FORMULAS ORALES DE GALANTAMINA Y SUS APLICACIONES.

Fármaco en forma de película para la administración por vía oral de la galantamina o de una sal o derivado de la misma,

donde el fármaco presenta al menos una capa que contiene una sustancia activa colinérgica de acción central, o una combinación de al menos dos de dichas sustancias, de manera que la/las sustancia/s activas se elige/n del grupo que engloba la galantamina, las sales de galantamina aceptables farmacéuticamente, los derivados de galantamina y sus sales aceptables farmacéuticamente, y donde el medicamento en forma de película es soluble en medios acuosos o/y se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante unos 2 minutos, pero no es mucoadhesivo

Fórmulas orales de galantamina y sus aplicaciones.

La presente invención se refiere a medicamentos en forma de película o lámina para la administración en el vestíbulo de la boca de la galantamina, de sus sales y derivados, así como al empleo de estos medicamentos para el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedades.

La galantamina (4a,5,9,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil(6H)-benzofuro-(3a,3,2ef) (2) benzazepin-6-ol) es un inhibidor de la colinesterasa que actúa en el cerebro y es además un modulador de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina (nAChR). Estos se encuentran en las terminaciones presinápticas de distintas ramificaciones nerviosas, en particular las terminaciones nerviosas colinérgicas y dopaminérgicas y se pueden activar o bien por los ligandos naturales de la acetilcolina o por ligandos sintéticos. La galantamina en concentraciones bajas actúa directamente sobre un nAChR como el llamado ligando potenciador alostérico (APL), que refuerza la reacción de estos receptores a la acetilcolina. Puesto que la galantamina en este margen de concentración al mismo tiempo como inhibidor del enzima catabólico acetilcolinesterasa incrementa la concentración de acetilcolina en el intervalo sináptico, la galantamina es capaz de intensificar de forma pronunciada la neurotransmisión colinérgica.

Esta acción fuertemente colinérgica de la galantamina se utiliza para el tratamiento del déficit colinérgico central en la enfermedad de Alzheimer. La sal de hidrobromuro se acepta en forma de comprimidos que liberan directamente la sustancia activa (WO 97/47304) y de una solución bebible respectivamente bajo los nombres comerciales de Reminyl para la terapia de la demencia de Alzheimer de gravedad baja hasta media.

La galantamina y sus sales se emplean para el tratamiento de otras enfermedades y síntomas de enfermedades distintos, o bien se tienen en cuenta. A estas enfermedades y síntomas pertenecen:

Puesto que la galantamina como hidrobromuro (o en forma de otra sal aceptable farmacológicamente) es por un lado reabsorbida totalmente del tracto gastrointestinal, pero por otro lado presenta un tiempo de vida media relativamente corto de unas 5 h en plasma, en la administración de las formas de presentación que se liberan directamente (es decir, no de forma retardada) se obtiene una evolución temporal similar a la de un diente de sierra de la concentración de galantamina en plasma, ya que para conseguir un esquema de administración en el vestíbulo de la boca de dos veces al día se deben administrar dosis no necesariamente altas, para que la concentración en plasma se mantenga en aproximadamente 10 hasta 25 ng/ml para un periodo de tiempo a ser posible grande entre las dosificaciones en el intervalo terapéuticamente activo. Con este esquema de administración se debe aceptar que directamente después de la administración del preparado de galantamina se alcanzan concentraciones en plasma claramente superiores a 40 ng/ml de forma incontrolada, lo que en particular en pacientes que todavía no han sido tratados con galantamina, puede conducir a efectos secundarios (dolores intestinales, hipotonía, diarrea), en particular efectos gastrointestinales y cardiovasculares.

Por tanto se han realizado ensayos en diferentes ocasiones para desarrollar formas de presentación con una liberación retardada controlada de galantamina, las cuales durante un periodo de tiempo de 24 hasta 48 h dan lugar a una evolución temporal de la concentración en plasma en forma de trapecio, donde el nivel de concentración durante aproximadamente 24 horas se puede mantener en la mayoría de pacientes en una zona libre de efectos secundarios y activa desde el punto de vista terapéutico. Un comprimido con liberación retardada de sustancia activa (descrito en WO-A-OO 38 686) se encuentra actualmente en un estadio de admisión para la indicación de la demencia Alzheimer. Como comprimidos estas formas de presentación tienen el inconveniente de que no son adecuados para los pacientes con molestias al tragar y que para su ingestión se necesita líquido.

Por otro lado también se ha desarrollado un sistema terapéutico transdérmico (TTS), que contiene galantamina en forma de su base libre (DE-C-43 01783, DE-C-40 10 079), y se ha comprobado clínicamente en particular en lo que se refiere a un empleo para la terapia del abuso de alcohol (DE-C-40 10 079). Puesto que las concentraciones en plasma óptimas desde el punto de vista terapéutico para la terapia de la adicción al alcohol son similares a las requeridas para la terapia de la demencia, dichos TTS que contienen galantamina se podrían emplear también para la terapia de la enfermedad de Alzheimer. En las fórmulas con liberación directa se consiguen concentraciones máximas en plasma de galantamina al cabo de 30 hasta 60 min, mientras que en las fórmulas descritas con liberación retardada estas aparecen al cabo de algunas horas.

Incluso la naturaleza del comportamiento adictivo con un anhelo o deseo repetitivo difícilmente dominable de la sustancia, a menudo después de un largo periodo de abstinencia, permite sin embargo que aparezcan formas de presentación que favorecen el inicio del efecto de la galantamina en pocos minutos. Incluso en el tratamiento de otras enfermedades o síntomas se puede desear un inicio de actividad más rápido. Sin embargo este no es el caso del TTS descrito.

El cometido de la presente invención consistía pues en preparar formas de presentación para la administración de galantamina (o de una sal o derivado de la misma) para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedad, provocados o acompañados de una falta de transmisión de impulsos provocada por la acetilcolina y/o con una disregulación de receptores nicotínicos neuronales, de manera que por un lado se deba conseguir un acción rápida sin que por ello aparezcan efectos secundarios inaceptables, y por otro lado se deban evitar los mencionados inconvenientes de las formas de presentación conocidas, en particular de los comprimidos.

Sorprendentemente se ha demostrado que estos cometidos se resuelven mediante medicamentos en forma de película para la administración en el vestíbulo de la boca conforme a la reivindicación 1 y las reivindicaciones dependientes de ella, así como mediante el empleo de dichos medicamentos para el tratamiento de las enfermedades y síntomas de enfermedad mencionados en las reivindicaciones 13 hasta 24.

Conforme a lo dicho anteriormente habría sido de esperar que el empleo de una fórmula de liberación rápida, en la cual la acción o el efecto aparecen al cabo de pocos minutos de su aplicación, tuviera que estar ligado a considerables efectos secundarios. Sorprendentemente se ha constatado que es posible configurar una forma de administración tal que la sustancia activa desarrolle en poco tiempo los efectos centrales deseados sin que se tengan que observar unos efectos secundarios periféricos inaceptables. Esto se consigue si el medicamento se formula en forma de una película para su administración en el vestíbulo de la boca. Por administración en el vestíbulo de la boca se entiende que el medicamento libera la sustancia o las sustancias activas que contiene en la zona de la cavidad bucal, de manera que la/las sustancia(s) activa(s) pueda/puedan ser reabsorbidas por la mucosa yugal (es decir por vía transmucosal). La consecuencia de esto es un efecto muy rápido. Durante el tiempo de aplicación se absorbe la pastilla en el líquido de la saliva y la sustancia activa se libera por difusión hacia fuera en la cavidad bucal...

1. Fármaco en forma de película para la administración por vía oral de la galantamina o de una sal o derivado de la misma, donde el fármaco presenta al menos una capa que contiene una sustancia activa colinérgica de acción central, o una combinación de al menos dos de dichas sustancias, de manera que la/las sustancia/s activas se elige/n del grupo que engloba la galantamina, las sales de galantamina aceptables farmacéuticamente, los derivados de galantamina y sus sales aceptables farmacéuticamente, y donde el medicamento en forma de película es soluble en medios acuosos o/y se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante unos 2 minutos, pero no es mucoadhesivo.

2. Medicamento en forma de película conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza por que el medicamento en forma de película se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante 60 s, preferiblemente en 10 s.

3. Medicamento en forma de película conforme a la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza por que la capa mencionada o al menos una de las capas presenta una matriz polimérica, que sirve de depósito de sustancia activa, de manera que el porcentaje polimérico es del 5 hasta el 95%, preferiblemente del 15 hasta del 75% en peso, en particular del 20 hasta del 50% en peso.

4. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que en unos 30 min, preferiblemente en un intervalo de 15 min, más preferiblemente de 5 min después de la aplicación se libera una cantidad tal de la sustancia activa contenida en la cavidad bucal, de manera que se consigue un nivel plasmático eficaz.

5. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que se crean dos o más capas, donde al menos una capa contiene sustancia activa.

6. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que al menos una de las capas presenta una liberación reducida de sustancia activa.

7. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que el contenido en sustancia activa es del 0,1 hasta el 30% en peso, preferiblemente del 1 hasta el 20% en peso, respecto a la(s) capa(s) que contiene(n) sustancia activa.

8. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que el medicamento contiene galantamina, o una sal o derivado de galantamina, en combinación con al menos otra sustancia activa farmacéutica, seleccionada preferiblemente del grupo de los inhibidores de acetilcolinesterasa.

9. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que su grosor de capa es de 0,01 hasta 5 mm, preferiblemente de 0,03 hasta 2 mm, en particular de 0,05 hasta 1 mm.

10. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que contiene una o varias sustancias auxiliares, elegidas del grupo formado por materiales de relleno, colorantes, emulgentes, plastificantes, impulsadores de la disgregación, explosivos (mecha), medios reticulantes, edulcorantes y aromatizantes, conservantes, reguladores del pH, sustancias que estimulan la permeabilidad y antioxidantes.

11. Uso de al menos una sustancia activa colinérgica que actúa en el sistema nervioso central elegida del grupo formado por la galantamina, sales de galantamina aceptables farmacéuticamente, derivados de galantamina y sus sales aceptables farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento de administración por vía oral en forma de película, para la administración transmucosal de la mencionada sustancia activa, que es soluble en los medios acuosos o/y se desintegra en medios acuosos a una temperatura de 37ºC en 2 min, total o casi totalmente, pero no es mucoadhesiva, para el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad, que van acompañados o son causados por una falta de transmisión de impulsos conciliada por la acetilcolina y/o con una mala regulación de los receptores nicotínicos neuronales.

12. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que el medicamento en forma de película se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC en un intervalo de 60 s, preferiblemente de 10 s.

13. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que en la enfermedad mencionada se trata de la enfermedad de Alzheimer, o bien en los síntomas mencionados se trata de los trastornos de memoria que aparecen en el curso de esta enfermedad.

14. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de la terapia del abuso de alcohol, en particular de un tratamiento para reducir el deseo de alcohol, o bien se trata de la terapia del abuso de nicotina, en particular de un tratamiento para reducir el deseo de nicotina.

15. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de un tratamiento antídoto tras la anestesia neuroléptica.

16. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de una terapia de abuso de sustancias químicas o bien de la dependencia de dichas sustancias, especialmente de una terapia de intoxicación con sustancias psicotrópicas.

17. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dichos síntomas o enfermedades son síntomas del jet lag u otros trastornos del ritmo fisiológico de las funciones corporales.

18. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dichos síntomas o enfermedades son el síndrome de la fatiga crónica o sueño alterado.

19. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dicha enfermedad es una esquizofrenia o manía.

20. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dichas enfermedades o síntomas son enfermedades y síntomas neurológicos, especialmente síntomas de parálisis.

21. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que el medicamento se utiliza para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que ocurren como consecuencia de la acción de sustancias psicotrópicas causada por el uso crónico o bien ocasional o por el abuso de sustancias adictivas, narcóticos o medicamentos, o como un efecto secundario del uso de medicamentos como uso intencionado, especialmente reiterado o prolongado de medicamentos, o como una consecuencia de un envenenamiento agudo, o como una consecuencia de la acción crónica de las toxinas, en humanos u otros vertebrados.

22. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dichos síntomas son síntomas del grupo que comprende los trastornos cognitivos, en particular la memoria alterada, así como la alteración del funcionamiento de la memoria, la percepción alterada, la coordinación alterada de los movimientos.