Heteroaril-sulfonamidas y CCR2.

Un compuesto de fórmula (III) o una de sus sales:

donde

L se selecciona del grupo que consiste en un enlace o -C(O)-;

Z1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituidoo no sustituido, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, yheterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, ariloC6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a10 miembros sustituido o no sustituido;

R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o7 miembros, sustituido o no sustituido.

Heteroaril-sulfonamidas y CCR2

Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos con el n° de serie 60/644.103 presentada el 14 de enero de 2005; n° de serie 60/742.821, presentada el 6 de diciembre de 2005 (titulada “Heteroaril-sulfonamidas y CCR2”, y presentada como número de referencia del agente 10709/82A) ; y n.° de serie 60/750.985, presentada el 16 de diciembre de 2005 (titulada “Heteroaril Sulfonamidas y CCR2” y presentada como número de referencia del agente 10709/82A) . La revelación de estas solicitudes prioritarias se incorpora aquí íntegramente.

Investigación o desarrollo subvencionados por el gobierno federal

La presente invención descrita en la presente memoria fue financiada al menos en parte por los National Institutes of Health (NIH) (Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.) (U19-AI056690) . El gobierno federal posee algunos derechos en la invención.

Antecedentes La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces en la inhibición de la unión o la función de diversas quimioquinas a receptores de quimioquinas. Como antagonistas o moduladores de receptores de quimioquinas, los compuestos y las composiciones tienen utilidad en el tratamiento de diversas afecciones y enfermedades con trastorno inmunitario.

Las quimioquinas, también conocidas como citoquinas quimiotácticas, son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que son liberadas por una amplia variedad de células y tienen una variedad de actividades biológicas. Las quimioquinas atraen varios tipos de células del sistema inmunitario, tales como macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, y hacen que migren desde la sangre a varios tejidos linfoides y no linfoides. Median la infiltración de células inflamatorias a los sitios de inflamación, y son responsables del inicio y la perpetuación de muchas enfermedades inflamatorias (revisado por Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991) , Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865 873 (1994) ) .

Además de estimular la quimiotaxis, las quimioquinas pueden inducir otros cambios en células sensibles, incluyendo cambios en la forma celular, exocitosis de gránulos, sobre-regulación de las integrinas, formación de lípidos bioactivos (p. ej., leucotrienos) , estallido respiratorio asociado con la activación de leucocitos, proliferación celular,

resistencia a la inducción de apoptosis y angiogénesis. De este modo, las quimioquinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, ocasionando la liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación. También son estimuladoras de una multitud de procesos celulares que implican importantes funciones fisiológicas, así como consecuencias patológicas.

Las quimioquinas ejercen sus efectos mediante la activación de los receptores de quimioquinas expresados por las células sensibles. Los receptores de quimioquinas son una clase de receptores acoplados a proteína G, también conocidos como receptores de los siete dominios transmembranales, encontrados sobre la superficie de una gran variedad de tipos celulares tales como leucocitos, células endoteliales, células de la musculatura lisa y células tumorales.

El receptor de quimioquinas CCR2 se encuentra en la superficie de monocitos, macrófagos, linfocitos B, linfocitos T

activados, células dendríticas, células endoteliales y células tumorales. Es un receptor para varios ligados de quimioquinas, incluyendo MCP-1, MCP-2, MCP-3 y MCP-4. Entre ellos, parece que MCP-1 interacciona solo con CCR2, y no se ha identificado hasta la fecha ningún otro receptor de quimioquinas.

El CCR2 media la migración de monocitos, células presentadoras de antígenos (también denominadas células dendríticas) y linfocitos a diversos tejidos en estados inflamatorios. El CCR2 ha sido implicado en la patogénesis de 45 varias enfermedades, incluyendo aterosclerosis, reestenosis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, fibrosis renal, psoriasis, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra anfitrión, obesidad, diabetes y cáncer.

El reclutamiento de monocitos mediado por CCR2 es una de las primeras etapas que conducen al desarrollo de aterosclerosis. El CCR2 es expresado por los monocitos y es esencial para la migración de estas células a la pared

arterial, donde su ligando MCP-1 es altamente expresado. En modelos experimentales de aterosclerosis, la formación de la placa arterial depende de la integridad de CCR2 y MCP-1, puesto que la deleción de cualquier gen da como resultado la disminución de la formación de la lesión ateriosclerótica en ratones que por otra parte desarrollan enfermedad grave (Gu et al., Mol. Cell 2:275-81 (1998) ; Boring et al., Nature 394:894-7 (1998) ; Boring et al., J. Clin. Invest. 100:2552-61 (1997) ) .

Además de muchas enfermedades inflamatorias, el dolor neuropático es una afección en la cual la señalización de CCR2 puede jugar un papel patogénico. Se ha mostrado que la ausencia de CCR2 reduce el dolor inflamatorio y neuropático en modelos de dolor en ratón, sugiriendo que el reclutamiento y la activación de los macrófagos y la microglía a los tejidos neurales juega un papel importante en los estados dolorosos (Abbadie et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100:13 (2003) ) . Los antagonistas de CCR2 constituidos por moléculas pequeñas descritos en esta patente pueden ser útiles en el tratamiento del dolor crónico.

El CCR2 también ha sido implicado en la reestenosis, el nuevo cierre de la arteria tras angioplastia con balón. Los estudios en modelos animales han mostrado que la reestenosis es iniciada, al menos en parte, por la infiltración de monocitos al sitio de la lesión arterial. La deficiencia de CCR2 o el bloqueo de actividad MCP-1 inhibe espectacularmente la proliferación y expansión celular del forro interno de la pared arterial (Furukawa et al., Circ. Res. 84:306-14 (1999) ; Egashira et al., Circ. Res. 90:1167-72 (2002) ; (Roque et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22:554-9 (2002) ; Horvath et al., Circ. Res. 90:488-94 (2002) ; Egashira et al., FASEB J 14:1974-8 (2000) ) .

Se cree que la migración de monocitos mediada por CCR2 es patogénica en seres humanos en la esclerosis múltiple (EM) , una enfermedad desmielinizante inflamatoria del sistema nervioso central (SNC) . La expresión de CCR2 y la expresión de MCP-1 está presente en el líquido cerebroespinal (LCE) en pacientes con EM. En un modelo de ratón de EM humana, a saber la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) , la deficiencia de CCR2 o MCP-1 evita el desarrollo de EAE (Izikson et al., Clin. Immunol. 103:125-31 (2002) ; Huang et al., J. Exp. Med. 193:713-26 (2001) ; Fife et al., J Exp Med 192:899-905 (2000) ; Karpus et al., J. Leukoc. Biol. 62:681-7 (1997) ) .

El CCR2 se requiere para la infiltración de monocitos y macrófagos a los pulmones. En los pulmones de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , está presente un número creciente de linfocitos CD8+, macrófagos, eosinófilos y granulocitos. La acumulación de células inflamatorias está asociada con una respuesta de remodelación que conduce a la destrucción de las vías respiratorias pulmonares. En un modelo de ratón con fibrosis pulmonar, la deficiencia de CCR2 da como resultado una reducción notable de la inflamación y la fibrosis del tejido (Zhu et al., Immunol. 168:2953-62 (2002) ) .

También parece que CCR2 juega un papel en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) , otra manifestación de trastornos inflamatorios pulmonares graves. La FPI es la cicatrización del pulmón, caracterizada por la pérdida de elasticidad pulmonar y la pérdida de área de superficie alveolar, conduciendo al deterioro del intercambio gaseoso y a una degradación grave de la función pulmonar. La acumulación de células inflamatorias es una de las características clave de la FPI. En modelos experimentales de IPF, la deficiencia de CCR2 da como resultado una protección significativa de la fibrosis pulmonar (Moore et al., J Immunol 167:4368-77 (2001) ; Gharaee-Kermani et al., Cytokine 24:266-76 (2003) ) .

El CCR2 puede ser también un mediador del síndrome de neumonía idiopática (SNI) , una complicación principal después del alotrasplante de médula ósea. Los pacientes con SNI tienen niveles elevados de MCP-1 en el fluido de lavado broncoalveolar (FLB) . En un modelo experimental de SNI, la expresión del ARNm de MCP-1 y CCR2 aumenta significativamente en los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (III) o una de sus sales:

donde L se selecciona del grupo que consiste en un enlace o -C (O) -;

Z1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, -NO2, -C (O) R18, -CO2R18, -C (O) NR18R19, -OR18, -OC (O) R19, -OC (O) NR18R19,

NR18C (O) R19, -NR18C (O) NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S (O) 2R19, -SR18, -S (O) R18, -S (O) 2R18, S (O) 2NR18R19, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido;

Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN,

-NO2, -OR21, -CO2R21, -OC (O) R21, -OC (O) NR21R22, -C (O) NR21R22, -C (O) R21, -SR21, -S (O) R21, -S (O) 2R21, -NR21R22, -NR21C (O) R22, -NR21C (O) 2R22, -NR21S (O) 2R22, -NR21C (O) NR22R23, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido,

R21, R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

R21 y R22, R22 y R23 o R21 y R23 pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido;

los sustituyentes para alquilo sustituido, alquenilo sustituido y alquinilo sustituido se seleccionan entre halógeno, -CN, -CO2R', -C (O) R', -C (O) NR'R", oxo (=O o -O-) , -OR', -OC (O) R', -OC (O) NR'R", -NO2, -NR'C (O) R", -NR"'C (O) NR'R", -NR'R", -NR'CO2R" -NR'S (O) R", -NR'S (O) 2R"', -NR"'S (O) NR'R", -NR"'S (O) 2NR'R", -SR', -S (O) R', -S (O) 2R', -S (O) 2NR'R", -NR'-C (NHR") =NR"', -SiR'R"R"', -N3, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; el número de sustituyentes posibles varía de cero a (2m' + 1) , donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical;

los sustituyentes para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido se seleccionan entre halógeno, -CN, -CO2R', -C (O) R', -C (O) NR'R", oxo (=O o -O-) , -OR', -OC (O) R', -OC (O) NR'R", -NO2, -NR'C (O) R", -NR"'C (O) NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S (O) R", -NR'S (O) 2R", -NR"'S (O) NR'R", -NR"'S (O) 2NR'R", -SR', -S (O) R', -S (O) 2R', -S (O) 2NR'R", -NR'-C (NHR") =NR"', -SiR'R”R"', -N3, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; el número de sustituyentes posibles varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático;

R', R" y R"' se seleccionan cada uno entre hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, ariloxialquilo sustituido o no sustituido; donde cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; y donde R' y R", R" y R"', o R' y R"' pueden formar, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos un anillo de 5, 6,

o 7 miembros; y

dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes de un anillo arílico o heteroarílico pueden estar remplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C (O) - (CH2) q-U-, donde T y U son independientemente -NR"-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2; o dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico pueden estar remplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A'- (CH2) r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NR"''-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2NR"''- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; donde uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo pueden estar remplazados opcionalmente por un enlace doble; o dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico pueden estar remplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula - (CH2) s-X- (CH2) t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR''''-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, o -S (O) 2NR'-; y

R"'' se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-8 no sustituido.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde L es -C (O) -.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde L es un enlace.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X3 y X4 son distintos de hidrógeno.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OR18, - C (O) R18, -SO2R18 y -NR18R19, y alquilo C1-8 no sustituido o sustituido.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde X4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -CH3 y X3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3 y -OCF3.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Y9 es distinto de hidrógeno.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CO2R21, -OR21, y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, donde 1 a 2 de Y8, Y9 e Y10 son distintos de hidrógeno.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Z1 es heteroarilo de 9 o 10 miembros sustituido.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde Z1 está sustituido con -CH3 y oxo (=O o -O-) .

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Z1 es heteroarilo de 9 o 10 miembros no sustituido.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Z1 no está sustituido.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Z1 es la formula CVII

donde,

cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH-, -CZ16-, -N-y -N+ (O) -;

cada aparición de Z16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8

5 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-) , -NO2, -OR42 , -OC (O) R42, -CO2R42 , -C (O) R42 , -C (O) NR42R43 , -OC (O) NR42R43, -NR42C (O) R43, NR42C (O) NR43R44, -NR42R43, -NR42CO2R43, -SR42, -S (O) R42, -S (O) 2R42, -S (O) 2NR42R43, -NR42S (O) 2R43, arilo C6

10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10

miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4) - (arilo C6-10) sustituido o no sustituido, y (alquilo C1-4)

10 (heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;

R42, R43 y R44 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8

sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o

no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10

miembros sustituido o no sustituido;

15 cada E se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH-, -CZ17-, -N-y -N+ (O) -;

cada aparición de Z17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8

sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-) , -NO2, -OR44 , -OC (O) R44, -CO2R44 , -C (O) R44 , -C (O) NR44R45 , -OC (O) NR44R45, -NR44C (O) R45, NR44C (O) NR45R46, -NR44R45, -NR44CO2R45, -SR44, S (O) R44, -S (O) 2R44, -S (O) 2NR44R45, -NR44S (O) 2R45, arilo C6

20 10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10

miembros sustituido o no sustituido, (alquilo C1-4) - (arilo C6-10) sustituido o no sustituido, y (alquilo C1-4)

(heteroarilo de 5 a 10 miembros) sustituido o no sustituido;

R44, R45 y R46 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8

sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o

25 no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10

miembros sustituido o no sustituido;

G se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-y -NR47-; y

R47 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3

a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no

30 sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde Z1 es la formula CVII

y cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH-, -N-, y -N+ (O) --, 35 cada E se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CH-, -N-, y -N+ (O) -- y G es NH.

15. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la composición de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, donde la afección o enfermedad

mediada por CCR2 se selecciona entre aterosclerosis, reestenosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamación renal, hipercolesterolemia, fibrosis renal, artritis reumatoide, obesidad, diabetes no dependientede insulina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de neumonía idiopática, fibrosis pulmonar, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra anfitrión, cáncer y dolor neuropático.

17. El compuesto o composición de la reivindicación 16, donde el compuesto o composición se administra combinado con un agente anti-inflamatorio, inmunosupresor, antineoplásico o analgésico.