la fórmula general IX y la oxidación consecutiva en X según los métodos conocidos por el experto en la materia. A modo de ejemplo se puede mencionar la oxidación directa con reactivo de Jones. Realizaciones típicas de (b) se encuentran en los Ejemplos 2a y 2.

La reacción de compuestos de la fórmula general IX para dar compuestos de la fórmula general XI tiene lugar según los métodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones típicas se encuentran en los Ejemplos 24a-27a.

La reacción de compuestos de la fórmula general IX para dar compuestos de la fórmula general XII tiene lugar según los métodos conocidos por el experto en la materia. Realizaciones típicas se encuentran en los Ejemplos 4a, 6a, 7a y 12a.

La reacción de compuestos de la fórmula general IX para dar compuestos de la fórmula general XIII tiene lugar según los métodos conocidos por el experto en la materia. Una realización típica se encuentra en el Ejemplo 22a.

En la medida en que mediante las reacciones descritas aún no se haya producido, cetales eventualmente presentes en los compuestos de las fórmulas generales III, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII se disocian en X’ y, en el que caso de R8 posea el significado de hidrógeno y R9 posea el significado de hidroxilo, se elimina agua. Una realización típica se encuentra en los Ejemplos 1 y 28.

En la medida en que no se describa en esta memoria la preparación de los compuestos de partida, éstos se pueden preparar según procedimientos conocidos por el experto en la materia o análogamente a compuestos conocidos o descritos en esta memoria (véanse también los Ejemplos 1b a 1e).

La preparación de las sales tiene lugar de manera habitual, mezclando una disolución de los compuestos con la fórmula química general I con la cantidad equivalente o un exceso de una base o ácido que eventualmente se encuentra en disolución, eventualmente se separa el precipitado o la disolución se elabora de manera habitual.

La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos tiene lugar de manera en sí conocida, elaborando el principio activo con las sustancias de soporte, cargas, agentes que afectan a la descomposición, aglutinantes, agentes humectantes, agentes deslizantes, agentes de absorción, diluyentes, correctores del sabor, colorantes, etc., habituales en galénica, y se transforman en la forma de aplicación deseada. En este caso se ha de remitir a Remington’s Pharmaceutical Science, 15ª ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Para este fin se pueden aplicar de manera adecuada tal como, p. ej., por vía oral, intrauterina, intravaginal, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como implante o bien stent. Intrauterina significa en este caso, en particular, la aplicación mediante IUS (sistema intrauterino) o IUD (dispositivo intrauterino). La aplicación intravaginal puede tener lugar, entre otros, mediante IVR/VRS (anillo intravaginal/sistema de anillo vaginal).

Formas de aplicación intrauterinas o intravaginales (véase, p. ej., el documento WO 01/47490, en particular la página 1, línea 10 a página 5, línea 13 y página 7 línea 19, a página 58 línea 6, o para anillos vaginales: documento WO 06/010097, en particular la página 10, línea 22 a la página 14, línea 28) pueden en este caso contener los compuestos de acuerdo con la invención y polímeros de no silicio y/o silicio, en particular también en elastómeros basados en siloxano (véase el documento WO 01/47490, en particular la página 7, línea 19 - página 15, línea 15).

Para estas vías de aplicación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de aplicación adecuadas. Para la aplicación por vía oral se adecúan formas de aplicación que funcionan según el estado de la técnica, que entregan rápidamente y/o modifican los compuestos de acuerdo con la invención que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta tal como, p. ej., comprimidos (comprimidos no revestidos o revestidos, por ejemplo con revestimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de forma retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en el paladar o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, nódulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.

La administración parenteral puede tener lugar eludiendo una etapa de resorción (p. ej. intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o introduciendo una resorción (p. ej., intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la aplicación parenteral se adecuan como formas de aplicación, entre otros, preparados para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para las demás vías de aplicación se adecuan, p. ej., formas medicamentosas de inhalación (entre otros, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, disoluciones, sprays nasales; comprimidos a aplicar por vía sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparados para los oídos o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, por ejemplo, emplastos), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o stents. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden transformarse en las formas de aplicación indicadas. Esto puede suceder de manera en sí conocida por mezcladura con coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen, entre otros, sustancias de soporte (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (p. ej., polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (p. ej., antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (p. ej., pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.

Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines previamente mencionados. No obstante, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades indicadas a saber, en función del peso corporal, vía de aplicación, comportamiento individual frente a la sustancia activa, tipo de preparado e instante o bien intervalo en el que tiene lugar la aplicación. Así, en algunos casos puede ser suficiente con contentarse con menos de la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos debe sobrepasarse el límite superior mencionado. En el caso de la aplicación de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día. Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, si no se indica lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilución y relaciones de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen.

Los siguientes Ejemplos sirven para explicar la invención, sin limitar a ésta.

Ejemplo 1: (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona La disolución de 200 mg (0,32 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a en 10,4 ml de acetona se mezcló con 480 ml de un ácido clorhídrico 4N y se agitó durante 20 minutos a 23°C. Se virtió en una disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y, después de la filtración y retirada del disolvente, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 133 mg (80%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ= 0,58 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,71-1,85 (4H), 2,02-2,63 (11 H), 2,72 (1 H), 4,43 (1 H), 4,49 (2H), 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,36 (2H) ppm.

Ejemplo 1a: (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)fenil]-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disolución de 34,4 g (39,6 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1b en 435 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 19,6 ml de piperidina, 4,58 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), 11,7 ml de alcohol propargílico y se calento durante 1 hora a 80°C. Se virtió en una disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro de amonio y cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 4,53 g (18%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 1b: Éster 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)fenílico del ácido 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butan-1-sulfónico A una disolución de 25 g (43 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1c en 590 ml de tetrahidrofurano se añadieron, a -10°C, 26,4 ml de una disolución 1,6 molar de n-butil-litio en hexano. Se continuó agitando durante 30 minutos a 0°C, se mezcló con 15,5 ml de fluoruro de ácido perfluorobutan-1-sulfónico y se continuó agitando durante otras 1,5 horas a 0°C. Se mezcló con 10 ml de trietilamina, se virtió en una disolución saturada de hidrógeno- carbonato de sodio y se agitó durante 16 horas a 23°C. Se mezcló de nuevo con 10 ml de trietilamina y se extrajo varias veces con dietiléter. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, y el residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 31,8 g (82%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

Ejemplo 1c: ((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-hidroxifenil)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil)-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxano] La disolución a base de 90 g (96 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1d y 30,3 g de formiato de amonio en 600 ml de metanol se mezcló con una suspensión a base de 6,5 g de paladio sobre carbón activo (al 10%) en 80 ml de metanol y se agitó durante 2 horas a 23°C. Se diluyó con diclorometano, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cristalización. Se aislaron 53,3 g (95%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 1d: ((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(fenilmetoxi)fenil]-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxano] A partir de 7,4 g de virutas de magnesio y una disolución de 80 g de 1-bromo-4-(fenilmetoxi)-benceno en 267 ml de tetrahidrofurano se preparó, bajo calentamiento hasta 50-80°C y eventualmente bajo la adición de un cristal de yodo y/o cantidades catalíticas de 1,2-dibromoetano, el reactivo de Grignard. Se enfrió hasta 0°C, se mezcló con 1,51 g de cloruro de cobre(I) y se añadió gota a gota la disolución de 50 g (102 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1e en 500 ml de tetrahidrofurano. Se agitó todavía durante 16 horas a 23°C, se virtió en una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cristalización y se aislaron 47,7 g (69%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

Ejemplo 1e: (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17-(pentafluoroetil)-5,10-epoxi-5',5',13-trimetil-1,2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17- tridecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-17-ol La disolución a base de 10,0 g (27 mmol) de (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-5,5,13'-trimetil-1',2',6',7',8',12',13',14',15',16'- decahidro-17'H-espiro[1,3-dioxan-2,3'-[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ona, la cual se preparó en analogía al procedimiento descrito en Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985), en 145 ml de diclorometano se enfrió hasta - 70°C, se mezcló con 11,1 ml de pentafluoroyodoetano previamente condensado y se añadieron lentamente, gota a gota, 54 ml de una disolución 1,5 molar de un complejo de metil-litio-bromuro de litio en dietiléter. Después de 1 hora se virtió en agua, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y disolución de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y retirada del disolvente se aislaron 12,9 g (98%) del compuesto del título que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Ejemplo 2:

Ácido

[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-

dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propínico

La disolución de 38 mg (61 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a en 2 ml de terc.-butanol y 1,4 ml de tetrahidrofurano se mezcló, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 0,4 ml de 2-metil-2-buteno, 0,48 ml de agua, 25,3 mg de dihidrógeno-fosfato de sodio monohidrato y 42,6 mg de clorito de sodio. Se dejó que reaccionara durante 1 hora, se virtió en agua, se saturó con cloruro sódico y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, y el residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 7,7 mg (24%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,56 (3H), 1,35-1,55 (2H), 1,69-2,80 (15H), 4,39 (1H), 3,31-3,93 (>1H), 5,74 (1H), 7,13 (2H), 7,35 (2H) ppm.

Ejemplo 2a:

3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11- il]fenil}propinal

La disolución de 2,0 g (3,2 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a en 50 ml de diclorometano se mezcló con unas pocas esferitas de tamiz molecular de 4Å, 560 mg de N-metil-morfolin-N-óxido, 85 mg de per- rutenato de tetrapropilamonio y se agitó durante 1,5 horas a 23°C. Se purificó mediante cromatografía y se aislaron 1,44 g (72%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 3: Éster metílico del ácido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propínico La disolución de 62 mg (120 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2 en 1 ml de tetrahidrofurano se mezcló a 3°C con 2,5 ml de una disolución etérea de diazometano y se agitó durante 30 minutos. El residuo obtenido después de la retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía y se aislaron 18 mg (28%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ= 0,57 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,74-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,22 (1H), 2,24-2,64 (9H), 2,71 (1H), 3,84 (3H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 7,21 (2H), 7,50 (2H) ppm.

Ejemplo 4 (E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 125 mg (0,2 mmol) del compuesto A preparado según de Ejemplo 4a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 51 mg (47%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,58 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,08 (1H), 2,19-2,65 (10H), 2,72 (1H), 4,46 (1H), 5,78 (1H), 5,80 (1H), 6,69 (1H), 7,19 (2H), 7,40 (2H) ppm.

Ejemplo 4a (2E)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}pent-2-en- 4-innitrilo (A) y (2Z)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}pent-2-en- 4-innitrilo (B) La disolución de 0,2 ml sde éster dietílico del ácido cianometanofosfónico en 5 ml de dietiléter se mezcló con 2,1 ml de una disolución 0,6 molar de amida de bis-(trimetilsilil)-sodio y se agitó durante 30 minutos a 23°C. A continuación se añadió gota a gota la disolución de 500 mg (0,83 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a en 3,4 ml de dietiléter y se dejó que reaccionara durante 1 hora. Se virtió en agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 125 mg (24%) del compuesto del título A, así como 67 mg (13%) del compuesto del título B, en cada caso en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 5 (Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 10,5 mg (17 µmol) del compuesto B preparado según el Ejemplo 4a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 6,8 mg (62%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ=0,64 (3H), 1,43-1,66 (2H), 1,77-1,92 (3H), 2,06-2,18 (2H), 2,25-2,70 (9H), 2,77 (1H), 4,51 (1H), 5,70 (1H), 5,84 (1H), 6,56 (1H), 7,25 (2H), 7,52 (2H) ppm.

Ejemplo 6 Éster etílico del ácido (E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-inoico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 56,2 mg (81 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 6a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 24,9 mg (52%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ= 0,63 (3H), 1,36 (3H), 1,45-1,64 (2H), 1,76-1,97 (3H), 2,06-2,20 (2H), 2,27-2,87 (10H), 4,28 (2H), 4,50 (1H), 5,84 (1H), 6,34 (1H), 7,02 (1H) 7,22 (2H), 7,45 (2H) ppm.

Ejemplo 6a (2E)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}pent-2-en- 4-inoato de etilo La disolución de 34,5 µl de fosfonoacetato de trietilo en 0,71 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 7,6 mg de una suspensión al 55% de hidruro de sodio en aceite blanco y se agitó durante 15 minutos a 23°C. A continuación se añadió gota a gota la disolución de 70 mg (0,11 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a en 1,4 ml de tetrahidrofurano y se dejó que reaccionara durante 1 hora. Se mezcló con disolución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 56 mg (72%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 7 Éster etílico del ácido 7-(2E/Z,4E/Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-hepta-2,4-dien-6-inílico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 11,2 mg (16 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 7a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 6,0 mg (63%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,59 (3H), 1,31 (3H), 1,41-1,56 (2H), 1,73-1,86 (3H), 2,01-2,15 (2H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1H), 4,23 (2H), 4,45 (1H), 5,79 (1H), 5,94-6,20 (2H), 6,53+6,74 (1 H), 7,16 (2H), 7,30-7,45+7,86 (3H) ppm.

Ejemplo 7a (2E/Z,4E/Z)-7-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}hepta-2,4- dien-6-inoato de etilo La disolución de 101 mg de éster etílico del ácido (E)-4-(dietoxi-fosforil)-but-2-enoico en 2,74 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 162 µl de una disolución 1,6 molar de n-butil-litio en hexano y se agitó durante 45 Minuten a 23°C. A continuación se enfrió hasta -78°C, se añadió gota a gota la disolución de 70 mg (0,11 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a en 1,42 ml de tetrahidrofurano, se retiró el baño de refrigeración y se dejó que reaccionara durante 1 hora. Se virtió en una disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía y se aislaron 11 mg (14%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 8 Éster

terc.-butílico del ácido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acético En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 50 mg (68 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 8a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 31,3 mg (73%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,58 (3H), 1,49 (11H), 1,74-1,86 (3H), 2,01 (1H), 2,07 (1H), 2,22-2,64 (9H), 2,72 (1H), 4,12 (2H), 4,44 (1H), 4,51 (2H), 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 8a [(3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2-in- 1-il)oxi]acetato de terc.-butilo La disolución de 200 mg (0,32 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a en 2 ml de diclorometano se mezcló con 0,26 ml de éster terc.-butílico del ácido bromoacético, 0,75 ml de una disolución de hidróxido de potasio al 50%, 4,25 mg de hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio y se agitó durante 1 hora a 23°C. Se diluyó con agua y diclorometano, se acidificó mediante la adición de un ácido clorhídrico 4 molar y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 206 mg (87%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 9 Éster metílico del ácido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acético En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 32,2 mg (46 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 9a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 18,7 mg (68%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ= 0,58 (3H), 1,39-1,56 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,06 (1H), 2,20-2,64 (10H), 2,71 (1H), 3,77 (3H), 4,26 (2H), 4,43 (1H), 4,51 (2H), 5,78 (1H), 7,13 (2H), 7,36 (2H)ppm.

Ejemplo 9a [(3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2-in- 1-il)oxi]acetato de metilo En analogía al Ejemplo 8 se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 32 mg (58%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 10 Ácido {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil)-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acético En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 25 mg (37 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 10a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 3,2 mg (15%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,58 (3H), 1,69-1,56 (2H), 1,73-1,87 (3H), 2,01-2,11 (2H), 2,19-2,64 (9H), 2,71 (1H), 4,30 (2H), 4,44 (1H), 4,54 (2H), 5,80 (1H), 7,14 (2H), 7,36 (2H) ppm.

Ejemplo 10a Ácido [(3-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il]fenil}prop-2-in- 1-il)oxi]acético En analgía al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a utilizando éster metílico del ácido bromoacético y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 45 mg (83%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 11 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 15 mg (22 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 11a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 8,4 mg (66%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,58 (3H), 1,40-1,54 (2H), 1,74-1,85 (3H), 1,93-2,12 (3H), 2,21-2,64 (9H), 2,72 (1H), 3,71 (2H), 3,80 (2H), 4,42 (2H), 4,44 (1H), 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 11 a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[3-(2-hidroxietoxi)prop-1-in-1-il]fenil}-5',5',13-trimetil-17-(pentafluoroetil)- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disolución de 97 mg (0,13 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 8a en 1,95 ml de tolueno se mezcló a -70°C con 0,66 ml de una disolución 1 molar de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Después de 1 hora, se virtió en agua, se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 molar, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 50 mg (56%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 12 Éster metílico del ácido 3-{(E/Z)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 83,3 mg (0,11 mmol) de una mezcla del compuesto preparado según el Ejemplo 12a y, después del tratamiento y la purificación se aislaron 46,8 mg (65%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,61 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1,73-1,88 (3H), 2,01-2,13 (2H), 2,22-2,65 (9H), 2,73 (1H), 3,92+3,93 (3H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 5,98+6,46 (1H), 6,72+7,05 (1H), 7,17 (2H), 7,36-8,05 (5H), 8,10+8,75 (1H) ppm.

Ejemplo 12a Éster metílico del ácido 3-{(E/Z)-4-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-but- 1-en-3-inil}-benzoico La disolucón de 406 mg de bromuro de 3-metoxicarboniltrifenilfosfonio en 2 ml de tolueno se mezcló a 3°C con 1,4 ml de una disolución 0,6 molar de amida de bis-(trimetilsilil)-sodio en tolueno y se agitó durante 60 minutos a 23°C. A continuación se añadió gota a gota la disolución de 100 mg (0,16 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a en 2 ml de tolueno y se dejó que reaccionara durante 1 hora. Se virtió en agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía y se aislaron 82 mg (67%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 13 (A + B) (A) Ácido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico y (B) ácido 3-{(Z)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico La disolución de 42 mg (65 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 12 en 0,68 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 0,29 ml de una disolución acuosa de hidróxido de litio al 5% y se agitó durante 16 horas 23°C. Se acidificó mediante la adición de un ácido clorhídrico 1 molar, se saturó con cloruro sódico, se extrajo varias veces con dietiléter y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron en cada caso 8,1 mg (20%) de los compuestos del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3) de A: δ= 0,60 (3H), 1,42-1,54 (2H), 1,74-1,86 (3H), 2,07 (1 H), 2,24-2,65 (10H), 2,74 (1H), 4,45 (1 H), 5,81 (1H), 6,47 (1 H), 7,06 (1H), 7,16 (2H), 7,40 (2H), 7,46 (1H), 7,65 (1H), 8,03 (1H), 8,16 (1H) ppm.

1H-RMN (CDCl3) de B: δ= 0,51 (3H), 1,38-1,54 (2H), 1,72-1,86 (3H), 1,97-2,08 (2H), 2,16-2,63 (10H), 2,69 (1H), 4,43 (1H), 5,74 (1H), 6,01 (1H), 6,74 (1H), 7,15 (2H), 7,50 (1H), 7,54 (2H), 7,86 (1H), 8,05 (1 H), 9,14 (1H) ppm.

Ejemplo 14 (3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetonitrilo En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 104 mg (160 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 14a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 81 mg (93%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,58 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,07 (1H), 2,18-2,65 (9H), 2,72 (1H), 4,43 (3H), 4,54 (2H), 5,79 (1H), 7,16 (2H), 7,39 (2H) ppm.

Ejemplo 14a {3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetonitrilo En analgía al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 250 mg (0,40 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a utilizando bromoacetonitrilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 186 mg (70%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 15 Éster metílico del ácido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 14 mg (19 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 15a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 7,7 mg (63%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,61 (3H), 1,38-1,57 (2H), 1,73-1,90 (3H), 2,08 (1H), 2,14 (1H), 2,20-2,68 (9H), 2,74 (1 H), 3,92 (3H), 4,47 (1H), 5,80 (1 H), 7,19 (2H), 7,46 (2H), 7,57 (2H), 8,01 (2H) ppm.

Ejemplo 15a Éster metílico del ácido 4-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-feniletinil]- benzoico La disolución de 50 mg (84 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 15b en 8 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 14,4 mg de éster metílico del ácido 4-clorobenzoico, 3,4 ml de trietilamina, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), 1,3 mg de yoduro de cobre(I), 2,4 mg y se agitó durnate 3 hotras a 23°C. Se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 25 mg (41%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 15b (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etinil-fenil)-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disolución de 1,64 g (2,63 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a en 30 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 2 ml de una disolución de hidróxido de sodio al 50% y se agitó durante 2 horas a 60°C. Se diluyó con agua, se acidificó mediante la adición de un ácido clorhídrico 1 molar y se extrajo varias veces con acetato de etilo.

Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 1,34 g (86%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 16 Ácido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 28 mg (38 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 16a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 17 mg (74%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CD3OD): δ = 0,60 (3H), 1,37-1,56 (2H), 1,71-1,84 (3H), 2,10 (1H), 2,20-2,48 (5H), 2,56-2,73 (4H), 2,82 (1H), 4,55 (1H), 5,74 (1H), 7,27 (2H), 7,45 (2H), 7,47 (2H), 7,91 (2H) ppm.

Ejemplo 16a Ácido 4-(4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-feniletinil)- benzoico En analogía al Ejemplo 13, se hicieron reaccionar 28 mg (38 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 15a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 26 mg (95%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 17 Éster metílico del ácido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 459 mg (690 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 17a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 307 mg (73%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,60 (3H), 1,35-1,59 (2H), 1,70-1,84 (3H), 2,10 (1H), 2,18-2,49 (5H), 2,55-2,75 (4H), 2,82 (1H), 4,55 (1H), 5,74 (1H), 7,26 (2H), 7,36-7,49 (3H), 7,59 (1 H), 7,93 (1H), 8,07 (1H) ppm.

Ejemplo 17a Ácido 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-feniletinil]- benzoico En analogía al Ejemplo 13, se hicieron reaccionar 19 mg (26 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 17b y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 18 mg (97%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 17b Éster metílico del ácido 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-feniletinil]- benzoico La mezcla a base de 2,3 mg de cloruro de bis-acetonitrilo-paladio(II), 6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilfenilo y 82,5 mg de carbonato de cesio en 0,75 ml de acetonitrio se mezcló a 23°C con 17 µl de éster metílico del ácido 3-clorobenzoico y, después de 30 minutos, con la disolución de 75 mg (0,13 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 15b en 0,75 ml de acetonitrilo. Se dejó que reaccionara durante 2 horas a 70°C, se mezcló con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, y el residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 19 mg (21%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 18 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-11-{4-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}- 1,2,6,7,8,11,1,2,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 426 mg (200 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 18a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 44 mg (37%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CD3OD): δ = 0,57 (3H), 1,36-1,56 (2H), 1,69-1,83 (3H), 2,09 (1H), 2,16-2,47 (5H), 2,54-2,72 (4H), 2,80 (1H), 4,50-4,56 (3H), 4,99 (2H), 5,74 (1H), 7,22 (2H), 7,33 (2H) ppm.

Ejemplo 18a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-11-{4-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-prop-1-inil]-fenil}- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-spiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disolución de 20 mg (30 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 14a en 0,4 ml de dimetilformamida se mezcló con 10 mg de azida de sodio, 1 mg de cloruro de amonio y se calentó durante 16 horas hasta 120°C. Se virtió en agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 11,5 mg (54%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 19 Ácido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico La disolución de 1 g (1,31 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 19a en 7 ml de acetonitrilo se mezcló con 350 mg de éster terc.-butílico del ácido 4-etinil-benzoico, 364 µl de trietilamina, 11 mg de dicloruro de paladio, 34 mg de trifenilfosfina, 6 mg de yoduro de cobre(I) y se calentó durante 2 horas hasta 80°C. Se virtió en una disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 318 mg (36%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,36-1,55 (2H), 1,60 (9H), 1,74-1,87 (3H), 2,01-2,14 (2H), 2,22-2,66 (9H), 2,74 (1 H), 4,46 (1H), 5,80 (1H), 7,18 (2H), 7,47 (2H), 7,55 (2H), 7,96 (2H) ppm.

Ejemplo 19a Éster 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenílico del ácido 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butan-1-sulfónico La disolución de 17,1 g (27,2 mmol) de (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-hidroxi-fenil)-5',5',13-trimetil-17- pentafluoroetil-2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'- [1,3]dioxan]5,17-diol en 380 ml de tetrahidrofurano se enfría hasta -3°C, se mezcló con 25,5 ml de una disolución 1,6 molar de butil-litio en hexano y después de 30 minutos con 9,78 ml de fluoruro de nonafluorobutansulfonilo. Se agitó durante 1,5 horas a 0°C, se virtió en una disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cristalzación. Se aislaron 18,6 g (89%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

Ejemplo 20 Ácido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico En analogía al Ejemplo 19, se hicieron reaccionar 2 g (2,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 19a utilizando éster terc.-butílico del ácido 3-etinil-benzoico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 478 mg (27%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,61 (3H), 1,40-1,65 (2H), 1,60 (9H), 1,74-1,88 (3H), 2,02-2,13 (2H), 2,22-2,67 (9H), 2,74 (1H), 4,47 (1H), 5,80 (1H), 7,18 (2H), 7,40 (1H), 7,46 (2H), 7,66 (1H), 7,94 (1H), 8,12 (1H) ppm.

Ejemplo 21 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 103 mg (160 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 21a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 57 mg (66%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,61 (6H), 1,72-1,86 (3H), 2,03 (1H), 2,06 (1H), 2,08 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,71 (1H), 4,43 (1H), 5,79 (1H), 7,11 (2H), 7,34 (2H) ppm.

Ejemplo 21 a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan-5,17-diol En analogía al Ejemplo 1a, se hicieron reaccionar 500 mg (0,58 mmol) de éster 4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17- dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil-2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H- espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan-11-il)-fenílico del ácido 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfónico utilizando 2-metil-but-3-in-2-ol y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 103 mg (27%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 22 (8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etinil-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 13 mg (22 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 22a y, después del tratamento y la purificación, se aislaron 8 mg (74%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,58 (3H), 1,41-1,55 (2H), 1,74-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,11 (1H), 2,21-2,64 (9H), 2,72 (1 H), 3,06 1(H), 4,44 (1H), 5,79 (1H), 7,14 (2H), 7,41 (2H) ppm.

Ejemplo 22a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-etinil-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil-2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan-5,17-diol La disolución de 1,64 g (2,63 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a en 30 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 2 ml de una disolución acuosa de hidróxido de potasio al 50% y se agitó durante 2 horas a 60°C. Se acidificó mediante la adición de un ácido clorhídrico 1 molar, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 1,34 g (86%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 23 (8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-azido-prop-1-in-1-il)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 21,7 mg (33 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 23a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 14,5 mg (80%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ= 0,59 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,07 (1H), 2,17-2,64 (10H), 2,72 (1H), 4,14 (2H), 4.44 (1H), 5,79 (1H), 7,15 (2H), 7,39 (2H) ppm.

Ejemplo 23a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-azido-prop-1-in-1-il)-fenil]-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan-5,17-diol La disolución de 150 mg (0,24 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a en 3,6 ml de tetrahidrofurano se mezcló, a 3°C, con 0,1 ml de difenilfosforilazida, 42 µl de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y se dejó que reaccionara durante 2 horas a 23°C. Se mezcló con agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 114 g (73%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 24 (A+B) (A) (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima y (B) (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima La disolución de 52 mg (71 mmol) de los compuestos preparados según el Ejemplo 24a en 1,2 ml de acetona se mezcló con 0,11 ml de un ácido clorhídrico 4N y se agitó durante 20 minutos a 23°C. Se mezcló con 59 µl de trietilamina, se concentró y, después de la filtración y retirada del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 14 mg (31%) del compuesto del título A así como 14,5 mg (33%) del compuesto del título B, en cada caso en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3) de A: δ = 0,57 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,70-1,88 (3H), 2,08 (1H), 2,12 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,71 (1H), 4,44 (1H), 5,20 (2H), 5,79 (1H), 7,16 (2H), 7,30-7,47 (7H), 7,60 (1H) ppm.

1H-RMN (CDCl3) de B: δ = 0,57 (3H), 1,38-1,57 (2H), 1,72-1,88 (3H), 2,07 (1 H), 2,17-2,64 (10H), 2,71 (1H), 4,44 (1H), 5,26 (2H), 5,79 (1H), 6,93 (1H), 7,17 (2H), 7,28-7,48 (7H) ppm.

Ejemplo 24a (E/Z)-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- propinal O-bencil-oxima La disolución de 10,8 mg de O-bencilhidroxilamina en 1 ml de etanol se mezcló con 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 2a, se agitó durante 2 horas a 23°C, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 52 mg (89%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 25 (A+B) (A) (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima y (B) (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima En analogía al Ejemplo 24, se hicieron reaccionar 47 mg (71 µmol) de los compuestos preparados según el Ejemplo 25a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 9 mg (23%) del compuesto del título A así como 12 mg (30%) del compuesto del titulo B, en cada caso en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3) de A: δ = 0,57 (3H), 1,30 (3H), 1,39-1,56 (2H), 1,71-1,87 (3H), 2,08 (1 H), 2,12 (1 H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 4,22 (2H), 4,44 (1 H), 5,79 (1H), 7,16 (2H), 7,43 (2H), 7,53 (1H) ppm.

1 H-RMN (CDCl3) de B: δ = 0,57 (3H), 1,34 (3H), 1,39-1,57 (2H), 1,71-1,87 (3H), 2,07 (1H), 2,17 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1H), 4,27 (2H), 4,44 (1 H), 5,79 (1H), 6,89 (1H), 7,17 (2H), 7,44 (2H) ppm.

Ejemplo 25a (E/Z)-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil)-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- propinal O-etil-oxima En analogía al Ejemplo 24a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto del Ejemplo 2a, utilizando O- etilhidroxilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 47 mg (88%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 26 (E/Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-isobutil-oxima En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 60 mg (86 µmol) del compuesto del Ejemplo 25a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 9,3 mg (18%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 0,93 (6H), 1,39-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 1,95-2,11 (2H), 2,13 (1H), 2,20-2,66 (9H), 2,72 (1H), 3,93 (2H), 4,44 (1H), 5,79 (1H), 7,16 (2H), 7,42 (2H), 7,55+6,86 (1H) ppm.

Ejemplo 26a (E/Z)-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- propinal O-isobutil-oxima En analogía al Ejemplo 24a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto del Ejemplo 2a, utilizando O- isobutilhidroxilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 47 mg (84%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 27 (E/Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-(3,4-dicloro-benzil)-oxima En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 71 mg (80 µmol) del compuesto del Ejemplo 27a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 26 mg (47%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,39-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,07 (1H), 2,18-2,66 (9H), 2,72 (1H), 4,44 (1H), 5,12+5,18 (2H), 5,79 (1H), 6,94+7,61 (1H), 7,12-7,28 (3H), 7,37-7,54 (4H) ppm.

Ejemplo 27a (E/Z)-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]- propinal O-(3,4-dicloro-bencil)-oxima En analogía al Ejemplo 24a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto del Ejemplo 2a, utilizando O- (3,4-dicloro-bencil)-hidroxilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 71 mg del compuesto del título en forma del producto bruto.

Ejemplo 28 (Ejemplo Comparativo) 1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea La disolución a base de 25,6 mg (38 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a en 1 ml de diclorometano se mezcló con 5,8 mg de isocianato de 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo y se agitó durante 1 hora a 23°C. Se mezcló con 57 µl de uns disolución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano, y después de 10 minutos, con 31,7 µl de trietilamina. Se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 15,2 mg (61%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,56 (3H), 1,38-1,53 (2H), 1,70-1,87 (2H), 1,98-2,10 (2H), 2,12-2,63 (9H), 2,16 (3H), 2,31 (3H), 2,71 (1H), 3,09 (1H), 4,20 (2H), 4,41 (1H), 5,23 (1H), 5,77 (1H), 6,17 (1H), 7,10 (2H), 7,27 (2H) ppm.

Ejemplo 28a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-amino-prop-1-in-1-il)-fenil]-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol La disoluciópn de 267 mg (0,41 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 23a en 10 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 2 ml de agua, 1 ml de trimetilfosfina y se agitó durante 4 horas a 23°C. Se mezcló con 1 ml de una disolución amoniacal al 25%, se agitó durante otras 16 horas a 23°C y se concentró. El compuesto del título obtenido como producto bruto se continuó haciendo reaccionar sin purificación.

Ejemplo 29 1-(3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-isopropil-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 35 mg (52 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de isopropilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 19,5 mg (62%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,11 (6H), 1,39-1,54 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,04 (1H), 2,18-2,64 (9H), 2,70 (1H), 3,40 (1H), 3,85 (1H), 4,14 (2H), 4,40 (1H), 4,74 (1H), 5,03 (1H), 5,77 (1H), 7,10 (2H), 7,30 (2H) ppm.

Ejemplo 30 Éster etílico del ácido 3-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)-propiónico En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25 mg (37 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando éster etílico del ácido 3-isocianato-propiónico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 16,7 mg (68%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,23 (3H), 1,37-1,54 (2H), 1,71-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,17-2,63 (11H), 2,71 (1H), 3,09 (1H), 3,45 (2H), 4,07-4,19 (4H), 4,41 (1H), 4,98 (1H), 5,29 (1 H), 5,77 (1 H), 7,11 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 31 1-etil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 88 mg (0,11 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de etilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 35 mg (43%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,12 (3H), 1,37-1,57 (2H), 1,71-1,89 (3H), 2,05 (1H), 2,16-2,65 (9H), 2,70 (1H), 2,82 (1H), 3,22 (2H), 4,17 (2H), 4,42 (1H), 4,60 (1 H), 4,76 (1 H), 5,78 (1 H), 7,11 (2H), 7,32 (2H) ppm.

Ejemplo 32 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-methoxi-fenil)-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25 mg (37 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-metoxifenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 12 mg (49%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,55 (3H), 1,38-1,52 (2H), 1,71-1,86 (3H), 2,04 (1H), 2,17-2,62 (9H), 2,69 (1H), 3,00 (1 H), 3,75 (3H), 4,20 (2H), 4,39 (1H), 5,42 (1H), 5,77 (1 H), 6,81 (2H), 6,88 (1 H), 7,07 (2H), 7,18 (2H), 7,28 (2H) ppm.

Ejemplo 33 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-tert-butil-fenil)-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25,6 mg (38 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-terc.-butilfenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 11,8 mg (44%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,55 (3H), 1,27 (9H), 1,38-1,52 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,04 (1H), 2,17-2,63 (9H), 2,69 (1H), 2,88 (1H), 4,22 (2H), 4,39 (1H), 5,52 (1H), 5,77 (1H), 6,95 (1 H), 7,08 (2H), 7,20 (2H), 7,28 (2H), 7,30 (2H) ppm.

Ejemplo 34 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-fenil-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25,6 mg (38 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de fenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 12 mg (49%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,55 (3H), 1,37-1,52 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,03 (1H), 2,16-2,62 (9H), 2,68 (1H), 2,94 (1 H), 4,21 (2H), 4,38 (1H), 5,67 (1H), 5,77 (1H), 7,08 (1H), 7,07 (2H), 7,19 (1H), 7,21-7,32 (6H) ppm.

Ejemplo 35 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-cloro-fenil)-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25 mg (37 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-clorofenilo y, después del aislamiento y la purificación, se aislaron 8,9 mg (35%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,55 (3H), 1,39-1,52 (2H), 1,72-1,89 (3H), 2,04 (1H), 2,16-2,62 (9H), 2,69 (1H), 2,87 (1H), 4,21 (2H), 4,39 (1H), 5,73 (1H), 5,77 (1H), 7,07 (2H), 7,17 (2H), 7,24 (2H), 7,26 (2H), 7,36 (1H) ppm.

Ejemplo 36 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-fluor-fenil)-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25,6 mg (38 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-fluorofenilo y, después del tratamiento y la purificación se aislaron 13,3 mg (53%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,55 (3H), 1,38-1,53 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,03 (1H), 2,16-2,62 (9H), 2,69 (1 H), 3,02 (1H), 4,19 (2H), 4,38 (1H), 5,71 (1H), 5,77 (1H), 6,90 (2H), 7,06 (2H), 7,20-7,27 (4H), 7,32 (1H) ppm.

Ejemplo 37 Éster etílico del ácido 4-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)-benzoico En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25 mg (37 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando éster etílico de ácido 4-isocianato-benzoico y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 6,0 mg (23%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,58 (3H), 1,36 (3H), 1,39-1,52 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,03 (1H), 2,17-2,63 (9H), 2,69 (1H), 3,30 (1H), 4,19-4,35 (4H), 4,38 (1H), 5,78 (1H), 6,06 (1H), 7,04 (2H), 7,21 (2H), 7,44 (2H), 7,83 (1H), 7,87 (2H) ppm.

Ejemplo 38 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-metil-fenil)-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25 mg (37 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-metilfenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 10,8 mg (44%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,55 (3H), 1,37-1,54 (2H), 1,70-1,82 (3H), 2,04 (1H), 2,15-2,63 (9H), 2,28 (3H), 2,69 (1H), 2,90 (1H), 4,20 (2H), 4,39 (1H), 5,47 (1H), 5,77 (1H), 6,92 (1H), 7,07 (4H), 7,16 (2H), 7,28 (2H) ppm.

Ejemplo 39 1-bencil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 35 mg (52 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de bencilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 17,5 mg (51%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,56 (3H), 1,36-1,53 (2H), 1,70-1,98 (3H), 2,04 (1H), 2,14-2,62 (9H), 2,67 (1H), 3,28 (1H), 4,11 (2H), 4,29 (2H), 4,38 (1H), 5,26 (1H), 5,37 (1H), 5,75 (1H), 7,08 (2H), 7,19-7,30 (7H) ppm.

Ejemplo 40 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-terc.-butil-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 35 mg (52 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de terc.-butilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 12,6 mg (39%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,33 (9H), 1,37-1,56 (2H), 1,72-1,88 (3H), 2,05 (1 H), 2,18-2,64 (9H), 2,64-2,78 (2H), 4,13 (2H), 4,41 (1H), 4,53 (1H), 4,63 (1H), 5,78 (1H), 7,10 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 41 1-alil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 25 mg (37 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de alilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 6,3 mg (28%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,71-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,15-2,63 (9H), 2,70 (1H), 2,72 (1H), 3,81 (2H), 4,18 (2H), 4,41 (1H), 4,79 (1H), 4,88 (1H), 5,11 (1H), 5,20 (1H), 5,78 (1H), 5,84 (1H), 7,11 (2H), 7,32 (2H) ppm.

Ejemplo 42 Éster etílico del ácido (3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil)-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)-acético En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 35 mg (52 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando éster etílico del ácido isocianato-acético y, después del tratamento y la purificación, se aislaron 17,1 mg (51%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,56 (3H), 1,24 (3H), 1,36-1,56 (2H), 1,39-1,88 (3H), 2,05 (1H), 2,16-2,63 (9H), 2,70 (1H), 3,15 (1H), 3,98 (2H), 4,11-4,23 (4H), 4,40 (1H), 5,34 (1H), 5,46 (1H), 5,77 (1H), 7,10 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 43 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-urea En analogía al Ejemplo 28, se hicieron reaccionar 28 mg (38 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 28a, utilizando isocianato de 4-piperidin-1-il-fenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 8,4 mg (31%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,56 (3H), 1,38-1,87 (11H), 2,05 (1 H), 2,17-2,64 (9H), 2,68 (1H), 2,70 (1H), 3,12 (4H), 4,22 (2H), 4,40 (1H), 5,07 (1H), 5,78 (1 H), 6,40 (1H), 6,89 (2H), 7,09 (2H), 7,13 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Ejemplo 44 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido alil-carbámico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 89 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 44a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 25 mg (52%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,73-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,11 (1H), 2,21-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 3,84 (2H), 4,43 (1H), 4,87 (1 H), 4,91 (2H), 5,14 (1H), 5,21 (1H), 5,79 (1H), 5,85 (1H), 7,13 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 44a Éster 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-spiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-inílico del ácido alil-carbámico La disolución de 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a en 1,5 ml de diclorometano se mezcló con 424 µl de isocianato de alilo y se agitó durante 3,5 días a 23°C. Se concentró y el residuo se continuó haciendo reaccionar sin purificación.

Ejemplo 45 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido etil-carbámico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 27 mg (39 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 45a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 12 mg (53%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,15 (3H), 1,38-1,57 (2H), 1,70-1,88 (3H), 2,06 (1H), 2,17-2,64 (10H), 2,71 (1H), 3,24 (2H), 4,43 (1H), 4,77 (1H), 4,88 (2H), 5,78 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 45a Éster 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-inílico del ácido etil-carbámico En analogía al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a, utilizando isocianato de etilo a 60°C y, después del tratamiento y la purificación, se se aislaron 27 mg (48%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 46 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido fenil-carbámico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 53,4 mg (72 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 46a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 17,4 mg (38%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1,73-1,85 (3H), 2,06 (1H), 2,18-2,64 (10H), 2,71 (1H), 4,43 (1H), 5,00 (2H), 5,79 (1H), 6,80 (1H), 7,08 (1 H), 7,13 (2H), 7,31 (2H), 7,37 (2H), 7,39 (2H) ppm.

Ejemplo 46a Éster 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-inílico del ácido fenil-carbámico En analogía al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a, utilizando isocianato de fenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 53 mg (90%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 47 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4-metilfenil-carbámico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 25 mg (33 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 47a y, después del tratamiento y la purificación se aislaron 8,2 mg (38%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,71-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,11 (1H), 2,18-2,66 (9H), 2,31 (3H), 2,71 (1 H), 4,43 (1H), 4,99 (2H), 5,79 (1H), 6,66 (1H), 7,11 (2H), 7,14 (2H), 7,27 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 47a Éster 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-inílico del ácido 4-metilfenil-carbámico En analogía al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a utilizando isocianato de 4-metilfenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 25 mg (42%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 48 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4-fluorofenil-carbámico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 157 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 48a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 9,2 mg (18%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora. .

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,39-1,55 (2H), 1,74-1,85 (3H), 2,07 (1H), 2,10 (1H), 2,20-2,64 (9H), 2,71 (1H), 4,44 (1H), 5,00 (2H), 5,79 (1H), 6,72 (1 H), 7,01 (2H), 7,14 (2H), 7,35 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 48a Éster 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-spiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-inílico del ácido 4-fluorofenil-carbámico En analogía al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a, utilizando isocianato de 4-fluorofenilo y, después del tratamiento y la purificación, se aisló el producto del compuesto del título como producto bruto que se hace reaccionar adicionalmente sin purificación.

Ejemplo 49 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido isopropil-carbámico En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 31,7 mg (45 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 49a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 15,5 mg (57%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,16 (6H), 1,38-1,57 (2H), 1,70-1,87 (3H), 2,06 (1H), 2,17-2,64 (10H), 2,71 (1H), 3,82 (1H), 4,42 (1H), 4,64 (1H), 4,87 (2H), 5,78 (1H), 7,12 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 49a Èster 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-17-pentafluoroetil-5',5',13-trimetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-inílico del ácido isopropil-carbámico En analogía al Ejemplo 44a, se hicieron reaccionar 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a, utilizando isocianato de isopropilo y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 31,7 mg (56%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 50 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido bencil-carbámico La disolución de 39 mg (57 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a en 0,5 ml de diclorometano se mezcló con la disolución von 12,4 µl de bencilamina en 0,5 ml de diclorometano y se agitó durante 1 hora a 23°C. Se mezcló con agua, se extrajo varias veces con diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido después de la filtración y retirada del disolvente se purificó mediante cromatografía. Se aislaron 5 mg (13%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,42-1,55 (2H), 1,74-1,87 (3H), 2,03-2,11 (2H), 2,20-2,66 (9H), 2,72 (1H), 4,40 (2H), 4,43 (1H), 4,94 (2H), 5,11 (1H) 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,27-7,41 (7H) ppm.

Ejemplo 50a Éster 3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihidroxi-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 2,3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-il)-fenil]-prop- 2-inílico del ácido clorofórmico La disolución de 50 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 1a en 0,5 ml de diclorometano se mezcló a 0°C con 12,9 µl de piridina, 23,8 mg de trifosgeno y se agitó durante 1,5 horas. Se filtró a través de un poco de gel de sílice, el filtrado se concentró y el compuesto del título obtenido se continuó haciendo reaccionar sin purificación.

Ejemplo 51 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 23 mg (31 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 10 mg (51%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,61 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1,74-1,88 (3H), 2,08 (1 H), 2,18 (1H), 2,22-2,67 (9H), 2,74 (1H), 3,08 (3H), 4,47 (1H), 5,80 (1H), 7,20 (2H), 7,46 (2H), 7,56 (1 H), 7,77 (1 H), 7,89 (1 H), 8,10 (1H) ppm.

Ejemplo 51 a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 17b, se hicieron reaccionar 50 mg (84 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 15b, utilizando 3-bromofenil-metilsulfona y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 23 mg (37%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 52 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4-metoxifenil-carbámico En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 52 mg (79 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a, utilizando p-anisidina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 13 mg (25%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,56 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,07 (1H), 2,17 (1H), 2,19-2,64 (9H), 2,71 (1 H), 3,78 (3H), 4,43 (1H), 4,99 (2H), 5,79 (1H), 6,63 (1H), 6,85 (2H), 7,13 (2H), 7,29 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 53 Éster etílico del ácido 4-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxicarbonilamino}- benzoico En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 46,7 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a, utilizando éster etílico del ácido 4-aminobenzoico y, después del tratamento y la purificación, se aislaron 7,7 mg (14%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,56 (3H), 1,38 (3H), 1,39-1,55 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,06 (1H), 2,18-2,64 (10H), 2,72 (1H), 4,35 (2H), 4,43 (1H), 5,02 (2H), 5,79 (1H), 7,03 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H), 7,47 (2H), 8,00 (2H) ppm.

Ejemplo 54 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido (4-piperidin-1-il-fenil)-carbámico En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 46,7 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a, utilizando 4-piperidin-1-il-fenilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 10,1 mg (17%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1 H-RMN (CDCl3): δ = 0,56 (3H), 1,38-1,87 (11 H), 2,06 (1H), 2,17 (1H), 2,20-2,64 (9H), 2,72 (1H), 3,08 (4H), 4,43 (1 H), 4,98 (2H), 5,79 (1H), 6,58 (1 H), 6,90 (2H), 7,13 (2H), 7,25 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 55 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4-clorofenil-carbámico En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 46,7 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a, utilizando 4-cloro-anilina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 7,4 mg (14%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,56 (3H), 1,38-1,55 (2H), 1,72-1,86 (3H), 2,06 (1H), 2,09 (1H), 2,18-2,64 (9H), 2,71 (1H), 4,43 (1H), 5,00 (2H), 5,79 (1H), 6,76 (1H), 7,13 (2H), 7,27 (2H), 7,35 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 56 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(4-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona En analogía al Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 11,4 mg (15 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 56a y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 5,4 mg (55%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,60 (3H), 1,42-1,56 (2H), 1,75-1,88 (3H), 2,08 (2H), 2,23-2,67 (9H), 2,74 (1H), 3,07 (3H), 4,47 (1H), 5,80 (1H), 7,21 (2H), 7,48 (2H), 7,69 (2H), 7,92 (2H) ppm.

Ejemplo 56a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(4-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-5',5',13-trimetil-17-pentafluoroetil- 1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-espiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol En analogía al Ejemplo 17b, se hicieron reaccionar 50 mg (84 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 15b, utilizando 4-bromofenil-metilsulfona y, después del aislamiento y la purificación, se aislaron 11,4 mg (18%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

Ejemplo 57 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 3-piridil-carbámico En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 93,3 mg (0,16 mmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a, utilizando piridin-3-ilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 16,3 mg (16%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,38-1,55 (2H), 1,72-1,87 (3H), 2,06 (1H), 2,17-2,63 (9H), 2,70 (1H), 3,10 (1H), 4,41 (1H), 5,02 (2H), 5,78 (1H), 7,10 (2H), 7,20 (1H), 7,28 (1 H), 7,35 (2H), 8,02 (1H), 8,31 (1 H), 8,49 (1H) ppm.

Ejemplo 58 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido terc.-butil-carbámico En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 52 mg (79 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a, utilizando terc.-butilamina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 16 mg (33%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,33 (9H), 1,40-1,54 (2H), 1,73-1,85 (3H), 2,07 (1H), 2,17 (1H), 2,20-2,64 (9H), 2,72 (1H), 4,43 (1H), 4,77 (1H), 4,85 (2H), 5,79 (1H), 7,13 (2H), 7,37 (2H) ppm.

Ejemplo 59 Éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4-terc.-butilfenil-carbámico En analogía al Ejemplo 50, se hicieron reaccionar 46,7 mg (80 µmol) del compuesto preparado según el Ejemplo 50a, utilizando 4-terc.-butilanilina y, después del tratamiento y la purificación, se aislaron 11 mg (19%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

1H-RMN (CDCl3): δ = 0,57 (3H), 1,30 (9H), 1,40-1,54 (2H), 1,73-1,85 (3H), 2,02-2,12 (2H), 2,20-2,63 (9H), 2,72 (1H), 4,44 (1H), 5,00 (2H), 5,79 (1H), 6,67 (1H), 7,13 (2H), 7,30 (2H), 7,34 (2H), 7,38 (2H) ppm.

Ejemplo 60 Determinación del efecto antagonista del receptor de progesterona en transfectantes estables de células de neuroblastoma humanas (células SK-N-MC) con el receptor de progesterona A o progesterona B humano y una construcción informadora MN-LUC Células SK-N-MC (células de neuroblastoma humanas), que son transfectadas de forma estable con plásmidos que expresan el receptor de progesterona B humano (pRChPR-B-neo) o el receptor de progesterona A humano (pRChPR-A-neo) y una construcción informadora (pMMTV-LUC) se incubaron durante 24 horas en ausencia (control negativo) o en presencia de cantidades crecientes del compuesto de ensayo respectivo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l), con el fin de determinar la actividad agonista. Como control positivo de la inducción del gen informador, las células se trataron con el gestágeno sintético Promegestona (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l). Para la determinación de la actividad antagonista, las células se trataron con 0,1 nmol/l de Promegestona y adicionalmente con cantidades crecientes del compuesto de ensayo respectivo (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l y 1 pmol/l). La actividad del gen informador LUC (LUC = luciferasa) se determinó en los lisados celulares y se midió como RLU (unidades relativas de luz). Todos los valores de medición se indican como % de actividad y como concentraciones CE50 o bien CI50.

a) actividad agonista: ninguno de los compuestos mencionados muestra una actividad agonista.

b) actividad antagonista: todos los compuestos mencionados muestran una actividad antagonista al 100%. El poder de acción antagonista de los compuestos está recopilado en la Tabla 1. Conforme a la invención se prefieren compuestos en los que el valor PR-A o PR-B sea ≤ 0,2 nM.

Ej.

CI50 [nM] Ej.

CI50 [nM] Ej.

CI50 [nM] PR-A PR-B PR-A PR-B PR-A PR-B 1 0,097 0,11 21 0,36 1,0 0,1 0,3 2 32 16 22 0,014 0,014 41 0,1 0,1 3 1,8 1,2 23 0,2 0,3 42 0,7 0,8 4 0,2 0,1 24A 0,1 0,1 43 0,8 0,9 0,72 0,76 24B 0,1 0,1 44 0,01 0,01 6 13 12 25A 0,01 0,08 0,01 0,01 7 0,8 0,9 25B 0,09 0,09 46 0,01 0,01 8 0,32 0,41 26 0,08 0,08 47 0,01 0,01 9 8,1 27 0,97 2,0 48 0,09 0,08 9,0 28 0,04 0,08 49 0,01 0,07 11 0,32 1,0 29 0,1 0,1 0,01 0,03 12 1 2 0,1 0,4 51 0,08 0,1 13A 0,1 0,2 31 0,08 0,1 52 0,01 0,07 13B nd nd 32 0,2 0,1 53 0,16 0,19 14 0,1 0,1 33 0,9 0,8 54 0,10 0,09 0,7 1,0 34 0,1 0,1 0,26 0,2 16 0,1 0,05 0,4 0,4 56 0,01 0,08 17 0,2 0,2 36 0,1 0,2 57 0,01 0,08 18 8 37 0,1 0,4 58 0,09 0,01 19 3,3 4,3 38 0,2 0,3 59 0,7 1,2 Ej.

CI50 [nM] Ej.

CI50 [nM] Ej.

CI50 [nM] PR-A PR-B PR-A PR-B PR-A PR-B 2,3 7,0 39 0,1 0,1 Ref. 1* 0,4 0,3 Tabla 1 nd = no determinado * Ref. 1 Tabla 1: como compuesto comparativo (sustancia de referencia) sirve el compuesto (8S,11R,13S,14S,17S)- 17-hidroxi-11-[4-(hidroximetil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- ciclopenta[a]fenantren-3-ona descrito en el Ejemplo 10 del documento WO 1998/34947.

Ejemplo 61 Determinación de la estabilidad metabólica en microsomas de hígado humanos y de rata Se emplearon microsomas de hígado humanos aislados (HLM) para evaluar la estabilidad metabólica de compuestos de la fórmula general I.

Las incubaciones se llevaron a cabo con 2,4 ml de disolución HLM (contenido de proteínas 0,5 mg/ml), 30 μl del compuesto de ensayo (concentración final 1 μM) y 0,6 ml de la mezcla de cofactores (= sistema generador de NADPH a partir de 3 UI de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, 14,6 mg de glucosa-6-fosfato, 1,2 mg de NADP) a 37ºC en tampón fosfato 100 mM a pH 7,4. Se tomaron muestras en 6 momentos (2 - 60 min), se precipitaron con el mismo volumen de metanol y la reaparición de las sustancias de ensayo empleadas se determinó en el sobrenadante mediante analítica LC-MS/MS. A partir de la semivida de la degradación de sustancia determinada a partir de ello se calculó el denominado aclaramiento intrínseco de la sustancia en la tanda de microsomas de hígado. Con ayuda de éste se pronosticó, en base a diferentes parámetros fisiológicos (caudal de sangre en el hígado humano: 1,3 L*kg/h; peso específico del hígado (por kg de peso corporal): 21 g/kg; contenido en proteínas microsomales: 40 mg/g de hígado) según el modelo “bien agitado”, un aclaramiento in vivo (metabólico) en relación a reacciones de fase I. Además, asumiendo que (i) la absorción de la sustancia de ensayo asciende a 100% y (ii) el primer paso queda representado por completo por el metabolismo de microsomas del hígado, se calcula una biodisponibilidad oral máxima (Fmáx).

Los compuestos sometidos a ensayo presentan una estabilidad metabólica sorprendentemente elevada (pequeña en base a la tasa de “aclaramiento” pronosticada en los datos in vitro) y una buena biodisponibilidad oral máxima Fmáx pronosticada (Tabla 2).

Adicionalmente, algunos compuestos presentan una solubilidad extraordinariamente buena para esta clase de sustancias activas en medio acuoso bajo condiciones fisiológicas (Tabla 2).

Tabla 2: Aclaramiento Fmáx pronosticada [%] Ej.

pronosticado [l/h/kg] (biodisponibilidad oral máxima) Solubilidad a pH 7,4 [mg/l] Ser humano Rata Ser humano Rata Ref. 1* 0,7 0,8 42 80 17 1 0,32 0,9 76 78 13 2 0,00 0,0 100 100 178 4 0,09 0,2 93 96 8 0,17 0,9 87 78 8 11 0,49 0,2 63 94 13A 0,31 0,0 77 100 148 16 0,33 0,0 75 100 204 17 0,08 0,0 94 100 204 24A 0,88 2,2 34 49 25A 0,70 0,9 47 79 Aclaramiento Fmáx pronosticada [%] Ej.

pronosticado [l/h/kg] (biodisponibilidad oral máxima) Solubilidad a pH 7,4 [mg/l] Ser humano Rata Ser humano Rata 31 1,13 0,9 78 34 1,21 1,4 9 68 7 36 0,60 0,5 88 4 *Ref. 1 Tabla 2: como compuesto comparativo (sustancia de referencia) sirve el compuesto (8S,11R,13S,14S,17S)- 17-hidroxi-11-[4-(hidroximetil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- ciclopenta[a]fenantren-3-ona descrito en el Ejemplo 10 del documento WO 1998/34947.

El compuesto comparativo presenta una buena biodisponibilidad máxima pronosticada en rata, pero no en el hombre.

Particularmente preferidos son, por lo tanto, aquellos compuestos que presentan una biodisponibilidad oral máxima pronosticada en diferentes especies (rata, hombre) que en cada caso es mayor que 50%.

Muy particularmente preferidos son aquellos compuestos que presentan una biodisponibilidad oral máxima pronosticada en diferentes especies (rata, hombre) que en cada caso es mayor que 70%. A modo de ejemplo se pueden mencionar compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 13A, 16 y 17.

Asimismo son particularmente preferidos compuestos con una solubilidad mejorada. A modo de ejemplo se pueden mencionar compuestos de los Ejemplos 2, 11, 13A, 16 y 17.

Ejemplo 62 Determinación del aclaramiento y de la semivida después de la aplicación intravenosa en ratas La determinación del aclaramiento in vivo y de la semivida de sustancias de ensayo se llevó a cabo en ratas hembras con un peso corporal de aprox. 200-250 g. Para ello, las sustancias de ensayo (en el caso del ensayo de casete con hasta 3 sustancias diferentes por animal) se aplicaron en forma disuelta a una dosis de 0,3-0,5 mg/kg en forma de bolo en un volumen de 2 ml/kg por vía intravenosa (i.v.) en la vena de la cola, utilizándose solubilizantes compatibles tales como PEG400 y/o etanol en una cantidad compatible. A partir de un catéter de poliuretano en la vena yugular se tomaron muestras de sangre de aprox. 0,2 mL en los momentos 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h. Las muestras de sangre se almacenaron sin sacudimiento en tubitos de litio- heparina (Monovetten® de Sarstedt) y se centrifugaron durante 15 min a 3000 rpm. Una parte alícuota de 100 μL se tomó del sobrenadante (plasma) y se precipitó mediante la adición de 400 μL de metanol frío. Las muestras precipitadas se congelaron durante una noche a -20ºC, después se centrifugaron de nuevo durante 15 min a 3000 rpm antes de tomar 150 μL del sobrenadante transparente para la determinación de la concentración. La analítica tuvo lugar mediante un sistema de HPLC Agilent 1200 con detección conectada de LCMS/MS.

Cálculo de los parámetros PK (a través de regresión no lineal mediante el software de cálculo PK): CLPlasma: aclaramiento en plasma total de la sustancia de ensayo (en L*kg/h), en donde CLplasma = dosis / AUCinf; AUCinf: superficie extrapolada bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (en μg*h/L); CLsangre: aclaramiento de sangre total de la sustancia de ensayo (en L*kg/h), en donde (CLsangre = CL plasma*Cp/Cb); Cb/Cp: relación de la distribución de la concentración de sangre a plasma de la sustancia de ensayo; T1/2: semivida terminal de la sustancia de ensayo (en h).

Tabla 3: Ejemplo CLsangre [Uh/kg] t1/2 [h] 1 0,9 ± 0,08 12,3 ± 0,3 4 3,3 ± 1,3 1,1 ± 0,7 16 2,1 ± 0,5 2,2 ± 0,4 17 0,7 ± 0,1 4,0 ± 0,8 Particularmente preferidos son compuestos que presentan una semivida terminal de al menos 1 hora en la rata. A modo de ejemplo se pueden mencionar los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 16 y 17.

Muy particularmente preferidos son compuestos que presentan una semivida terminal de más de 8 horas y al mismo tiempo un aclaramiento de la sangre menor que 1,3 l/h/kg en la rata. A modo de ejemplo se puede mencionar el compuesto del Ejemplo 1.

Ejemplo 63 Ensayo de aborto en ratas hembras El efecto de progesterona y del receptor de progesterona es una premisa fundamental para un embarazo o bien preñez con éxito en el caso de mamíferos. El efecto antagonista de progesterona de los compuestos de acuerdo con la invención se sometió a ensayo en ratas preñadas (6 ratas por grupo) en los días 5 a 7 post coito bajo condiciones de mantenimiento y de alimentación habituales. Tras un apareamiento con éxito, los animales preñados (presencia de esperma en el frotis vaginal del día 1 del embarazo = d1 p.c.) se aleatorizaron y se dividieron en el grupo de tratamiento y el grupo control. Los animales recibieron entonces por vía subcutánea u oral en cada caso 0,15; 0,5; 1,5 ó 5 mg/kg del compuesto de ensayo o 1,0 ml/kg de vehículo (benzoato de bencilo/aceite de ricino: 1+4 [v/v]) diariamente desde el día 5 al día 7 (d5 – d7 p.c.). La autopsia se llevó a cabo el día 9 (d9 p.c.). Como parámetro del efecto antagonista del receptor de progesterona se examinó el útero en cuanto a la presencia de lugares de nidación. En este caso, se evaluó como aborto la ausencia total, pero también la presencia de lugares de nidación patológicos, hemorrágicos o por lo demás anormales el día 9 (d9 p.c.). Los resultados del ensayo se representan en la Tabla 4.

Tabla 4: Compuesto de ensayo Dosis diaria [mg/kg] p.o.

Tasa de aborto [%] Vehículo 0,5 100 Ejemplo 1 1,5 100 5,0 100 0,5 Ejemplo 16 1,5 16,7 5,0 100

REIVINDICACIONES

1. Derivados de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-etinilfenilo de la fórmula I en donde R1 está enlazado a través de un triple enlace C-C en la posición m o p en el anillo de fenilo y representa un radical -(CH=CH)n-R2, -(CH2)q-R3 o -CH=NOR4, R2 es hidrógeno o un grupo arilo, alquilo C1-C10, -CO2R6 o -CN, R3 es hidrógeno, NH2, N3 o un grupo -NHCONHR4, -OCONHR4, -OR5, R4 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo, aralquilo C7-C20, (CH2)S- R6, CH2-CO-OR6, en donde R5 se elige del grupo que comprende hidrógeno, aralquilo C7-C20, CH2CO2R6, CH2CN, CH2CH2OH, n representa 0 a 2, q representa 1 ó 2, s representa 1 ó 2, R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo C7-C20, X representa oxígeno, NOR6 o un grupo NNHSO2R6, con R6 en el significado indicado, en donde por alquilo en R2, R4 y R6 se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el número indicado de átomos de carbono o, eventualmente, 1-10 átomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con perhalógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), por alquenilo en R4 se han de entender grupos alquenilo con 2-10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), por arilo en R2, R4 y R6 se han de entender radicales monocíclicos o bicíclicos, aromáticos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, SO2-alquilo, SO-alquilo y S-alquilo, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1- C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10, por aralquilo en R4, R5 y R6 se han de entender grupos aralquilo, en donde aralquilo representa grupos aralquilo que en el anillo pueden contener hasta 14 átomos de carbono y en la cadena alquilo pueden contener 1-8 átomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NH(alquilo C1-C10), N(alquilo C1-C10)2, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, perfluoro-alquilo C1-C10, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20, así como sus sales, solvatos o solvatos de la sales, incluidas todas las modificaciones cristalinas, los clatratos de α-, β- o γ-ciclodextrina, así como compuestos encapsulados con liposomas.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde X representa oxígeno.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en donde el grupo está enlazado en posición para al anillo de fenilo.

4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-3, presentes en forma de solvato.

5. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 representa un grupo -(CH=CH)n-R2 o un grupo -(CH2)q-R3, con n, q, R2 y R3 en los significados indicados.

6. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 es un grupo COOH y R3 es un grupo -OR5, con R5 en el significado de CH2CO2H o CH2CH2OH.

7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 - 4, en donde el grupo R1 porta en posición terminal un grupo ácido carboxílico o un grupo alcohol.

8. Compuestos según la reivindicación 1, a saber ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo ➢ (Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}-13-metil-17- pentafluoroetil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a] fenantren-3-ona ➢ ácido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil)-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico ➢ {3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-iniloxi}-acetonitrilo ➢ ácido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico éster metílico del ácido 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-etinil-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(3-azido-prop-1-in-1-il)-fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima y (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-bencil-oxima ➢ (E)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima y (Z)-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-etil-oxima ➢ [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopehta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propinal O-isobutil-oxima ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-isopropil- urea ➢ éster etílico del ácido 3-(3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-ureido)- propiónico ➢ 1-etil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-methoxi- fenil)-urea ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-fenil-urea ➢ 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-fluor- fenil)-urea ➢ 1-bencil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea ➢ 1-alil-3-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-urea ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido alil-carbámico ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido etil-carbámico ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido fenil-carbámico ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4- metilfenil-carbámico ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4- fluorofenil-carbámico ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido isopropil-carbámico ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido bencil-carbámico ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenca[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 4-metoxifenil-carbámico ➢ éster etílico del ácido 4-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2- iniloxicarbonilamino}-benzoico ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido (4-piperidin-1-il-fenil)-carbámico ➢ (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(4-metanosulfonil-feniletinil)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido 3- piridil-carbámico ➢ éster 3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inílico del ácido terc.-butil-carbámico.

9. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I, caracterizado por que se hace reaccionar un sulfonato de fenilo de la fórmula general II, en donde R1’ significa un grupo alquilo C1-C10 perfluorado, X’ significa un átomo de oxigeno, dos grupos alcoxi OR7, un grupo alquilen C2-C10-α,ω-dioxi, que puede ser de cadena lineal o ramificado, R7 significa alquilo C1-C4, R8 significa hidrógeno, R9 significa un grupo hidroxilo, o R8, R9 juntos significan un enlace, mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, para dar un compuesto de la fórmula general I’, en donde R1, X’, R8 y R9 tienen los significados arriba mencionados, y se transforma eventualmente en funcionalidades presentes en R1 y/o se llevan a cabo otras reacciones consecutivas y, a continuación, del grupo X’ se libera un grupo X con X en el significado de oxígeno y este grupo carbonilo (X = oxígeno) se continúa eventualmente funcionalizando y se hace reaccionar para formar un grupo grupo con X en el significado de NOR6 o NNHSO2R6 y/o para el caso de que R8 represente hidrógeno y R9 represente un grupo hidroxilo, mediante eliminación del agua se genera un doble enlace y R8 y R9 representan, por consiguiente, un enlace común en donde por alquilo se han de entender grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con el número indicado de átomos de carbono o, eventualmente, 1-10 átomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con perhalógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), por alquenilo se han de entender grupos alquenilo con 2-10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, y pueden estar arbitrariamente sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3 o grupos arilo C6-C12 (que de nuevo pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno), por arilo se han de entender radicales monocíclicos o bicíclicos, aromáticos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, SO2- alquilo, SO-alquilo y S-alquilo, O-alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NO2, N3, CN, alquilo C1-C10, acilo C1-C10 o aciloxi C1-C10, por aralquilo se han de entender grupos aralquilo, en donde aralquilo representa grupos aralquilo que en el anillo pueden contener hasta 14 átomos de carbono y en la cadena alquilo pueden contener 1-8 átomos de carbono, y pueden estar arbitrariamente sustituidos, una vez o varias veces, con halógeno, grupos OH, O- alquilo, CO2H, CO2-alquilo, NH2, NH(alquilo C1-C10), N(alquilo C1-C10)2, NO2, N3, CN, alquilo-C1-C20, perfluoro-alquilo C1-C10, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20.

10. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-8, que muestran un efecto antagonista de receptores de progesterona en transfectantes estables de células de neuroblastoma humanas.

11. Compuestos según la reivindicación 1 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona, ácido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propínico, (E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo, (Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo, (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-prop-1-in-1-il]-fenil}-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a] fenantren-3-ona, ácido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico, ácido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico, éster metílico del ácido 3-[4- ((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico, 1-{3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-prop-2-inil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea, que en el caso de diferentes especies (rata, hombre) presentan una biodisponibilidad oral máxima pronosticada que en cada caso es mayor que 50%.

12. Compuestos según la reivindicación 1 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-11-[4-(3-hidroxi-prop-1-in-1-il)-fenil]-13-metil-17-pentafluoroetil- 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona, ácido [4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-propínico, (E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo, (Z)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-pent-2-en-4-innitrilo, ácido 3-{(E)-4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-fenil]-but-1-en-3-inil}-benzoico, ácido 4-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico, éster metílico del ácido 3-(4- ((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-17-pentafluoroetil-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-11-il)-feniletinil]-benzoico, que en el caso de diferentes especies (rata, hombre) presentan una biodisponibilidad oral máxima pronosticada que en cada caso es mayor que 70%.

13. Preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1-8 ó 10-12 o sus mezclas, así como soportes farmacéuticamente compatibles.

14. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1-8 ó 10-12 para la preparación de un medicamento.

15. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de fibroides del útero (miomas, leiomiomas uterinos), de la endometriosis, hemorragias graves de la menstruación, meningiomas, carcinomas de mama dependientes de hormonas y de trastornos asociados con la menopausia o para el control de la fertilidad y la contracepción en casos de emergencia.