Fracciones proteicas lácteas novedosas y su uso para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.

Procedimiento de preparación de una fracción proteica láctea caracterizado por que incluye las etapassiguientes:



el producto de partida es leche o lactosuero;

a) la leche o el lactosuero se someten eventualmente a microfiltración o a un tratamiento térmico;

b) la leche o el lactosuero o el producto obtenido de la etapa (a) se deposita en una resina de intercambiocatiónico que consiste en un polímero sintético nanoporoso funcionalizado con grupos funcionales de tipo baseconjugada de un anión de un ácido fuerte; la velocidad lineal está comprendida entre 2,8 y 4,5 m/h y el volumende leche o de lactosuero en relación con el volumen de resina está comprendido entre 100 y 200;

c) la resina de intercambio catiónico se lava con agua desmineralizada;

d) la resina se eluye con disoluciones de salmuera de concentración creciente;

e) se recupera un eluato correspondiente a una disolución de salmuera de conductividad comprendida entre21,0 y 22,0 mS/cm.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2006/001810.

Solicitante: COMPAGNIE LAITIERE EUROPEENNE.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: F-50890 Condé-sur-Vire FRANCIA.

Inventor/es: JOUAN, PIERRE, BOURTOURAULT, MICHEL, SOUPPE, JEROME, MIKOGAMI,Takashi.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Transferrinas, p. ej. lactoferrinas, ovotransferrinas.

PDF original: ES-2438591_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Fracciones proteicas lácteas novedosas y su uso para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas La presente invención tiene por objeto fracciones proteicas lácteas novedosas enriquecidas en TGF-º, un procedimiento para su preparación y su uso en la preparación de un medicamento y/o una composición alimentaria destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, y en particular la psoriasis.

La psoriasis es una dolencia dermatológica crónica, caracterizada por una erupción eritematoso-escamosa, que evoluciona por oleadas, de manera predominante a la altura de los codos, las rodillas y el cuero cabelludo.

Desde el punto de vista biológico, la psoriasis es un proceso inflamatorio crónico que se caracteriza por una proliferación y una diferenciación anormales de los queratinocitos asociados a una infiltración de la dermis y de la epidermis por los linfocitos T y los polinucleares neutrófilos que forman microabscesos en la capa córnea.

Las causas de la aparición de psoriasis en un individuo son mal conocidas. Se citan varios factores que favorecen la aparición de la psoriasis:

-un factor hereditario,

-un factor psicológico (estrés, cambios hormonales, ...) ,

-una anomalía inmunitaria.

Finalmente, determinados medicamentos e infecciones tanto víricas como bacterianas son susceptibles de desencadenar crisis psoriáticas.

En la actualidad, no existen tratamientos que puedan curar la psoriasis. Los tratamientos conocidos hasta el momento solo pueden suspender y/o atenuar los síntomas de la psoriasis.

Para la psoriasis limitada a algunas placas, se prescribe la vitamina D, eventualmente combinada con corticoesteroides en aplicación local. Se pueden prescribir también retinoides en aplicación tópica.

En los casos más graves se prescribe fototerapia, o eventualmente metotrexato o retinoides de forma sistémica. Estos últimos tratamientos están asociados a efectos secundarios importantes.

No existe, por tanto, en el momento actual un tratamiento satisfactorio de la psoriasis.

El resto de enfermedades Inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, la osteoartritis, la enfermedad de Crohn, la esclerosis en placas, el lupus eritematoso, presentan los mismos problemas al profesional sanitario: no existe ningún tratamiento para curar las enfermedades y los tratamientos existentes para tratar las manifestaciones de estas patologías bien son insuficientes, o bien están asociados a los efectos secundarios muy importantes. En las enfermedades autoinmunes también está presente un componente inflamatorio crónico.

Se sabe que los factores de crecimiento, de la misma forma que las quimioquinas y citoquinas, producen efectos sobre los procesos inflamatorios. Estos efectos van de la amplificación a la supresión del proceso de inflamación.

Se sabe especialmente que determinados factores de crecimiento de la leche tienen una actividad moduladora del proceso de inflamación.

Por ejemplo, el documento WO 96/34614 describe la utilización de un producto lácteo en la preparación de un medicamento para la prevención de una lesión de la mucosa del tubo digestivo provocada por la quimioterapia o la radioterapia.

El extracto se obtiene preferentemente por paso de la leche por una columna de cromatografía por intercambio catiónico. Comprende preferentemente lactoferrina y/o de la lactoperoxidasa y un factor de crecimiento, especialmente el TGF-º.

El TUF-º (Transforming Growth Factor) es un factor de crecimiento peptídico que regula el crecimiento y la diferenciación celular. Se trata de una molécula dimérica de 25 kD que puede tener diferentes Isoformas: TGFß1, TGFß2 y TGFß3. El TGF-º es conocido por su capacidad para regular, y especialmente, para reducir determinadas etapas de la respuesta Inmunitaria e inflamatoria (G. Prud’homme y col., J. Autoimmun. (2000) , 14, 23-42; M. Shull y col., Nature (1992) , 359, 693-699; J. Graycar y col., Mol. Endocrinol. (1989) , 3, 1977-1986; J.Letterio y col., Annu. Rev. Immunol. (1998) , 16, 137-161) . Está presente en forma latente (no activa biológicamente) o en forma activa.

Está presente en la leche en cantidades muy bajas (30 μg/l de leche) . Sin embargo, en la leche están presentes otros muchos factores con una actividad distinta de la del TGF-º, eventualmente opuesta a la del TGF-º, y la consecuencia es que el TUF-º contenido en la leche no tiene una acción significativa en el proceso de inflamación.

Además, el aislamiento del TGF-ß a partir de la leche es poco factible a escala industrial, en primer lugar por

razones de coste y también porque los procesos de aislamiento entrañan a menudo una desnaturalización de las proteínas diana y en ese caso se obtiene una fracción proteica de la leche que ha perdido todas las propiedades biológicas de las proteínas que contiene.

El documento EP 0.313.515 describe un procedimiento de aislamiento del TGF- a partir de la leche. Sin embargo, este procedimiento conlleva numerosas etapas, bastante complejas, y sigue siendo poco viable desde el punto de vista económico.

Con el objeto de obtener una fracción proteica de la leche que tenga actividad biológica sobre los procesos Inflamatorios, es decir una reducción o supresión de los procesos Inflamatorios, debería ser posible, a partir de la leche, aumentar el contenido de TGF- con respecto a otras proteínas, eliminando al mismo tiempo al menos algunos de los factores antagonistas del TGF- que bloquean sus propiedades antiinflamatorias cuando está en la leche. La dificultad de esta medida es aún mayor porque se desconocen cuáles son exactamente los antagonistas del TUF- .

Varios autores han abordado el problema de aislamiento de fracciones de proteínas de la leche enriquecidas con TGF-. Es el caso de las solicitudes de patentes, y las patentes WO 96/34614, EP 0 545 946, WO 01/25276, WO 03/008447, FR 2 827 240, EP 0869 134.

El documento EP-0.545.946 describe un procedimiento de extracción de factores de crecimiento del lactosuero; comprendiendo este procedimiento las etapas de: filtración del suero para retirar los materiales insolubles, ajuste del pH entre 6, 5 y 8, utilización de una resina intercambiadora de cationes de tipo Sefarosa, en la que se adsorben los principales componentes básicos mientras que se eluyen las principales proteínas ácidas, equilibrado de la resina mediante un tampón, aplicación del filtrado a la resina, elución con un tapón de fuerza iónica elevada, filtración para eliminar las sales, concentración.

El documento EP 0.869.134 describe un procedimiento para recuperar uno o varios factores de crecimiento a partir de leche o de un derivado lácteo leche por adsorción en un intercambiador de cationes, elución fraccionada, obtención de una fracción enriquecida en factores de crecimiento, y tratamiento posterior a un pH comprendido entre 3, 5 y 4, 5. El procedimiento se aplica preferentemente con una velocidad superficial elevada y una carga de líquido elevada.

El documento WO 01/25276 describe un procedimiento de extracción del TGF- y del I’IGF-1 que comprende los siguientes pasos: recuperación de una fracción básica de la leche por cromatografía de intercambio catiónico, paso de las fracciones recuperadas por una columna de hidroxiapatito, elución con al menos dos eluyentes de concentración creciente de sales con el fin de obtener dos fracciones:

- una fracción enriquecida en IGF-1 con IGF-1/TGF- > 10

- una fracción enriquecida en TUF-- con TGF- / IGF-1 > 5 y que contiene de 30 al 50 % de inmunoglobulinas con respecto a la cantidad total de proteínas.

El documento FR 2.827.240 describe un procedimiento de obtención de una fracción proteica enriquecida en TGF- en forma activada, a partir de una solución rica en proteínas solubles de la fase acuosa de la leche mediante: a) ajuste de la concentración de proteínas solubles a 5-30 g/l, b) precipitación mediante tratamiento ácido, c) microfiltración-diafiltración, d) recuperación del retentato de la microfiltración, e) secado.

El documento WO 03/008447 describe un procedimiento para aislar los factores de crecimiento TGF-ß, IGF-1, lactoperoxidasa e inmunoglobulinas. Una fracción proteica básica de la leche se recupera mediante cromatografía de intercambio catiónico. La fracción obtenida se somete a cromatografía de interacción hidrofóbica.

Sin embargo, ninguno de estos procedimientos ha permitido obtener, en condiciones industrialmente viables, una fracción proteica láctea que tenga con una eficacia real sobre las patologías inflamatorias crónicas y sobre sus manifestaciones... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de preparación de una fracción proteica láctea caracterizado por que incluye las etapas siguientes:

el producto de partida es leche o lactosuero;

a) la leche o el lactosuero se someten eventualmente a microfiltración o a un tratamiento térmico; b) la leche o el lactosuero o el producto obtenido de la etapa (a) se deposita en una resina de intercambio catiónico que consiste en un polímero sintético nanoporoso funcionalizado con grupos funcionales de tipo base conjugada de un anión de un ácido fuerte; la velocidad lineal está comprendida entre 2, 8 y 4, 5 m/h y el volumen de leche o de lactosuero en relación con el volumen de resina está comprendido entre 100 y 200;

c) la resina de intercambio catiónico se lava con agua desmineralizada; d) la resina se eluye con disoluciones de salmuera de concentración creciente; e) se recupera un eluato correspondiente a una disolución de salmuera de conductividad comprendida entre 21, 0 y 22, 0 mS/cm.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que incluye además una o varias de las 15 etapas siguientes:

f) el eluato obtenido en (e) se concentra mediante ultrafiltración y se recupera el retentato; g) el retentato obtenido en (f) se esteriliza mediante microfiltración y se recupera el permeato; h) el permeato obtenido en (g) se seca por atomización.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado por que el producto de 20 partida es de la leche de vaca.

4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que dicho polímero de la resina de intercambio catiónico está funcionalizado mediante grupos SO3-.

5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el caudal de alimentación de la columna en la etapa (b) está comprendido entre 10 y 15 m3/h.

6. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se cumplen una o varias de las condiciones siguientes:

-la disolución de salmuera contiene una concentración de sal de 10 a 14 g/l;

-el caudal de salmuera está comprendido entre 1, 5 y 2 m3/h;

-la velocidad lineal de la disolución de salmuera está comprendida entre 0, 4 y 0, 6 m/h.

30. la relación entre el volumen de salmuera y el volumen de resina está comprendida entre 2, 5 y 3, 5.

7. Fracción proteica láctea que se puede obtener mediante el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por cumplir las características siguientes:

-contenido en TGF- comprendido entre 0, 010 y 0, 025 % en peso con respecto al peso total de proteínas;

-contenido en IgG (inmunoglobulina) < 25 % en peso con respecto al peso total de proteínas.

35. relación TGF- / IGF 1 5 en peso/peso.

-contenido en lactoperoxidasa comprendido entre 35 y 45 % en peso con respecto al peso total de proteínas;

8. Uso de una fracción proteica láctea de acuerdo con la reivindicación 7 en la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de patologías inflamatorias crónicas y/o de sus síntomas.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la preparación de un medicamento destinado a la prevención o 40 tratamiento de la psoriasis y/o de sus síntomas.

10. Uso de una fracción proteica láctea de acuerdo con la reivindicación 7 en la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de las enfermedades autoinmunes.

11. Uso de una fracción proteica láctea de acuerdo con la reivindicación 7 en la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de las manifestaciones inflamatorias de las enfermedades autoinmunes.

12. Composición farmacéutica que comprende una fracción proteica láctea de acuerdo con la reivindicación 7 y un portador farmacéuticamente aceptable.

13. Composición alimentaria, especialmente una composición dietética, que comprende una fracción proteica láctea de acuerdo con la reivindicación 7.

14. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que incluye 50 además una etapa (e') de aislamiento de una fracción proteica láctea enriquecida en lactoferrina en la cual se

recupera un eluato correspondiente a una disolución de salmuera de conductividad comprendida entre 50, 5 y 51, 5 mS/cm.

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por que la etapa (e') del procedimiento se lleva a cabo utilizando una o varias de las condiciones siguientes:

-la relación entre el volumen de salmuera y el volumen de resina está comprendida entre 2, 5 y 3, 5.

-el caudal de salmuera está comprendido entre 1, 5 y 2 m3/h,

-la velocidad lineal de elución está comprendida entre 0, 4 y 0, 6 m/h.


 

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