Derivados heteroácidos funcionales de oxidiazol.

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula**

donde el grupo**Fórmula**

indica uno de los siguientes grupos:**Fórmula**

X indica -CH- o -N-,

Y indica Het o Ar;

Ra es A, Hal, CF3, OR3, OCF3,

(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nOR3, CN, NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR 3CON(R3)2, NR3COA o NR3SO2N(R3)2;

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H, preferiblemente de 1 a 7, pueden estar sustituidos por Hal, OR3, CN, COOR3 o N(R3)2 y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes, preferiblemente de 1 a 7, pueden estar sustituidos por O, NR3 o S y/o por grupos -CH≥CH- o -C≡C-; Ar se selecciona a partir de los siguientes grupos:**Fórmula**

donde Rb y Re se seleccionan independientemente entre sí a partir de A, OA, OR3, CF3, OCF3. Het indica uno de los siguientes grupos:**Fórmula**

donde Rb y Re indican independientemente entre sí A, OA, OR3 , CF3, OCF3.

Hal es F, CI, Br o I;

R3 es H o A;

p es 0, 1 o 2;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/067171.

Solicitante: MERCK SERONO S.A.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: CENTRE INDUSTRIEL 1267 COINSINS SUIZA.

Inventor/es: QUATTROPANI, ANNA, DORBAIS,JEROME, MUZERELLE,MATHILDE, MONTAGNE,CYRIL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/435 (que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P21/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4245 (Oxadiazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4525 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo)

PDF original: ES-2543205_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Derivados heteroácidos funcionales de oxidiazol

La presente invención se refiere a oxadiazoles, su uso como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades.

5 En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

R

(')

donde

**(Ver fórmula)**

R2

indica uno de los siguientes grupos:

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

o

J

**(Ver fórmula)**

OH

**(Ver fórmula)**

X indica -CH- o -N-,

Y indica Het o Ar;

es A Hal, CF3, OR (CH2)nS02N(R^)2, S02N(Rl2,

NR^S02N(Rl2;

s, OCF3, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2).OR3, CN, (CH2)nNR3S02A, (CH2)nS02A, (CH2)nN(S02A)2,

N02, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, NR3C0N(R3)2, NR^COA 0

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H, preferiblemente

de 1 a 7, pueden estar sustituidos por Hal, OR', CN, COOR' o N(R )z y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes, preferiblemente de 1 a 7, pueden estar sustituidos por O, NR o S y/o por grupos -CH CH- o -C-C-,

Ar se selecciona a partir de los siguientes grupos:

**(Ver fórmula)**

donde R^ y R^ se seleccionan independientemente entre sí a partir de A, OA, OR^, CF3, OCF3, Het indica uno de los siguientes grupos:

ó

donde R^y R^ indican independientemente entre sí A, OA, OR3, CF3, OCF3;

15 Hal es F, Cl, Br o I;

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

R3 es H o A;

p es 0, 1 o 2;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

y los solvatos, tautómeros, sales y estereolsómeros de los mismos, Incluidas sus mezclas en todas las 5 proporciones.

Los compuestos de fórmula (I) y formulas relacionadas se unen preferiblemente a receptores de esfingoslna 1- fosfato (SiP). SiP es un metabolito esfingolípldo bloactivo secretado por las células hematopoyétlcas y almacenado y liberado por plaquetas activadas. Actúa como agonista de una familia de receptores acoplados a proteina G (GPCR). Se han Identificado cinco receptores de esfingoslna 1-fosfato (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5, conocidos 10 también como genes de diferenciación endotellal, que son Edg1, Edg5, Edg3, Edg6 y Edg8, respectivamente) que tienen una amplia distribución celular y tisular y están bien conservados en humanos y especies de roedores.

S1P participa en diversas funciones celulares, como supervivencia, proliferación y respuestas ¡nmunológlcas. Los compuestos de la presente invención actúan preferiblemente como agonistas del receptor SiPi/Edg1 y, por consiguiente, tienen actividades inmunodepresoras a través de la modulación del tráfico de leucocitos, secuestro de 15 linfocitos en tejidos linfoides secundarlos e Interferencia con las Interacciones célula-célula necesarias para conseguir una respuesta inmunitaria eficaz. La Invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos de tratamiento o prevención.

FTY720 o fingollmod, un agonista no selectivo de S1P1, ejerce una actividad ¡nmunodepresora y muestra efectos terapéuticos en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante. Ya se han publicado numerosos 20 artículos sobre este compuesto: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560- 570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006.

Asimismo, en los documentos EP 2003132 A1 y WO 2008/074821 A se describen derivados de oxadlazol como agonistas de S1P1.

25 Los agentes ¡nmunodepresores son además útiles en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias crónicas y autolnmunes, como lupus erltematoso sistèmico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedades Inflamatorias intestinales, cirrosis biliar, uveítis y otros trastornos como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penflgoide ampolloso, sarcoldosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves, dermatitis atóplca y asma. También son útiles como parte de regímenes quimioterapéuticos 30 para el tratamiento de cánceres, llnfomas y leucemias.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de S1P1 con propiedades farmacológicas y/u otras propiedades mejoradas.

De este modo, la presente Invención comprende preferiblemente compuestos que son agonistas del receptor SiPi/Edg1, que tienen especialmente selectividad por el receptor SiP3/Edg3. Un agonista selectivo del receptor 35 SiPi/Edg1 tiene ventajas sobre las actuales terapias y amplía el rango terapéutico de los secuestradores de linfocitos, permitiendo una mejor tolerabilidad con dosis superiores y mejorando, por tanto, la eficacia.

La Invención además se refiere a la fabricación de un medicamento para la mejora de la función vascular, ya sea en monoterapla o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

También se describe el uso de compuestos según la fórmula (I) en combinación con agentes inmunomoduladores 40 como flngolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos ¡nmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina A, clclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.; corticoesteroldes; clclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-deoxispergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; 45 betametasona; acetato de betametasona; dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captoprilo; clorhidrato de clormetina; cladribina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metasulfobenzoato sódico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de 50 doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; acetonida de fluclorolona; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetonida de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona;

clorhidrato de gemcltablna; halclnonlda; hldrocortlsona, acetato de hldrocortisona, butirato de hidrocortisona, hemlsucclnato de hldrocortlsona; melfalán; meprednlsona; mercaptopurlna; metllprednisolona; acetato de metllprednlsolona; hemlsucclnato de metllprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de mofetilo; acetato de parametasona; prednazollna, prednlsolona; acetato de prednlsolona; caproato de prednisolona; 5 metasulfobenzoato sódico de prednlsolona; fosfato sódico de prednlsolona; prednlsona; prednilideno; rifampicina; rlfamplclna sódica; tacrollmús; talldomlda; tlotepa; pivalato de tlxocortol; trlamclnolona; hemlsucclnato acetónido de trlamclnolona; benetónldo de trlamclnolona; dlacetato de trlamclnolona; hexacetónldo de trlamclnolona; anticuerpos monoclonales ¡nmunodepresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales frente a receptores de leucocitos, como MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 o CD58, o sus ligandos; u otros compuestos 10 ¡nmunomoduladores, por ejemplo CTLA41g, u otros Inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo AcM o Inhibidores de peso molecular bajo como antagonistas de la selectlna y antagonistas de VLA-4. Una composición preferida es con clclosporlna... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

**(Ver fórmula)**

Ra

R

(')

donde el grupo

R

**(Ver fórmula)**

R2

Indica uno de los siguientes grupos:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

OH

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

N

\

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

OH

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

N

X indica-CH-o-N-,

Y indica Het o Ar;

R" es A, Hai, CF3, OR

(CH2)nS02N(R^)2, S02N(R%

NR^SOsNiRIz;

3, OCF3, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)pOR^, CN, (CH2)nNR^S02A, (CH2)nS02A, (CH2)nN(S02A)2,

NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, NR^CON(R^)2, NR^COA 0

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C,

de 1 a 7, pueden estar sustituidos por Hal, OR , CN, COOR adyacentes, preferiblemente de 1 a 7, pueden estar sustituidos por

donde uno o más átomos de H, preferiblemente o N(R% y donde uno o más grupos CH2 no O, NR^ o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-;

10 Ar se selecciona a partir de los siguientes grupos:

**(Ver fórmula)**

donde R^ y R^ se seleccionan independientemente entre sí a partir

de A, OA, OR3, CF3, OCF3.

Het indica uno de los siguientes grupos:

**(Ver fórmula)**

15 donde R*"y R" indican independientemente entre sí A, OA, OR^, CF3, OCF3.

Hai

es F, Cl, Br 0 I;

R3

es H 0 A;

P

es 0, 1 0 2;

n

es 0, 1, 2, 3 0 4

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1 seleccionados a partir de las fórmulas (A), (B), (C), (E), (F) y (G):

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

^R2

(B)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(G)

donde Y, R", R^, R^ y R^ son como se define en la reivindicación 1,

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 ° ^ R'se sele^iona a partirde '"^^'ggsrupos:

-CHs, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, CN,

NHSÓ2CH3, NO2, OCHs.

4. Compuestos de fórmula (I) según las reivindicadones 1 a 3 donde

grupos: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, -CH2 CH2-N(CHs)-CH2CH3.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionados a partir del siguiente grupo:

N.° de compuesto

Estructura

**(Ver fórmula)**

Estructura

H

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

O

/

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Estructura

F

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Estructura

**(Ver fórmula)**

,O'N

JÌ ^

O=N*

^N

O

\

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Estructura

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

\

**(Ver fórmula)**

Estructura

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

r Y

\ N^/^\

N-,

ÀJ-L

\/-N^

Y Y

^N

L^O

O

/

OH

Estructura

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Estructura

**(Ver fórmula)**

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opclonalmente, excipientes y/o adyuvantes.

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional.

8. Un kit que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional.

9. Uso de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 y solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para al tratamiento y/o prevención de enfermedades.

10. Uso de compuestos según la reivindicación 9 y sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para al tratamiento y/o prevención de trastornos asociados a esfingosina-1-fosfato.

11. Uso de compuestos según una o más de las reivindicaciones 9 o 10, y sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para al tratamiento y/o prevención de una anomalía ¡nmunorreguladora.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que la anomalía ¡nmunorreguladora es una enfermedad autolnmune o Inflamatoria crónica seleccionada a partir del grupo compuesto por: lupus eritematoso sistèmico, artritis reumatolde crónica, diabetes mellltus de tipo I, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amlotróflca (ELA), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampollosa, sarcoidosls, psoriasis, mlosltls autolnmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves, asma, rechazo de trasplante de órgano o médula ósea o enfermedad de injerto contra huésped.

13. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende los dos pasos siguientes: I)

I) Adición de la amldoxlma de arilo (II) con compuestos de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

R

**(Ver fórmula)**

R

r\^^O

H2N^N

O^°

a

A

Y Ra

^ ri

Y

X^t

Y

Ra

(II)

(III)

(IV)

+

y

ii) ciclación de compuestos de fórmula (IV) para proporcionar compuestos de fórmula (I)

^^,R2

o2

1 íi"r

R^

H2N^N

**(Ver fórmula)**

Y

(IV)

N^O

**(Ver fórmula)**

R- Y

(I)

R

donde el grupo Cl.

R

**(Ver fórmula)**

R2

X e Y son como se define en la reivindicación 1 y donde K indica OH o

14. Compuestos de fórmula (I) según uno o más de las reivindicaciones 1 a 5 que tienen una CE50 en GTPgS para la unión al receptor S1P1 de menos de aproximadamente 5 pM.