Un gen que codifica un homólogo de glicoproteína P humana multifármaco-resistente en el cromosoma 7p15-21 y usos del mismo.
Un anticuerpo aislado específico para una glicoproteína P 7p15-21,
donde la glicoproteína P 7p15-21 com-prende SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 o SEQ ID NO: 6.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10151972.
Solicitante: THE BRIGHAM & WOMEN'S HOSPITAL, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 75 FRANCIS STREET BOSTON, MA 02115 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: FRANK,MARKUS,H, SAYEGH,MOHAMED,H.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
- C07K14/705 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
- C07K16/28 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C12N15/83 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Vectores virales, p. ej. virus del mosaico de la coliflor.
PDF original: ES-2434721_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Un gen que codifica un homólogo de glicoproteína P humana multifármaco-resistente en el cromosoma 7p15-21 y usos del mismo
Campo de la Invención La invención se refiere a secuencias genéticas que codifican proteínas que exhiben rasgos estructurales y funcionales característicos de los miembros de la familia de la glicoproteína P asociados con la multifármaco-resistencia del cáncer, funciones reguladoras inmunológicas, y funciones singulares en células madre pluripotentes humanas y otras células tisulares progenitoras. La invención abarca proteínas sustancialmente puras, tratamientos terapéuticos y usos diagnósticos relacionados con estas proteínas.
Antecedentes de la Invención La glicoproteína P, una bomba de eflujo de fármacos dependiente de adenosina-trifosfato (ATP) , está sobreexpresada en células tumorales multifármaco-resistentes (MDR) . La misma reduce la concentración intracelular de xenobióticos citotóxicos, reduciendo con ello la eficacia de muchos regímenes quimioterapéuticos del cáncer. La glicoproteína P pertenece a la superfamilia de transportadores activos ABC (casete de fijación de ATP) , y está codificada por una familia de multigenes en los eucariotas superiores. Los miembros de la familia de glicoproteínas P de mamíferos pueden dividirse en tres clases. Las glicoproteínas P de clase I y clase II confieren multifármacoresistencia, mientras que las proteínas de clase III no lo hacen.
En los humanos, la glicoproteína P está codificada por dos genes enlazados ("MDR1" y "MDR3") en el cromosoma 7q21.1. MDR3 funciona como una translocasa lipídica y las mutaciones en este gen están asociadas con colestasis intrahepática familiar. MDR1 confiere resistencia a fármacos en las células de ciertos cánceres. Además de estar sobreexpresada en las células del cáncer, la glicoproteína P MDR1 se expresa ampliamente en los tejidos humanos normales, predominantemente secretorios y absorbentes, donde la misma funciona en diversos procesos fisiológicos que incluyen diferenciación celular, proliferación celular y supervivencia celular. En estos tipos de células normales, la glicoproteína P funciona en la liberación o captura transmembranal o de xenobióticos y ciertos fármacos terapéuticos, pequeñas moléculas peptídicas, ciertos compuestos esteroidales, y fosfolípidos.
La glicoproteína P es expresada también por poblaciones de células linfoides de la médula ósea humana y la sangre periférica. Específicamente, se ha demostrado que la glicoproteína P se expresa en la membrana de células madre pluripotentes, monocitos, células dendríticas, linfocitos T CD4+ y CD8+, células agresoras naturales, y linfocitos B. En las células inmunológicas, la glicoproteína P funciona en el transporte de citoquinas y otras moléculas pequeñas, que son críticas para que se produzcan las respuestas inmunológicas fisiológicas. El bloqueo específico de la glicoproteína P puede suprimir la respuesta inmunológica a aloantígenos y antígenos nominales. Sin embargo, existe cierto grado de redundancia para la función de la glicoproteína P en estos tipos de células, que apunta a la existencia de moléculas afines adicionales no identificadas hasta ahora.
Las células madre pluripotentes y otras células progenitoras tisulares poseen también una actividad singular semejante a la glicoproteína P, caracterizada por acumulación intracelular reducida de colorantes fluorescentes, que permite el aislamiento específico de estos tipos de células para usos terapéuticos. No obstante, se cree que esta función no está mediada por la glicoproteína P MDR1, sino más bien por un miembro de la familia de glicoproteínas P afín, no identificado todavía.
A pesar del papel irrefutable de la glicoproteína P MDR1 en la multifármaco-resistencia del cáncer, los intentos de mejorar la quimioterapia por inhibición de esta proteína han alcanzado sólo un éxito limitado. Así, puede inferirse que existen proteínas homólogas que, como MDR1, son capaces de hacer las células resistentes a los agentes terapéuticos. Adicionalmente, puede inferirse que las proteínas MDR1 homólogas cumplen funciones semejantes a la glicoproteína P en los tejidos humanos fisiológicos, en particular en células del sistema inmunitario, células madre pluripotentes y células progenitoras tisulares, donde existe cualquier redundancia para la función de la glicoproteína P MDR1, o donde se sabe que la glicoproteína P MDR1 no promueve la actividad observada asociada a la glicoproteína P.
Sumario de la Invención La invención se define en las reivindicaciones correspondientes. La invención se basa en un nuevo miembro de la familia de genes de glicoproteínas P humanas localizado en el cromosoma 7p15-2, que codifican proteínas que confieren el fenotipo multifármaco-resistente a las células tumorales y/o atienden a funciones fisiológicas críticas en los tejidos humanos normales.
Un examen de la estructura del nuevo gen indica que el mismo codifica dos mitades homólogas semiautónomas, cada una de ellas con sus propios dominios transmembranales y de fijación de ATP. Por remodelación alternativa y expresión diferencial de genes y/o modificaciones posteriores a la transcripción y posteriores a la traducción, el nuevo gen de glicoproteína P puede codificar varias glicoproteínas P distintas:
La proteína de SEQ ID NO: 1 (aminoácidos 1-659) está codificada por 14 exones (SEQ ID NO: 9) del DNA genómico humano del clon AC005060 en el cromosoma 7p15-21 y está constituida por 5 dominios transmembranales y un dominio de fijación de ATP.
La proteína de SEQ ID NO: 2 (aminoácidos 1-812) está codificada por 19 exones (SEQ ID NO: 10) del DNA genómico humano de los clones contiguos AC002486 y AC005060 (AC002486 es el clon secuenciado a la izquierda del clon AC005060) en el cromosoma 7p15-21 y está constituida por 5 dominios transmembranales y dos dominios de fijación de ATP, el primero de los cuales está localizado en el lado N-terminal del dominio transmembranal #1, y el segundo en el lado C-terminal del dominio transmembranal #5 de la proteína, en el lado opuesto de la membrana plasmática. La proteína de SEQ ID NO: 2 puede expresarse también como resultado de la trans-remodelación del mRNA (SEQ ID NO: 9) que codifica la proteína de SEQ ID NO: 1 y el mRNA (SEQ ID NO: 11) que codifica la proteína de SEQ ID NO: 3 descrita más adelante. Adicionalmente, la proteína de SEQ ID NO: 2 puede expresarse como resultado del procesamiento posterior a la traducción de las proteínas de SEQ ID NO: 1 y NO: 3.
La proteína de SEQ ID NO: 3 (aminoácidos 1-131) está codificada por 6 exones (SEQ ID NO: 11) del DNA genómico humano del clon AC002486 en el cromosoma 7p15-21 y está constituida por un solo dominio de fijación de ATP, careciendo de dominios transmembranales.
La proteína de SEQ ID NO: 4 (aminoácidos 1-1058) está codificada por 20 exones (SEQ ID NO: 12) del DNA genómico humano de los clones contiguos AC002486 y AC005060 en el cromosoma 7p15-21 y está constituida por 8 dominios transmembranales y dos dominios de fijación de ATP, el primero de los cuales está localizado entre los dominios transmembranales #3 y #4, y el segundo en el lado C-terminal de los dominios transmembranales #8, en el lado opuesto de la membrana plasmática.
La proteína de SEQ ID NO: 5 (aminoácidos 1-1222) está codificada por 23 exones (SEQ ID NO: 13) de DNA genómico humano de los clones contiguos AC002486 y AC005060 en el cromosoma 7p15-21 y está constituida por 12 dominios transmembranales y dos dominios de fijación de ATP, el primero de los cuales está localizado entre los dominios transmembranales #7 y #8, y el segundo en el lado C-terminal del dominio transmembranal #12, en el lado opuesto de la membrana plasmática.
La proteína de SEQ ID NO: 6 (aminoácidos 1-1195) está codificada por 24 exones (SEQ ID NO: 14) de DNA genómico humano de los clones contiguos AC002486 y AC005060 en el cromosoma 7p15-21 y está constituida por 11 dominios transmembranales y dos dominios de fijación de ATP, el primero de los cuales está localizado entre los dominios transmembranales #6 y #7, y el segundo en el lado C-terminal del dominio transmembranal #11, en el lado opuesto de la membrana plasmática.
La proteína de SEQ ID NO: 7 (aminoácidos 1-541) está codificada por 10 exones (SEQ ID NO: 15) de DNA genómico humano del clon AC002486 en el cromosoma 7p15-21 y está constituida por 7 dominios transmembranales y un solo dominio de fijación de ATP, en el lado C-terminal del dominio transmembranal #7.
La proteína de SEQ ID NO: 8 (aminoácidos 1-514) está codificada por 11 exones (SEQ ID NO: 16) de DNA genómico humano del clon AC002486 en el cromosoma 7p15-21 y está constituida... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo aislado específico para una glicoproteína P 7p15-21, donde la glicoproteína P 7p15-21 com
prende SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 o SEQ ID NO: 6. 5
2. Un anticuerpo aislado de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anticuerpo está conjugado con una toxina.
3. Un anticuerpo aislado de acuerdo con la reivindicación 2, donde la toxina comprende yodo radioactivo o una
toxina química. 10
4. Un anticuerpo aislado específico para una glicoproteína P 7p15-21, donde la glicoproteína P 7p15-21 comprende SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 o SEQ ID NO: 6, para utilizar en la inhibición del crecimiento tumoral y/o la destrucción de células específicas de un tumor, o para utilizar en el tratamiento de la quimiorresistencia de un tumor, cuando se utiliza también un agente quimioterapéutico; y
donde dicho tumor comprende el melanoma maligno.
5. Un anticuerpo aislado de acuerdo con la reivindicación 4, donde el agente quimioterapéutico es el cisplatino.
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