Grupos protectores de indolosulfonilo para la protección de grupos guanidino y amino.

Uso del compuesto de fórmula (II),**Fórmula**

en la que R1 es hidrógeno,

alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquiltio C1-5 6; R2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquiltio C1-6; o R1 y R2 juntos forman un resto de fórmula -(CH2)n-, en la que n es un número entero de 3 a 5; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, fenilo o bencilo; y X es cloro o bromo;

como reactivo protector para la protección de un compuesto orgánico que comprende al menos un resto guanidino y/o al menos un grupo amino;

el compuesto orgánico es un compuesto de una de las siguientes categorías (a) a (d):

(a) un péptido, en el que los residuos aminoacídicos son residuos aminoacídicos naturales;

(b) un alfa-aminoácido natural u homoarginina;

(c) un péptido seleccionado entre el grupo que consiste en Ac-Phe-Arg-Gly-Ala-Val-OH (SEC ID Nº: 5), H-Phe- Arg-Gly-Ala-Val-NH2 (SEC ID Nº: 6) y H-Arg-Gly-Ala-Gly-Gly-Lys(N ε -tetradecanoil)-Ala-Gly-Gly-OH (SEC ID Nº: 7);

(d) H-Ala-OMe

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11007876.

Solicitante: LONZA LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LONZASTRASSE 3930 VISP SUIZA.

Inventor/es: ALVAREZ DOMINGO, MERCEDES, GIRAUD,MATTHIEU, ALBERICIO,FERNANDO, ISIDRO LLOBET,ALBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D209/30 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.

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Fragmento de la descripción:

E11007876

DESCRIPCIÓN

Grupos protectores de indolosulfonilo para la protección de grupos guanidino y amino La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para la protección de compuestos orgánicos que comprenden al menos un resto guanidino y/o al menos un grupo amino. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de estos compuestos y a su uso como reactivos protectores. La invención también se refiere al proceso para la reacción de protección y a los compuestos protectores del mismo.

La protección adecuada de un resto guanidino es aún un problema sin resolver en la química debido a la dificultad para eliminar los grupos protectores conocidos. Esto se aplica particularmente a la química de péptidos ya que el aminoácido natural arginina, que lleva un resto guanidino, es de gran importancia para la preparación de numerosas sustancias de fármacos. Durante la reacción de acoplamiento, es necesaria la protección de guanidino de la arginina para evitar la acilación potencialmente seguido de desguanidación, produciendo así la formación de ornitina y ï?

lactama no deseada.

Dependiendo de la estrategia de acoplamiento, los grupos protectores más usados comúnmente para la arginina son p-toluenosulfonilo (Tos) , 2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc) y 2, 2, 4, 6, 7-pentametildihidrobenzofuran-5sulfonilo (Pbf) . Sin embargo, estos grupos protectores son demasiado estables en ácidos, requiriendo así

condiciones de eliminación más duras y un tiempo de eliminación mayor. Por lo tanto, los grupos protectores guanidino conocidos son propensos a formar subproductos en su eliminación. Es particularmente problemática su escisión en péptidos con múltiples residuos de arginina o en péptidos que contienen triptófano. Carpino y col. (Tetrahedron Letters 1993, Vol. 34, Nº 49, 7829-7832) comparan el grupo protector Pbf con el grupo protector Pmc cuando se usa para la protección de la cadena lateral de arginina.

El documento WO 01/57045 desvela sulfamas tricíclicas obtenidas a través de intermedios de benzofurano, benzotiofeno e indolo.

Löwe y col. describen la síntesis de sulfonilureas heterocíclicas, que, por ejemplo comprenden un resto indol (J. 30 Heterociclic Chem., 1996, 33, 763-766) .

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un compuesto que proteja fácilmente el resto guanidino de un compuesto orgánico y que pueda eliminarse fácilmente.

El objetivo que se ha descrito anteriormente se consigue mediante los compuestos de la reivindicación 1, que pueden prepararse por el proceso de la reivindicación 5 y que se usa de acuerdo con la reivindicación 9 en el proceso de protección de la reivindicación 12 proporcionando los compuestos de la reivindicación 16.

R2 juntos forman un resto de fórmula - (CH2) n-, en la que n es un número entero de 3 a 5; R3 es hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, fenilo o bencilo; y X es cloro o bromo.

Aquí y como se indica a continuación, el término "alquilo C1-n" se entenderá que se refiere a cualquier grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo el término "alquilo C1-6" comprende grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo) , neopentilo (2, 2-dimetilpropilo) , hexilo, isohexilo (4-metilpentilo) y similares. Por consiguiente, el término "alcoxi C1-n" se refiere a un grupo compuesto por un grupo alquilo C1-n como se ha 50 definido anteriormente y un átomo de oxígeno unido por un enlace covalente sencillo. De la misma manera, el término "alquiltio C1-6" se refiere a un grupo compuesto por un grupo alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente y un átomo de azufre unido por un enlace covalente sencillo. Aquí y como se indica a continuación, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

** (Ver fórmula) **

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De forma favorable, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) , en la que R1, R2, R3 y X son como se han definido anteriormente con la excepción de cloruro de 1-metilindolo-3-sulfonilo.

En una realización preferida, R1 y R2 son independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4; R3 es hidrógeno 5 o halógeno; y X es cloro o bromo.

En una realización particular, tanto R1 como R2 son metilo; R3 es hidrógeno; y X es cloro que es cloruro de 1, 2dimetil-indolo-3-sulfonilo. Para más comodidad, este compuesto se abreviará como MIS-Cl.

En un aspecto más de la presente invención, el compuesto de fórmula (II) se prepara mediante un procedimiento de oxalilo.

En una realización preferida, R1 y R2 son independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4, y R3 es hidrógeno o halógeno.

En una realización más preferida, tanto R1 como R2 son metilo y R3 es hidrógeno.

En el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (II) puede usarse tanto la forma ácida como la forma salina del compuesto de fórmula (I) como reactivo. Puede emplearse cualquier forma salina del compuesto de fórmula (I) . Sales adecuadas son, por ejemplo, la sal sódica, la sal potásica, la sal cálcica y la sal piridinio.

En una realización preferida, la reacción se realiza con la sal piridinio del compuesto de fórmula (I) .

Preferiblemente, se emplea cloruro de oxalilo para la reacción.

Para el procedimiento de preparación, puede emplearse cualquier disolvente adecuado o mezclas de disolventes adecuados. Disolventes adecuados son disolventes que no reaccionan con los reactantes o con el producto y que disuelven los reactantes lo suficientemente. Ejemplos de disolventes adecuados son diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano. Preferiblemente, se usa diclorometano como disolvente. La reacción también puede realizarse sin un disolvente.

De forma conveniente, la reacción se realiza en presencia de N, N-dimetilformamida.

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

En una realización preferida, el compuesto orgánico es un compuesto peptídico opcionalmente unido a resina que 45 está opcionalmente protegido en la cadena lateral y/o protegido en el extremo libre; R1 y R2 son independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4, y R3 es hidrógeno o halógeno.

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Aquí y en lo sucesivo, la expresión "compuesto peptídico" se interpretará de una forma amplia como se define en lo sucesivo. Por lo tanto, la expresión "compuesto peptídico" se entenderá que se refiere a cualquier compuesto de una de las siguientes categorías (a) a (d) :

(a) Un péptido, es decir un compuesto producido por la formación de un enlace amida entre un grupo carboxilo de un aminoácido y un grupo amino de otro. El enlace amida se forma normalmente entre C-1 de un aminoácido y N-2 de otro (enlace eupeptídico) , pero también pretende incluirse un compuesto con residuos unidos por otros enlaces amida (enlaces isopeptídicos) por la expresión "compuesto peptídico". Los oligopéptidos que consisten en de dos a quince residuos aminoacídicos y polipéptidos que consisten en de dieciséis a aproximadamente cincuenta residuos aminoacídicos son péptidos típicos de esta categoría. Los residuos aminoacídicos pueden ser cualquier aminoácido natural. Un ejemplo de péptido es H-Arg-Val-OH.

(b) Un aminoácido, que es un aminoácido que se encuentra comúnmente en proteínas (ï?¡-aminoácido natural) , un ejemplo es H-Ala-OH (aminoácido natural) u homoarginina.

(c) Ac-Phe-Arg-Gly-Ala-Val-OH (SEC ID Nº : 5) , H-Phe-Arg-Gly-Ala-Val-NH2 (SEC ID Nº : 6) y H-Arg-Gly-Ala-GlyGly-Lys (Nï?¥-tetradecanoil) -Ala-Gly-Gly-OH (SEC ID Nº : 7) .

(d) H-Ala-OMe.

En otra realización preferida, el compuesto peptídico comprende al menos un resto guanidino y opcionalmente al menos un grupo amino, formando parte el resto guanidino de un residuo de arginina, homoarginina o norarginina. Más preferiblemente, dicho resto guanidino forma parte de un residuo de arginina u homoarginina. Incluso más preferiblemente, el compuesto peptídico es Z-Arg-OH.

El prefijo "homo" en el nombre de un aminoácido común (como homoarginina) significa que dicho aminoácido contiene un grupo metileno adicional en la cadena de carbono.

Por el contrario, el prefijo "nor" en el nombre de un aminoácido común (como norarginina) representa la eliminación de un grupo metileno en la cadena de carbono.

En otra realización preferida, el compuesto peptídico comprende al menos un grupo amino... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

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1. Uso del compuesto de fórmula (II) ,

** (Ver fórmula) **

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquiltio C1-6; R2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquiltio C1-6; o R1 y R2 juntos forman un resto de fórmula - (CH2) n-, en la que n es un número entero de 3 a 5; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, fenilo o bencilo; y X es cloro o bromo; como reactivo protector para la protección de un compuesto orgánico que comprende al menos un resto guanidino y/o al menos un grupo amino;

el compuesto orgánico es un compuesto de una de las siguientes categorías (a) a (d) :

(a) un péptido, en el que los residuos aminoacídicos son residuos aminoacídicos naturales;

(b) un alfa-aminoácido natural u homoarginina;

(c) un péptido seleccionado entre el grupo que consiste en Ac-Phe-Arg-Gly-Ala-Val-OH (SEC ID Nº : 5) , H-Phe

ï?¥

Arg-Gly-Ala-Val-NH2 (SEC ID Nº : 6) y H-Arg-Gly-Ala-Gly-Gly-Lys (N -tetradecanoil) -Ala-Gly-Gly-OH (SEC ID Nº : 7) ;

(d) H-Ala-OMe.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto orgánico es un compuesto orgánico unido a resina; R1 y R2 20 son independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4, y R3 es hidrógeno o halógeno.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto orgánico es una cadena lateral protegida y/o protegida en el extremo libre; R1 y R2 son independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4, y R3 es hidrógeno o halógeno.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el resto guanidino es parte de un residuo de arginina u homoarginina.

5. Un proceso para la protección de un compuesto orgánico, siendo el compuesto orgánico como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar dicho compuesto orgánico con el compuesto de fórmula (II) , siendo el compuesto de fórmula (II) como se ha definido en la reivindicación 1,

** (Ver fórmula) **

6. El proceso de la reivindicación 5, en el que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4 35 y R3 es hidrógeno o halógeno.

7. El proceso de las reivindicaciones 5 o 6, en el que R1 y R2 son metilo, R3 es hidrógeno y X es cloro.

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el compuesto orgánico es un compuesto 40 orgánico unido a resina.

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9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el compuesto orgánico es una cadena lateral protegida y/o protegida en el extremo libre.

10. Un compuesto orgánico 5 el compuesto orgánico es un compuesto de una de las siguientes categorías (a) a (d) :

(a) un péptido, en el que los residuos aminoacídicos son residuos aminoacídicos naturales;

(b) un alfa-aminoácido natural u homoarginina;

(c) un péptido seleccionado entre el grupo que consiste en Ac-Phe-Arg-Gly-Ala-Val-OH (SEC ID Nº : 5) , H-Phe

ï?¥

Arg-Gly-Ala-Val-NH2 (SEC ID Nº : 6) y H-Arg-Gly-Ala-Gly-Gly-Lys (N -tetradecanoil) -Ala-Gly-Gly-OH (SEC ID Nº : 7) ;

(d) H-Ala-OMe;

comprendiendo dicho compuesto orgánico al menos un resto de fórmula (III) , siendo el resto de fórmula (III) como se 15 ha definido en la reivindicación 5.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el compuesto orgánico es un compuesto unido a resina.

12. El compuesto de las reivindicaciones 10 u 11, en el que el compuesto orgánico es una cadena lateral protegida 20 y/o protegida en el extremo libre.

13. N-alfa-benciloxicarbonil-N-omega- (1, 2-dimetilindol-3-sulfonil) -L-arginina.

14. N-alfa-Fmoc-N-omega- (1, 2-dimetilindol-3-sulfonil) -L-arginina.

 

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