Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España en los últimos 80 años. Clasificación Internacional de Patentes CIP 2013.

HIDRAZINOCARBONIL-TIENO(2,3-C)-PIRAZOLES, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y UTILIZACION.

Resumen:

Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (I) siguiente: **(Ver fórmula)** en la que:

(i) R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por -NHCO(R2), -NHCONH(R2), -NHCOO(R2), en el que R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C24), -cicloalquilo(C3-C9),

-cicloalquileno(C 3-C 9), heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, arilo, heteroarilo, -alquil(C 1-C 4)-arilo, -alquil(C 1- C 6)-heteroarilo, -aril-alquilo(C 1-C 8), -heteroaril-alquilo(C 1-C 6), sustituidos opcionalmente;

(ii) Cada uno de R3, R4, y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C8),

-alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, sustituidos opcionalmente, o bien [(R3 y R4) o (R3 y R5)] se unen entre sí para formar un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende de 2 a 10 eslabones carbonados y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, sustituido opcionalmente, o para formar un grupo N=CH. arilo, estando dicho arilo sustituido opcionalmente.

Solicitante: AVENTIS PHARMA S.A..

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 20, AVENUE RAYMOND ARON,92160 ANTONY.

Inventor/es: BARBERIS,CLAUDE, CARRY,JEAN-CHRISTOPHE C/O SANOFI-AVENTIS,DEPARTEMENT BREVETS, DOERFLINGER,GILLES C/O SANOFI-AVENTIS,DEPARTEMENT BREVETS, BARBALAT-DAMOUR,DOMINIQUE, CLERC,FRANCOIS-FREDERIC, MINOUX,HERVE C/O SANOFI-AVENTIS,DEPARTEMENT BREVETS.

Fecha de Publicación de la Concesión: 9 de Febrero de 2010.

Fecha Concesión Europea: 26 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes: C07D495/04 (..Sistemas orto-condensados [2]).

Clasificación PCT: A61P35/00 (Agentes antineoplásicos [7]), C07D495/04 (..Sistemas orto-condensados [2]), A61K31/4162 (.....condensados con sistemas heterocíclicos [7]).

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Descripción:

Hidrazinocarbonil-tieno[2,3-c]pirazoles, procedimiento de preparación, composiciones que los contienen y utilización.

La presente invención se refiere principalmente a hidrazinocarbonil-tieno[2,3-c]pirazoles sustituidos, a su procedimiento de preparación, a las composiciones que los contienen, y a su utilización como medicamento.

Más particularmente, y según un primer aspecto, la invención se refiere a hidrazinocarbonil-tieno[2,3-c]pirazoles sustituidos, útiles como agentes anticancerosos.

Los 1H-tieno[2,3-c]pirazoles son conocidos por WO 04/013146 y WO 03/101968. Estos productos se presentan como inhibidores de numerosas proteínas quinasas. Sin embargo, la administración de dichos productos a pacientes puede inducir efectos secundarios importantes, debido a su amplio espectro de acción. Así, se investiga la obtención de inhibidores específicos de una selección de proteínas, principalmente quinasas.

Contra toda previsión, se ha encontrado que es posible obtener inhibidores de la quinasa Aurora 2 (Aurora A) y de algunas otras quinasas útiles en oncología, mediante hidrazinocarbonil-1H-tieno[2,3-c]pirazoles sustituidos.

Estos productos responden a la fórmula general (I) siguiente:


en la que:

(i) R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por -NHCO(R2), -NHCONH(R2), -NHCOO(R2), en el que R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C24), -cicloalquilo(C3-C9), -cicloalquileno(C3-C9), heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, arilo, heteroarilo, -alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -aril-alquilo(C1-C6), -heteroaril-alquilo(C1-C6), sustituidos opcionalmente;

(ii) Cada uno de R3, R4, y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, -alquilo(C1-C6), -alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, sustituidos opcionalmente, o bien [(R3 y R4) o (R3 y R5)] se unen entre sí para formar un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende de 2 a 10 eslabones carbonados y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, sustituido opcionalmente, o para formar un grupo N=CH-arilo, estando dicho arilo sustituido opcionalmente.

En el marco de la invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por:

- halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo.

- alquilo: un sustituyente alifático saturado lineal o ramificado, que comprende de 1 a 12 átomos de carbono. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-etil-butilo, 2-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, 1-etilpentilo, etc;

- alquileno: un sustituyente alquilo tal como se ha definido anteriormente, que es divalente. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos metileno (-CH2-) o dimetileno (-CH2-CH2-), etilenilo, 1-metiletilenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, Z-1-metilprop-1-enilo, E-1-metilprop-1-enilo, Z-1,2-dimetil-prop-1-enilo, E-1,2-dimetilprop-1-enilo, but-1,3-dienilo, 1-metilidenil-prop-2-enilo, Z-2-metilbut-1,3-dienilo, E-2-metilbut-1,3-dienilo, 2-metil-1-metilidenilprop-2-enilo, undec-1-enilo y undec-10-enilo, etc;

- arilo: un sustituyente aromático mono o policíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, antracen-9-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, etc;

- Cicloalquilo: un sustituyente alquilo tal como se ha definido anteriormente, que comprende de 3 a 12 átomos de carbono y que es cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los sustituyentes ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo; biciclo[2.2.1]heptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, perhidronaftilo, etc;

- heteroátomo: un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre;

- Heteroarilo: un sustituyente aromático mono o policíclico que comprende de 5-12 eslabones y que comprende de 1 a 4 heteroátomos tales como se han definido anteriormente. A título de ejemplos, se pueden citar los sustituyentes pirrol-1-ilo, pirrol2-ilo, pirrol3-ilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, azaindolilo, quinoleilo, isoquinoleilo, carbazolilo, acridilo, etc;

- heterociclilo: un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado que comprende de 5 a 13 eslabones y que comprende de 1 a 4 heteroátomos tales como se han definido anteriormente. Preferentemente, el sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado será monocíclico y comprenderá 4 ó 5 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos. A título de ejemplos, se pueden citar los sustituyentes piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazepinilo, pirrolidinilo, diazepinilo, etc;

- alcoxi: un sustituyente de fórmula -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente.

- sustituido: un sustituyente diferente de H, por ejemplo halógeno, alquilo, arilo; heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquileno, alquinilo, OH, O-alquilo, O-alquileno, O-arilo, O-heteroarilo, SH, S-alquilo, S-arilo, S(O2)H, S(O2)-alquilo, S(O2)-arilo, SO3H, SO3-alquilo, SO3-arilo, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)OH, C(O)O-alquilo, C(O)O-arilo, OC(O)-alquilo, OC(O)-arilo, C(O)NH2, C(O)NH-arilo, C(O)NHR7, C(O)NR7R8, -alquilo(C1-C3)-arilo, -alquilo(C1-C3)-heteroarilo, -alquilo(C1-C3)-heterociclilo, -alquilo(C1-C3)-cicloalquilo, NR7R8, en el que los ciclos están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes del grupo halógeno, alquilo(C1-C3), alcoxi, y en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo-N[alquilo(C1-C6)]2, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo. Preferentemente en el grupo R2 el término "sustituido" designa un sustituyente halógeno, alquilo(C1-C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquileno, alquinilo, OH, O-alquilo, O-alquileno, NR7R8, en el que los ciclos están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes del grupo halógeno, alquilo(C1-C3), alcoxi, y en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C0-C3), fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo(C1-C3)-N[alquilo(C0-C3)]2. Preferentemente cuando [(R3 y R4) o (R3 y R5)] se unen entre sí para formar un ciclo o un grupo N=CH-arilo, el término "sustituido" designa uno o varios sustituyentes del grupo halógeno, -alquilo(C1-C6), -alquilo(C0-C6)-alcoxi

- C0: un enlace covalente o -H.

- Por convención para -alquil(C1-C6)-arilo: la conexión al resto de la molécula se realiza a nivel del grupo alquilo. Inversamente para -Aril-alquilo(C1-C6), la conexión se realiza a nivel del grupo arilo.

- Por proteínas JNK se entiende las proteínas JNK1, 2 y 3.

Entre los valores preferidos de R1 se elige NHCO(R2); en el que R2 se elige, preferentemente, entre arilo, heteroarilo y aril-alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente.

La invención tiene muy particularmente por objeto los productos de fórmula (I) que responden a la fórmula (I'):


en la que:

- Cada uno de los grupos R3, R4, y R5 son tales como se han definido anteriormente y,

- R6 se elige entre el grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C3)-NR7R8, alcoxi(C1-C6), alquilo(C0-C3)-heterociclo, alquilo(C0-C3)-arilo, alquilo(C0-C3)-heteroarilo, alquilo(C0-C3)-cicloalquilo, en el que los ciclos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi, y en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, alquilo(C0-C3), arilo, alquilo(C1-C3)-N-[alquilo(C0-C3)]2.

Más particularmente el grupo R6 está en posición 3 ó 4 en el fenilo al que se une.

Más particularmente, R6 según la presente invención es -alquilo(C0-C3)-heterociclo, estando dicho heterociclo él mismo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi.

Más particularmente, R3 se elige ventajosamente entre arilo, heteroarilo, -alquil(C1-C6)-arilo o -alquil(C1-C6)-heteroarilo, sustituido opcionalmente, preferentemente entre fenilo, piridilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, y pirrolilo, sustituido opcionalmente.

Más particularmente, R4 se elige ventajosamente entre H o alquilo, principalmente -alquilo(C1-C6). Muy particularmente R4 es H, metilo, o etilo.

Más particularmente, R5 se elige ventajosamente entre H o alquilo, principalmente -alquilo(C1-C6).

Más particularmente, R3 y R4 forman con el nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 a 6 eslabones que contiene además llegado el caso un átomo de N, O, o S, sustituido opcionalmente, muy particularmente piperidina o pirrolidina, sustituida opcionalmente.

Más generalmente, y en el contexto de la invención, un arilo preferido es fenilo, y un heteroarilo preferido se elige entre piridilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tienilo y pirrolilo, sustituido opcionalmente.

Los productos ilustrativos de la invención según su primer aspecto pueden elegirse entre:

5-(N'-Fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-[5-(N'-Ciclohexil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-{5-[N'-(2-Etil-fenil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-metoxi-benzamida,

N-{5-[N'-(2-Fluoro-fenil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-metoxi-benzamida,

4-Metoxi-N-[5-(N'-o-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

4-Bromo-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

4-(3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-(4-cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(4-Metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(4-Metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-(4-cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(3-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(3-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

4-Dietilaminometil-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; trifluoro-acetato,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-dietilaminometil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida,

4-Azetidin-1-ilmetil-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-{[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-perhidro-1,4-oxazepin-4-ilmetil-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-perhidro-1,4-oxazepin-4-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-3-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

4-[(2-Dietilamino-etilamino)-metil]-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-benzamida,

4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-[(Diisopropilamino)-metil]-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; trifluoroacetato,

N-[5-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

4-Metoxi-N-[5-(N'-piridin-2-il-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-(Piperidin-1-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida,

N-[5-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-ciclobutilmetil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-Etil-N'-(4-fluoro-fenil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{(5-[N'-(4-Fluoro-fenil)-N'-(2-metoxi-etil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-o-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-m-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-m-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Fluoro-fenil)-N'-isobutil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(3-Bromo-fenil)-N'-etil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

6-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-nicotinamida,

N-[5-(Benciliden-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzamida,

4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida.

Los productos según la invención pueden presentarse en forma no quiral, racémica, enriquecida en un estereoisómero o enriquecida en un enantiómero; y opcionalmente están salificados.

Según un segundo aspecto, la invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los productos según su primer aspecto.

En particular la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (I) siguiente:


en la que R1 es NHCO(R2), y en el que R3, R4 y R5 son tales como se han definido anteriormente, obteniéndose dicho producto de fórmula general (I) por:

(i) acoplamiento entre (i-a) un ácido de fórmula general (X) siguiente:


en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, y en el que PG es un grupo protector de la función NH libre intracíclica del núcleo tieno[2,3-c]pirazol, y

(i-b) una hidrazina (R3)(R4)N-NH(R5) en la que R3, R4 y R5 son tales como se han definido anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento y en presencia de una base tal como una amina terciaria o un carbonato de un metal alcalino; después

(ii) escisión de PG.

El producto de fórmula general (X) puede obtenerse por saponificación de la función éster del núcleo tiofeno de un producto de fórmula general (IX):


en el que R1 es tal como se ha definido anteriormente.

El producto de fórmula general (IX) puede obtenerse por acoplamiento entre:

(i) un producto de fórmula general (IIa) siguiente:


en la que Alquilo es tal como se ha definido anteriormente, y en la que PG es un grupo protector de la función NH libre intracíclica del núcleo tieno[2,3-c]pirazol, y

(ii) un producto de fórmula general (R2)CONH2, en presencia:

    - de un catalizador tal como yoduro de cobre (I),
    - de una amina tal como trans-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano o, preferentemente N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, y
    - de una base tal como fosfato tripotásico o carbonato de cesio.

El producto de fórmula general (IIa) puede obtenerse por reacción entre un mercaptoacetato de alquilo Alquil-OCO-CH2-SH, en presencia de una base tal como carbonato de sodio y un compuesto (IIIa):


en el que PG es tal como se ha definido anteriormente:

El producto de fórmula general (IIIa) puede obtenerse por (i) formilación de 3,4,5-tribromo-pirazol para la obtención de 3,5-dibromo-4-formil-pirazol (III), y (ii) protección de la función amino intracíclica de (III) por la introducción del grupo protector PG.

El grupo protector PG puede introducirse por:

(i) reacción con etilvinil éter en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, para la obtención de un grupo PG = 1-etoxi-etilo, en un disolvente inerte tal como tolueno, o;

(ii) reacción con di-terc-butildicarbonato en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, o N,N-dimetilamino-piridina, para la obtención de un grupo PG = terc-butiloxicarbonilo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.

Según un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un producto según su primer aspecto, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Según un cuarto aspecto, la invención tiene por objeto la utilización de un producto según su primer aspecto, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular el cáncer.

Según una variante del cuarto aspecto, la invención tiene por objeto la utilización de un producto según su primer aspecto, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico elegido entre psoriasis, glaucoma, leucemias, enfermedades asociadas con el sistema nervioso central, inflamaciones, y enfermedades asociadas con una desrregulación de las proteínas JNK.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (II), según el esquema de síntesis general siguiente:


Las reacciones (a) y (d) pueden efectuarse cuando R1 representa NHCO(R2) en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente en presencia de una amida del tipo (R2)CONH2, de yoduro de cobre (I), de una amina tal como trans-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano o, - y éste es uno de los aspectos de la invención -, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, y de una base tal como fosfato tripotásico o carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como dioxano a una temperatura comprendida entre 200C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, según los métodos generales descritos por S. L. BUCHWALD et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 7421; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727.

Las reacciones (b) y (c) pueden efectuarse en presencia de un derivado del tipo (R3)(R4)NN(R5)H en el que R3, R4, R5 tienen el mismo significado que anteriormente y de trimetilaluminio en un disolvente tal como tolueno o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

La reacción (e) se efectúa generalmente según los métodos habituales que no afectan al resto de la molécula, principalmente por aplicaciones de los métodos descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ª ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), o por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) o por Bradford P. Mundy y Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). La reacción (e) puede efectuarse por ejemplo en medio básico, en presencia de hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, en un disolvente inerte tal como una mezcla de tetrahidrofurano, agua y de un alcohol (etanol o metanol preferentemente) o bien de un alcohol sólo (etanol o metanol preferentemente), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferentemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción.

La reacción (f) se efectúa preferentemente en presencia de un derivado del tipo R3R4NNR5H en el que R3, R4, R5 tienen el mismo significado que anteriormente y de un agente de activación del tipo tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) por ejemplo, en presencia de una base (trietilamina o diisopropiletilamina por ejemplo) en un disolvente inerte (acetonitrilo o dimetilformamida por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio, o según los métodos muy conocidos de acoplamiento de la química peptídica (M. BODANSZKY et al., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verlag, Nueva York, NY, 1984, 9-58) o de la formación de una amida. Alternativamente, la reacción (f) puede efectuarse generalmente según los métodos habituales que no afectan al resto de la molécula, principalmente por aplicaciones de los métodos descritos por Bradford P. Mundy y Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Por ejemplo la reacción (f) puede efectuarse bajo atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en presencia de cloruro de oxalilo, en un disolvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferentemente a una temperatura cercana a 20ºC o bien en presencia de cloruro de sulfinilo, en un disolvente inerte tal como cloroformo, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferentemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción, seguido de una reacción en presencia de un derivado del tipo R3R4NNR5H en el que R3, R4, R5 tienen el mismo significado que anteriormente y de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

La reacción de desprotección (g) puede efectuarse (cuando PG representa un grupo 1-etoxi-etilo) en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o agua, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o también según los métodos muy conocidos de desprotección de la función amino (T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience.

Los compuestos de fórmula general (IIa) pueden prepararse a partir de 3,4,5-tribromo-pirazol, según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción (a) puede efectuarse en presencia de una órganolitio tal como n-butil-litio, en presencia de dimetilformamida, en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente.

La reacción de protección (b) puede efectuarse en presencia de etilvinil éter, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como tolueno a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción o según los métodos muy conocidos de protección de la función amino (T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience).

La reacción (c) puede efectuarse en presencia de mercaptoacetato de etilo, en presencia de una base tal como carbonato de sodio, en un disolvente inerte tal como un alcohol (etanol preferentemente) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

Alternativamente, cuando R1 representa NHCO(R2) en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (XIV), según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción de protección (a) puede efectuarse (cuando PG representa un grupo terc-butiloxicarbonilo) mediante di-terc-butildicarbonato en presencia de una base tal como trietilamina o piridina y opcionalmente en presencia de N,N-dimetilamino-piridina, en un disolvente inerte (diclorometano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o bien (cuando PG representa un grupo 1-etoxi-etilo) en presencia de etilvinil éter, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como tolueno a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o según los métodos muy conocidos de protección de la función amino (T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience).

La reacción (b) puede efectuarse:

- mediante un cloruro de ácido (R2)C(O)Cl en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente en presencia de una base como trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio o de sodio, en un disolvente inerte (dimetilformamida, tetrahidrofurano por ejemplo) o en la misma base orgánica a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción (G. DAIDONE et al, Heterocycles, 1996, 43(11), 2385).

- mediante un anhídrido ((R2)CO)2O en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente en un disolvente inerte (dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano por ejemplo) o en el mismo anhídrido a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 2001, 31(2), 225, G. PROCTER, Tetrahedron, 1995, 51 (47), 12837).

- mediante un ácido (R2)C(O)OH en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente en presencia de un agente de activación tal como hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en presencia de una base (piridina, diisopropiletilamina o trietilamina por ejemplo) en un disolvente inerte (dimetilformamida por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o según los métodos muy conocidos de acoplamiento de la química peptídica (M. BODANSZKY et al., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, Nueva York, NY, 1984, 9-58) o de la formación de una amida.

La reacción (c) se efectúa generalmente según los métodos habituales que no afectan al resto de la molécula, principalmente por aplicaciones de los métodos descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ª ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), o por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) o por Bradford P. Mundy y Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). La reacción (c) puede efectuarse por ejemplo en medio básico, en presencia de hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, en un disolvente inerte tal como una mezcla de tetrahidrofurano, agua y de un alcohol (etanol o metanol preferentemente) o bien de un alcohol sólo (etanol o metanol preferentemente), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferentemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción.

La reacción (d) se efectúa preferentemente en presencia de un derivado del tipo R3R4NNR5H en el que R3, R4, R5 tienen el mismo significado que anteriormente y de un agente de activación del tipo tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) por ejemplo, en presencia de una base (trietilamina o diisopropiletilamina por ejemplo) en un disolvente inerte (acetonitrilo o dimetilformamida por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio, o según los métodos muy conocidos de acoplamiento de la química peptídica (M. BODANSZKY et al., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verlag, Nueva York, NY, 1984, 9-58) o de la formación de una amida. Alternativamente, la reacción (d) puede efectuarse generalmente según los métodos habituales que no afectan al resto de la molécula, principalmente por aplicaciones de los métodos descritos por Bradford P. Mundy y Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1988). Por ejemplo la reacción (d) puede efectuarse bajo atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en presencia de cloruro de oxalilo, en un disolvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferentemente a una temperatura cercana a 20ºC o bien en presencia de cloruro de sulfinilo, en un disolvente inerte tal como cloroformo, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferentemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción, seguido de una reacción en presencia de un derivado del tipo R3R4NNR5H en el que R3, R4, R5 tienen el mismo significado que anteriormente y de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

La reacción de desprotección (e) puede efectuarse (cuando PG representa un grupo terc-butiloxicarbonilo) en presencia de yodotrimetilsilano, o en medio ácido (ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un disolvente tal como diclorometano o dioxano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o en medio básico (carbonato de potasio en un disolvente tal como un alcohol (metanol preferentemente) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción y opcionalmente bajo irradiación de microondas) o en medio neutro en un disolvente tal como un alcohol (metanol preferentemente) bajo irradiación de microondas; o bien (cuando PG representa un grupo 1-etoxi-etilo) en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o agua, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o también según los métodos muy conocidos de desprotección de la función amino (T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience.

Los compuestos de fórmula general (XVa) pueden prepararse a partir de 3-amino-4-ciano-5-metilsulfaniltiofen-2-carboxilato de etilo, según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción (a) puede efectuarse en presencia de nitrito de isopentilo y de Cu(II), en un disolvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reac- ción.

La reacción de oxidación (b) puede efectuarse en presencia de ácido 3-cloro-peroxibenzoico, en un disolvente inerte tal como diclorometano a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura ambiente.

La reacción (c) puede efectuarse en presencia de hidrazina, en un disolvente inerte tal como un alcohol (etanol preferentemente) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reac- ción.

La reacción de ciclación (d) puede efectuarse en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico concentrado o ácido sulfúrico concentrado, en un disolvente inerte tal como un alcohol (etanol preferentemente) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

La reacción de protección (e) puede efectuarse (cuando PG representa un grupo terc-butiloxicarbonilo) mediante di-terc-butildicarbonato en presencia de una base tal como trietilamina o piridina y opcionalmente en presencia de N,N-dimetilamino-piridina, en un disolvente inerte (diclorometano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o bien (cuando PG representa un grupo 1-etoxi-etilo) en presencia de etilvinil éter, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como tolueno a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o según los métodos muy conocidos de protección de la función amino (T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience).

La síntesis de 3-amino-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxilato de etilo está descrita en Synthesis 2003, 735.

Alternativamente, cuando R1 representa NHCO(R2) en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (XIV), según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción (a) puede efectuarse en presencia de un derivado del tipo (R3)(R4)NN(R5)H en el que R3, R4, R5 tienen el mismo significado que anteriormente y de trimetilaluminio en un disolvente tal como tolueno o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

La reacción de protección (b) puede efectuarse (cuando PG representa un grupo terc-butiloxicarbonilo) mediante di-terc-butildicarbonato en presencia de una base tal como trietilamina o piridina y opcionalmente en presencia de N,N-dimetilamino-piridina, en un disolvente inerte (diclorometano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o bien (cuando PG representa un grupo 1-etoxi-etilo) en presencia de etilvinil éter, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como tolueno a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o según los métodos muy conocidos de protección de la función amino (T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience).

La reacción (c) puede efectuarse:

- mediante un cloruro de ácido (R2)C(O)Cl en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente en presencia de una base como trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio o de sodio, en un disolvente inerte (dimetilformamida, tetrahidrofurano por ejemplo) o en la misma base orgánica a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción (G. DAIDONE et al, Heterocycles, 1996, 43(11), 2385).

- mediante un anhídrido ((R2)CO)2O en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente en un disolvente inerte (dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano por ejemplo) o en el mismo anhídrido a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 2001, 31(2), 225, G. PROCTER, Tetrahedron, 1995, 51 (47), 12837).

- mediante un ácido (R2)C(O)OH en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente en presencia de un agente de activación tal como hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en presencia de una base (piridina, diisopropiletilamina o trietilamina por ejemplo) en un disolvente inerte (dimetilformamida por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o según los métodos muy conocidos de acoplamiento de la química peptídica (M. BODANSZKY et al., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, Nueva York, NY, 1984, 9-58) o de la formación de una amida.

La reacción de desprotección (d) puede efectuarse (cuando PG representa un grupo terc-butiloxicarbonilo) en presencia de yodotrimetilsilano, o en medio ácido (ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un disolvente tal como diclorometano o dioxano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o en medio básico (carbonato de potasio en un disolvente tal como un alcohol (metanol preferentemente) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción y opcionalmente bajo irradiación de microondas) o en medio neutro en un disolvente tal como un alcohol (metanol preferentemente) bajo irradiación de microondas; o bien (cuando PG representa un grupo 1-etoxi-etilo) en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o agua, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o también según los métodos muy conocidos de desprotección de la función amino (T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience.

Alternativamente, cuando R1 representa NHCO(R2) en el que R2 tiene el mismo significado que anteriormente, los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (XI), según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción (a) puede efectuarse en presencia de un derivado del tipo (R3)(R4)NN(R5)H en el que R3, R4, R5 tienen el mismo significado que anteriormente y de trimetilaluminio en un disolvente tal como tolueno o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

La reacción de oxidación (b) puede efectuarse en presencia de oxona® (peroximonosulfato de potasio) o de ácido 3-cloro-peroxibenzoico, en un disolvente inerte tal como una mezcla de tetrahidrofurano o de dimetilformamida y agua en el primer caso o diclorometano en el segundo caso, a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura ambiente.

La reacción (c) puede efectuarse en presencia de hidrazina, en un disolvente inerte tal como un alcohol (etanol preferentemente) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

La reacción de ciclación (d) puede efectuarse en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico concentrado o ácido sulfúrico concentrado, en un disolvente inerte tal como un alcohol (etanol preferentemente) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

Los compuestos de fórmula (Ib) en los que R1 representa NHCO(R2) en el que R2 representa un grupo fenilo sustituido con un grupo del tipo -CH2NR6R7, seleccionándose independientemente R6 y R7 del grupo constituido por -H, alquilo(C1-C6), arilo, heteroarilo, -alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, sustituidos opcionalmente, o bien estando (R6 y R7) unidos entre sí para formar un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende de 2 a 10 eslabones y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (IVb), según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción (a) puede efectuarse en presencia de una amina del tipo HNR6R7, en presencia de una sal tal como yoduro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

La reacción de desprotección (b) puede efectuarse (cuando PG representa un grupo terc-butiloxicarbonilo) en presencia de yodotrimetilsilano, o en medio ácido (ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un disolvente tal como diclorometano o dioxano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o en medio básico (carbonato de potasio en un disolvente tal como un alcohol (metanol preferentemente) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción y opcionalmente bajo irradiación de microondas) o en medio neutro en un disolvente tal como un alcohol (metanol preferentemente) bajo irradiación de microondas; o bien (cuando PG representa un grupo 1-etoxi-etilo) en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o agua, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o también según los métodos muy conocidos de desprotección de la función amino (T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience.

Los derivados del tipo (R3)(R4)NN(R5)H en los que R3 representa un grupo Arilo y más particularmente un grupo fenilo sustituido, R4 representa un grupo alquilo, R5 representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (XXI), según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción (a) puede efectuarse en presencia de una base tal como un órganolitio, en presencia de un halogenuro de alquilo, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -80ºC y 25ºC.

La reacción de escisión (b) puede efectuarse en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 25ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

Los compuestos de fórmula general (XXI) en los que Y y Z representan independientemente y más particularmente un átomo de hidrógeno, o un grupo halógeno o alquilo, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (XXIII), según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción (a) puede efectuarse en presencia de benzofenona, en presencia de un ácido mineral tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como un alcohol, etanol preferentemente, a una temperatura comprendida entre 25ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.

Alternativamente, los compuestos de fórmula general (XXI) en los que Y y Z representan independientemente y más particularmente un átomo de hidrógeno, o un grupo halógeno o alquilo, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (XXIV), según el esquema de síntesis general siguiente:


La reacción (a) puede efectuarse en presencia de bencidriliden-hidrazina, de un compuesto de fórmula general (XXIV) en el que Y y Z representan independientemente y más particularmente un átomo de hidrógeno, o un grupo halógeno o alquilo y en el que Hal representa más particularmente un átomo de bromo o de cloro, de un derivado de paladio (II) tal como diacetato de paladio (II), de un ligando fosfino, de una base tal como sosa, en un disolvente inerte tal como un alcohol (alcohol terc-amílico preferentemente) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, según los métodos generales descritos por J.-M. CAMPAGNE et al., Tetrahedron, 2002, 58, 2041.

El experto en la técnica entenderá que, para poner en práctica los procedimientos según la invención que se han descrito anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino y carboxilo con el fin de evitar reacciones secundarias. Estos grupos son los que se pueden eliminar sin afectar al resto de la molécula. Como ejemplos de grupos protectores de la función amino, se pueden citar 1-etoxi-etilo que puede eliminarse en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico (en un disolvente tal como tetrahidrofurano o agua por ejemplo), carbamato de terc-butilo que puede eliminarse mediante yodotrimetilsilano o en medio ácido (ácido trifluoroacético, o ácido clorhídrico en un disolvente tal como diclorometano o dioxano por ejemplo), carbamato de bencilo que puede eliminarse en presencia de hidrógeno o en presencia de una mezcla de un tiol (bencenotiol por ejemplo) y de un ácido de Lewis (eterato de trifluoruro de boro por ejemplo), acetilo que puede eliminarse en medio ácido (ácido clorhídrico por ejemplo), benzoilo que puede eliminarse en medio ácido (ácido clorhídrico por ejemplo), 2-trimetilsilanil-etoximetilo que puede eliminarse en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio o en medio ácido por ejemplo (ácido clorhídrico por ejemplo). Como grupos protectores de la función carboxilo, se pueden citar los ésteres (metoximetiléster, benciléster, metiléster por ejemplo) que pueden eliminarse por los métodos descritos por T. W. GREENE et al. en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, 1999, Wiley-Interscience.

Los compuestos de fórmula (I) se aíslan y pueden purificarse por los métodos conocidos habituales, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción.

Los enantiómeros, diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un resto básico pueden transformarse opcionalmente en sales de adición con una sal mineral u orgánica por acción de dicho ácido en un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un resto ácido pueden transformarse opcionalmente en sales metálicas o en sales de adición con bases nitrogenadas según métodos conocidos per se. Estas sales pueden obtenerse por acción de una base metálica (por ejemplo, alcalina o alcalinotérrea), amoniaco, una amina o una sal de amina sobre un compuesto de fórmula (I), en un disolvente. La sal formada se separa por los métodos habituales.

Estas sales forman parte igualmente de la invención.

Cuando un producto según la invención presenta al menos una función básica libre, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables por reacción de dicho producto y un ácido mineral u orgánico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen los cloruros, nitratos, sulfatos, hidrógenosulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, acetatos, propionatos, acrilatos, 4-hidroxibutiratos, caprilatos, caproatos, decanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, pimelatos, maleatos, fumaratos, citratos, tartratos, lactatos, fenilacetatos, mandelatos, sebacatos, suberatos, benzoatos, ftalatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, xilenosulfonatos, salicilatos, cinamatos, glutamatos, aspartatos, glucuronatos, galacturonatos.

Cuando un producto según la invención presenta al menos una función ácido libre, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables por reacción de dicho producto y una base mineral u orgánica. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como Li, Na, K, Mg, Ca, compuestos aminados básicos tales como amoniaco, arginina, lisina, histidina, piperidina, morfolina, piperacina, trietilamina.

La invención se describe igualmente por los ejemplos siguientes, que se proporcionan para ilustrar la invención.

Ejemplo 1

Preparación de 5-(N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida


En un matraz de 20 mL bajo argón se introducen sucesivamente ácido 1-(1-etoxi-etil)-3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (0,3 g, 0,77 mmoles), tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,247 g, 0,77 mmoles, 1 eq), dimetilformamida (3,85 mL) y fenilhidrazina (0,151 mL, 1,54 mmoles, 2 eq). A la mezcla de reacción se añade trietilamina (0,322 mL, 2,31 mmoles, 3 eq). La mezcla se agita a una temperatura cercana a 60ºC durante 15 horas. El disolvente se evapora en vacío y el aceite residual se diluye con 15 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua. La fase acuosa se aísla y se acidifica a pH 4-5 antes de extraerla con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 1: 1 acetato de etilo/heptano. El producto obtenido en forma de aceite (0,310 g, 84%, Rf = 0,47 (1:9 MeOH/diclorometano)) se pone sin más purificación en 5 mL de tetrahidrofurano y 2,5 mL de ácido clorhídrico 2,5 N. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura cercana a 50ºC durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se añaden 15 mL de agua. Se forma un precipitado. El tetrahidrofurano se evapora y la fase acuosa se neutraliza con NaOH 5N. El precipitado formado se filtra y se lava con agua. El sólido beige se seca en una estufa a una temperatura cercana a 60ºC en vacío. El sólido seco se disuelve en acetona y se precipita con heptano. La 5-(N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida así obtenida (86 mg, 33%) posee una pureza del 95%. Rdt global = 28%. RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,85 (s, 3H); 6,72 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,76 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,05 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 7,15 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,85 (s ancho, 1 H); 8,09 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,19 (s ancho, 1 H); 10,45 (m ancho, 1 H); 11,0 (m ancho, 1 H); 12,9 (m ancho, 1 H). LC/MS: m = 407, ES m/z = 408 MH+

Ácido 1-(1-Etoxi-etil)-3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico

En un matraz de 500 mL bajo argón se introducen 3-bromo-1-(1-etoxi-etil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etilo (10 g, 28 mmoles), 4-metoxi-benzamida (7,39 g, 48 mmoles, 1,7 eq), yoduro de cobre (I) (0,548 g, 2,88 mmoles, 0,1 eq), fosfato tripotásico (18,34 g, 86 mmoles, 3 eq) previamente pulverizado, y 180 mL de dioxano anhidro previamente desgaseado con argón. A esta suspensión se añaden con jeringa 0,306 mL (2,88 mmoles, 0,1 eq) de N,N-dimetiletilendiamina. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura cercana a 110ºC durante un periodo de 24 horas. El dioxano se evapora en vacío y el resto se diluye con acetato de etilo (300 mL) y 150 mL de agua. La fase orgánica se lava 1 vez con 100 mL de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla acetato de etilo/heptano (1: 1). El aceite amarillo claro obtenido después de la purificación corresponde a 1-(1-etoxi-etil)-3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etilo (7,41 g, 64%). Las fases acuosas juntas se acidifican con ácido clorhídrico 5N hasta un pH=5-6. Aparece un precipitado que se extrae con (2 x 100 mL) de acetato de etilo. La fase orgánica se seca a su vez sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El sólido blanco obtenido después de la evaporación se tritura en una mezcla heptano/éter dietílico (1:1). Después de filtrar, se obtiene ácido 1-(1-etoxi-etil)-3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco (1,27 g, 11%). El 1-(1-etoxi-etil)-3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etilo se somete a una saponificación utilizando 50 mL de tetrahidrofurano y 20 mL de hidróxido de sodio 5N a una temperatura cercana a 50ºC durante 5 horas. El tetrahidrofurano se evapora, la fase acuosa se diluye con 150 mL de agua y el pH se ajusta a 3-4 con ácido clorhídrico 5N. El precipitado blanco obtenido se filtra y se lava con agua y se seca en vacío a una temperatura cercana a 60ºC. Se obtienen así 7,04 g de ácido 1-(1-etoxi-etil)-3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico al 98% que se utiliza directamente en la etapa siguiente.

3-Bromo-1-(1-etoxi-etil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etilo

En 50 mL de etanol bajo atmósfera de argón a una temperatura cercana a 20ºC, se introducen con agitación 1,19 g (3,81 mmoles) de 3,5-dibromo-1-(1-etoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxaldehído, y se añaden 0,4 g (3,81 mmoles) de carbonato de sodio y 0,42 mL (3,81 mmoles) de 2-mercaptoacetato de etilo. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 2 horas y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El resto se recoge en 60 mL de agua y 60 mL de diclorometano y se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen así 1,17 g de 3-bromo-1-(1-etoxi-etil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo claro que cristaliza proporcionando cristales crema que funden a 69ºC.

3,5-Dibromo-1-(1-etoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxaldehído

En 30 mL de tolueno a una temperatura cercana a 20ºC, se introducen con agitación 1 g (3,94 mmoles) de 3,5-dibromo-1H-pirazol-4-carboxaldehído, 1,5 mL (16 mmoles) de etilvinil éter y 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado 12N. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a una temperatura cercana a 20ºC, se vierten 1,5 mL (16 mmoles) de etilvinil éter y la agitación se continúa durante 15 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La mezcla de reacción se diluye con 20 mL de tolueno y se lava 2 veces con 30 mL de una disolución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 1,19 g de 3,5-dibromo-1-(1-etoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxaldehído en forma de un aceite amarillo.

Espectro R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1,10 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,64 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 3,31 (mt: 1H); 3,51 (mt: 1H); 5,88 (q, J = 6,5 Hz: 1H); 9,73 (s: 1H).

3,5-Dibromo-1H-pirazol-4-carboxaldehído

En 1.500 mL de éter dietílico a una temperatura cercana a 20ºC y bajo atmósfera de argón, se introducen con agitación 81,7 g (0,268 moles) de 3,4,5-tribromopirazol. La mezcla se enfría a una temperatura cercana a -78ºC, y se vierten gota a gota 335 mL (0,536 moles) de una disolución de n-butil-litio 1,6 M en hexano en 3 h 15. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a una temperatura cercana a -75ºC, y se vierten gota a gota 100 mL (1,34 moles) de dimetilformamida manteniendo la temperatura inferior a -70ºC. Se deja con agitación durante 2 horas a una temperatura cercana a -75ºC, y durante 15 horas a una temperatura cercana a 20ºC. El medio de reacción se enfría en un baño de hielo-agua y se vierten 1.000 mL de agua. Después de decantar, la fase acuosa se extrae con 500 mL de éter dietílico y 3 veces con 500 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica con una disolución de ácido cítrico a pH=3 (se observa la formación de un precipitado) y se extrae 2 veces con 1.000 mL de éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el sólido amarillo obtenido se recoge con 300 mL de agua y se agita durante 2 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La mezcla se filtra y el sólido se lava 2 veces con 50 mL de agua, se seca en una campana ventilada y se seca bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen así 51,3 g de 3,5-dibromo-1H-pirazol-4-carboxaldehído en forma de un polvo amarillo que funde a 173ºC.
Reivindicaciones:

1. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (I) siguiente:


en la que:

(i) R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por -NHCO(R2), -NHCONH(R2), -NHCOO(R2), en el que R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C24), -cicloalquilo(C3-C9), -cicloalquileno(C3-C9), heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, arilo, heteroarilo, -alquil(C1-C4)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -aril-alquilo(C1-C8), -heteroaril-alquilo(C1-C6), sustituidos opcionalmente;

(ii) Cada uno de R3, R4, y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C8), -alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, sustituidos opcionalmente,

o bien [(R3 y R4) o (R3 y R5)] se unen entre sí para formar un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende de 2 a 10 eslabones carbonados y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, sustituido opcionalmente, o para formar un grupo N=CH. arilo, estando dicho arilo sustituido opcionalmente.

2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es H.

3. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H.

4. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es metilo o etilo.

5. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 forman con el nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 a 6 eslabones que contiene además llegado el caso un átomo de N, O, o S, sustituidos opcionalmente.

6. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es NHCO(R2), siendo R2 tal como se ha definido en la reivindicación 1.

7. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es arilo o heteroarilo, -alquil(C1-C6)-arilo o -alquil(C1-C6)-heteroarilo, sustituido opcionalmente.

8. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque responde a la fórmula (I'):


en la que:

- Cada uno de los grupos R3, R4, y R5 son tales como se han definido en las reivindicaciones 1 a 7,

- R6 se elige entre el grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C3)-NR7R8, alcoxi(C1-C6), alquilo(C0-C3)-heterociclo, alquilo(C0-C3)-arilo, alquilo(C0-C3)-heteroarilo, alquilo(C0-C3)-cicloalquilo, en el que los ciclos están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi, y en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, alquilo(C0-C3), arilo, alquilo(C1-C3)-N-[alquilo(C0-C3)]2.

9. Producto según la reivindicación 8, caracterizado porque R6 está en posición 3 ó 4.

10. Producto según la reivindicación 9, caracterizado porque R6 es alquilo(C0-C3)-heterociclo, estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi.

11. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque arilo y heteroarilo se eligen cada uno independientemente entre fenilo, piridilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tienilo y pirrolilo, sustituido opcionalmente.

12. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre

5-(N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida

5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-[5-(N'-Ciclohexil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-{5-[N'-(2-Etil-fenil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-metoxi-benzamida,

N-[5-[N'-(2-Fluoro-fenil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il)-4-metoxi-benzamida,

4-Metoxi-N-[6-N'-o-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida.

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

4-Bromo-N-[5-{N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

4-(3,5-Dimetil-piperazin-ilmetil)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-(4-cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(4-Metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(4-Metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-(4-cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-5-(N'-[Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]]pirazol-3-il]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(3-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(3-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

4-Dietilaminometil-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]benzamida: trifluoro-acetato,

N-[5-[N'-(4-Clorofenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-dietilaminometil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida.

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida,

4-Azetidin-1-ilmetil-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3,c]pirazol-3-il]benzamida,

4-{[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-perhidro-1,4-oxazepin-4-ilmetil-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-perhidro-1,4oxazepin-4-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-3-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

4-[(2-Dietilamino-etilamino)-metil]-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-benzamida,

4-[(Metil-fenil-amino)-metil]N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida.

4-[(Diisopropilamino)-metil]-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; trifluoroacetato,

N-[5-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

4-Metoxi-N-[5-(N'-piridin-2-il-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-[5-[N'(4-Cloro-fenil)-metil-hidrazinocarbonil]-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-(Piperidin-1-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida,

N-[5-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida.

N-(5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-ciclobutilmetil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-Etil-N'-(4-fluoro-fenil)hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Fluoro-fenil)-N'-(2-metoxi-etil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-o-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-N'-Etil-N'-m-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-m-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Fluro-fenil)-N'-isobutil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)benzamida,

N-{5-[N'-(3-Bromo-fenil)-N'-etil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

6-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-nicotinamida,

N-[5-(Benciliden-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzamida,

4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida.

13. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está en forma:

1) no quiral, o

2) racemica, o

3) enriquecida en un estereoisómero, o

4) enriquecida en un enantiómero;

y porque opcionalmente está salificado.

14. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (1) siguiente:


en la que R1 es NHCO(R2), y en el que R3, R4 y R5 son tales como se han definido anteriormente, obteniéndose dicho producto de fórmula general (I) por:

(i) acoplamiento entre (4) un ácido de fórmula general (X) siguiente:


en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, y en el que PG es un grupo protector de la función NH libre intracíclica del núcleo tieno[2,3-c]pirazol, y

(I-b) una hidrazina (R3)(R4)N-NH(R5) en la que R3, R4 y R5 son tales como se han definido anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento y en presencia de una base tal como una amina terciaria o un carbonato de un metal alcalino; después

(ii) escisión de PG.

15. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (X) según la reivindicación 14, caracterizado porque se obtiene por saponificación de la función éster del núcleo tiofeno de un producto de fórmula general (IX):


en el que R1 es tal como se ha definido anteriormente.

16. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (IX) según la reivindicación 15, caracterizado porque se obtiene por acoplamiento entre:

(i) un producto de fórmula general (IIa) siguiente:


en la que Alquilo es tal como se ha definido anteriormente, y en la que PG es un grupo protector de la función NH libre intracíclica del núcleo tieno[2,3-c]pirazol, y

(ii) un producto de fórmula general (R2)CONH2, en presencia:

- de un catalizador tal como yoduro de cobre (I),

- de una amina tal como trans-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano o, preferentemente N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, y

- de una base tal como fosfato tripotásico o carbonato de cesio.

17. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (IIa) según la reivindicación 16, caracterizado porque se obtiene por reacción entre un mercaptoacetato de alquilo Alquil-OCO-CH2-SH, en presencia de una base tal como carbonato de sodio y un compuesto (IIIa):


en el que PG es tal como se ha definido anteriormente.

18. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (IIIa) según la reivindicación 17, caracterizado porque se obtiene por (I) formilación de 3,4,5-tribromo-pirazol para la obtención de 3,5-dibromo-4-formil-pirazol (III), y (II) protección de la función amino Intracíclica de (III) por la introducción del grupo protector pG.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el grupo protector PG se introduce por:

(i) reacción con etilvinil éter en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, para la obtención de un grupo PG = 1-etoxi-etilo, en un disolvente inerte tal como tolueno, o;

(ii) reacción con di-terc-butildicarbonato en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, o N,N-dimetilamino-piridina, para la obtención de un grupo PG = terc-butiloxicarbonilo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.

20. Composición farmacéutica que comprende un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular cáncer.

22. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico elegido entre psoriasis, glaucoma, leucemias, enfermedades asociadas con el sistema nervioso central, inflamaciones, y enfermedades asociadas con una desrregulación de las proteínas JNK.

23. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XVI) siguiente:


en la que R3, R4 y R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

24. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XVII) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y PG es un grupo protector.

25. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XVIII) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

26. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XIX) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

27. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XX) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

28. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (IVb) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y PG es un grupo protector.






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