Compuestos heterocíclicos como antagonistas del receptor CRTH2.

compuesto de la Fórmula I: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde:

uno de A, B, C y D es N y cada uno de los otros es independientemente seleccionado de CH y C

(R1);

m es 1;

n es 2;

R1 es halógeno;

R2 y R3 son hidrógeno;

R4 se selecciona de H, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo halogenado;

Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi;

X es CH2;

y

Y es -S(O)2- o -C(O)-.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/079303.

Solicitante: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: No. 226, Huanghe Street Shijiazhuang, Hebei 050035 CHINA.

Inventor/es: YUAN,WEI W.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))

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Fragmento de la descripción:

Compuestos heterocíclicos como antagonistas del receptor CRTH2.

Antecedentes de la invención 5

La prostaglandina D2 (PGD2) es un metabolito de la ciclooxigenasa del ácido araquidónico. Se libera de los mastocitos y células TH2 en respuesta a un desafío inmunológico, y se ha implicado enal jugar un papel en diferentes eventos fisiológicos tales como el sueño y las respuestas alérgicas.

10 Los receptores de PGD2 incluyen el receptor quot;DPquot;, la molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresado en células TH2 (quot;CRTH2quot;) , y el receptor quot;FPquot;. Estos receptores son receptores acoplados a proteína G activados por PGD2. El receptor CRTH2 y su expresión en diferentes células que incluyen células T-helper humanas, basófilos, y eosinófilos se describen en Abe, y otros, Gene 227:71-77, 1999, Nagata, y otros, FEBS Letters 459:195-199, 1999, y Nagata, y otros, The Journal of Immunology 162:1278-1286, 1999, describen el receptor CRTH2. Hirai, y otros, J. Exp. Med. 15 193:255-261, 2001, indica que CRTH2 es un receptor para PGD2.

La polarización de Th2 se ha visto en enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica (Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266, 1997; Hammad H. y otros, Blood, 98, 1135-1141, 2001) . Las células Th2 regulan las enfermedades alérgicas mediante la producción de citocinas Th2, como IL-4, IL-5 e 20 IL-13 (Oriss y otros, J. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb y otros, J. Immunol., 165, 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002) . Estas citocinas Th2 inducen la migración, activación, cebado y supervivencia prolongada directa o indirectamente de las células efectoras, tales como eosinófilos y basófilos, en enfermedades alérgicas (Sanz y otros, J. Immunol., 160, 5637-5645, 1998; Pope y otros, J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594-601, 2001; Teran L. M., Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999) . 25

Por ello, antagonistas que inhiben la unión de CRTH2 y PGD2 deben ser útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.

Ulven y Kostenis, J. Med. Chem., 2005, 48 (4) :897-900 reporta la síntesis de análogos de ramatroban que son potentes 30 antagonistas de CRTH2 selectivos. Los antagonistas de CRTH2 se reportan además en las solicitudes de patente: WO2003/097598, US7220760, US7211672, US7166607, US20070232681, US20070208004, US20070191416, US20070203209, US20070197587, US20070161698, US20070129355, US20060241109, US20060135591, US20060111426, US20060106081, US20060100425, US20060106061, US20050256158, US20060004030, US20050165033, US20050119268, EP1471057, EP1556356, EP1784182, EP1833791, EP1814865, EP1828172, 35 EP1761529, EP1758874, EP1756032, EP1718649, EP1675826, EP1633726, EP1556356, WO2006034419, WO2007062678, WO2007062677, WO2006111560, WO2007019675.

Resumen de la invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde:

Fórmula I

uno de A, B, C y D es N y cada uno de los otros es independientemente seleccionado de CH y C (R1) ; m es 1;

n es 2; 60

R1 es halógeno;

R2 y R3 son hidrógeno;

R4 se selecciona de H, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo halogenado;

Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; X es CH2;

y

Y es -S (O) 2- o -C (O) -.

5 Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de CRTH2. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos mediados por prostaglandinas; como consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas usando los nuevos compuestos descritos en la presente descripción, así como composiciones farmacéuticas que los contienen. 10

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:

Fórmula I

y sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde:

uno de A, B, C y D es N y cada uno de los otros es independientemente seleccionado de CH y C (R1) ;

m es 1; 20

n es 2;

R1 es halógeno;

R2 y R3 son hidrógeno;

R4 se selecciona de H, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo halogenado;

Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionado de halógeno y C1-6alcoxi; X es CH2; 25

Y es -S (O) 2- o -C (O) -.

Un subgrupo de compuestos de fórmula I puede ser representado por la fórmula IIA,

Fórmula IIA

por ejemplo, en donde n es 2, m es 1; X es CH2; R2 y R3 son H; R4 es Me; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; A es N; B, C y D son -CH- o C (R1) -; y R1es hidrógeno o halógeno.

50 Otro subgrupo de compuestos de fórmula I puede ser representado por la fórmula IIB,

Fórmula IIB

por ejemplo, en donde n es 2, m es 1; X es CH2; R2 y R3 son H; R4 es Me; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; B es N; A, C y D son -CH- o C (R1) -; y R1es hidrógeno o 5 halógeno.

Otro subgrupo de compuestos de fórmula I puede ser representado por la fórmula IIC,

Fórmula IIC

por ejemplo, en donde n es 2, m es 1; X es CH2; R2 y R3 son H; R4 es Me; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; C es N; A, B y D son -CH- o C (R1) -; y R1es hidrógeno o halógeno.

15 Otro subgrupo de compuestos de fórmula I puede ser representado por la fórmula IID,

por ejemplo, en donde n es 2, m es 1; X es CH2; R2 y R3 son H; R4 es Me; Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi; D es N; A, B y C son -CH- o C (R1) -; y R1es hidrógeno o 20 halógeno.

Fórmula IID

En una modalidad actualmente preferida de la invención, un compuesto de la fórmula I puede comprender ácido (±) -{2-

cloro-8-[ (4-fluoro-bencenosulfonil) -metilo-amino]-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirido[3, 2-b]indolizin-5-il}-acético, o una forma pura de cualquiera de los enantiómeros.

La invención abarca además las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I, y los compuestos de fórmula I para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por CRTH2 de 5 prostaglandina.

Definiciones:

La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique de cualquier otra forma. 10

El término quot;halógenoquot; o quot;haloquot; incluye F, Cl, Br, e I.

El término quot;alquiloquot; se refiere a cadenas de alquilo lineales o ramificadas que contienen el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo, 15 pentilo, hexilo, y similares.

quot;Alquilo-halogenadoquot; significa un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, hasta completar la sustitución de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. C1-6 haloalquilo incluye -CF3, -CF2CF3 y similares. 20

quot;Alcoxiquot; significa grupos alcoxi de configuración lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. C1-6 alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y similares.

quot;Cantidad terapéuticamente eficazquot; significa la cantidad de un fármaco o agente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde: 20

uno de A, B, C y D es N y cada uno de los otros es independientemente seleccionado de CH y C (R1) ;

m es 1;

n es 2;

R1 es halógeno;

R2 y R3 son hidrógeno; 25

R4 se selecciona de H, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo halogenado;

Ar es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno y C1-6 alcoxi;

X es CH2;

y

Y es -S (O) 2- o -C (O) -. 30

2. El compuesto o sal de este de la reivindicación 1 en donde R4 es metilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido (±) -{2-cloro-8-