FORMULACIONES PARA REDUCIR O ELIMINAR LA TOXIDIDAD DE HORMONAS AMBIENTALES QUE CONTIENEN ÁCIDO URSODESOXICÓLICO.

Formulaciones para reducir o eliminar la toxicidad de hormonas ambientales que contienen ácido ursodesoxicólico Campo técnico La presente invención se relaciona con las formulaciones para reducir o eliminar la toxicidad de hormonas ambientales que contienen como un agente detoxificante el ácido ursodeoxicólico (3, 7ß-dihidroxi-5 ß-ácido colanoico; de ahora en adelante, denominado como udca), o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de este. Antecedentes del oficio UDCA (el peso molecular: 392.58; la fórmula molecular: C24H40O4) tiene diversos efectos farmacológicos in vivo. Por ejemplo, limpia los canalículos biliares eliminando así el producto de desecho y el ácido biliar tóxico de este, estabiliza la membrana celular hepática y protege las células hepáticas. También incrementa el volumen de flujo sanguíneo en el hígado, inhibe la absorción y biosíntesis del colesterol, disuelve los cálculos biliares y suprime la formación de este, y normaliza las respuestas inmunes. Por lo tanto, se utiliza actualmente para el tratamiento clínico de colelitiasis, enfermedades del tracto biliar, enfermedades hepáticas crónicas, la insuficiencia hepática, dispepsia post-enterectomía, hígado graso y similares. UDCA es un ingrediente de la bilis de los animales, pero presente en bilis humana en cantidades extremadamente pequeñas. En cambio, CDCA (ácido quenodesoxicólico), un estereoisómero de UDCA, está presente en bilis humana, usualmente en la forma de conjugado con la glicina o la taurina. Las hormonas ambientales son sustancias químicas, que alteran las funciones normales del sistema endocrino. Se liberan al ambiente y se absorben en el cuerpo para tener funciones similares a la hormona in vivo. Por lo tanto, se les suele denominar como disruptores endocrinos. Como las hormonas ambientales, 67 sustancias químicas están registrados actualmente en la lista WWF (World Wildlife Fund), y 142 sustancias tales como sustancias químicas industriales, medicinas y aditivos alimentarios, etc. se registran en Ministry of Health and Welfare in Japan. Los disruptores endocrinos registrados en la lista WWF pueden ser clasificados en 6 compuestos de cloro orgánicos incluyendo dioxina, 44 pesticidas incluyendo DDT, 8 ftalatos incluyendo butilbencil ftalato, 3 metales pesados incluyendo cadmio, bisfenol A y benzopireno. Tales hormonas ambientales tienen diversos efectos en los organismos, por ejemplo masculinización así como feminización, trastornos de conducta, y promoción tumoral, etc. Recientemente, se ha revelado por muchos investigadores que tienen efectos significantes sobre el ecosistema salvaje y que tienen efectos similares en los humanos. La mayoría de tales disruptores endocrinos muestran toxicidad in vivo incluso en cantidades extremadamente pequeñas debido a su actividad similar al estrógeno y de tal manera, se denominan como estrógeno exógeno dentro del ambiente. En muchos países incluyendo Corea, una amplia variedad de hormonas ambientales se detectan de los plásticos, materiales de recubrimiento interior de latas de aluminio, envases de fideos instantáneos, productos de degradación de detergentes, gases de escape a partir de un incinerador, pesticidas, etc. Extremadamente pequeñas como la cantidad desalojada, migran entre el medio y se concentran biológicamente a través de la cadena alimentaria, debido a su alta lipofilicidad y persistencia dentro del ambiente. Por lo tanto, tienen efectos sumamente adversos sobre el ecosistema. Entre los disruptores endocrinos, el DDT y el bisfenol A son representativos, los cuales tienen actividad similar al estrógeno in vivo. El bisfenol A se utiliza como un solubilizador de polivinil cloruro, un ingrediente principal en la fabricación de plásticos, y contenido en una gran cantidad de artículos plásticos ampliamente utilizados en el hogar. Por lo tanto, los humanos están en un peligro particularmente alto de estar expuestos a este. Se sabe que el DDT y el bisfenol A, los cuales ejercen efectos sobre los órganos reproductivos femeninos, por ejemplo, causan hipertrofia uterina, dicha hipertrofia uterina conduce al aumento en el peso del útero en experimentos de animales. Su mecanismo biológico molecular conocido es que se une al receptor del estrógeno mostrando, así actividad similar al estrógeno. Por consiguiente, el DDT y el bisfenol A muestran el mismo efecto sobre el peso y forma del útero como el estrógeno en animales ovario-ligados. Especialmente, los compuestos de hidrocarburos aromáticos halogenados tales como compuestos de benceno policlorinados y la dioxina, las sustancias más notables entre las hormonas Los hidrocarburos aromáticos halogenados incluyendo dibenzodioxinas policlorinadas y dibenzofurano policlorinado son los contaminantes ambientales más representativos evacuados por la quema de combustibles fósiles o la incineración de desechos médicos, o en el blanqueo del papel. TCDD, el nombre químico del cual es 2,3,7,8- tetraclorodibenzo-p-dioxina, es el compuesto más tóxico entre los hidrocarburos aromáticos policlorinados que muestran toxicidad por el mecanismo de reacción común. Los humanos generalmente se exponen a tales compuestos, que han sido incorporados en alimentos, agua potable, suelo, polvo, humo o aire. En particular, los trabajadores encargados de la producción, uso o destrucción de tales sustancias encuentran una mayor posibilidad 2   de estar continua o intermitentemente expuestos a una concentración relativamente alta de hidrocarburos aromáticos polihalogenados y de tal manera, su salud es muy amenazada por estos. Estos compuestos se concentran biológicamente en los peces y luego, los pescadores de oficio o por afición se exponen oralmente a estos. Los agricultores alrededor de las instalaciones de incineración también se pueden exponer oralmente a estos. Además, se liberan a una alta concentración a través de accidentes industriales y la disposición inadecuada de desechos industriales. La dioxina volátil contenida en las cenizas que salen después de combustión en el incinerador se somete a la absorción en el pulmón. La dioxina está presente en el suelo, el aire y el sedimento a una concentración muy baja, pero se puede concentrar biológicamente a través de la cadena alimentaria debido a su estabilidad duradera y su lipofilicidad. Los humanos usualmente se exponen a la dioxina a través de productos alimenticios. La concentración de dioxina expuesta a los humanos a través de los productos alimenticios se supone que es aproximadamente 0.1-0.3 pg/kg/día. La lipofilicidad de la dioxina y las sustancias relacionadas conduce al incremento de sus concentraciones en la leche materna y de la liberación de tejidos adiposos en el pecho por un periodo de lactancia. Por lo tanto, los recién nacidos alimentados con leche materna se exponen diariamente a aproximadamente concentraciones 10-20 veces más altas de dioxina. Los estudios precedentes de agentes de bloqueo y desintoxificantes de dioxina revelaron que causa inmunosupresión, trastornos endocrinos, carcinogénesis y enfermedades cardiacas isquémicas mediante la unión al receptor de hidrocarburo aromático. Casper R F., et al. (Mol. Phar. Macol. 1999 Oct.: 56(4): 784-790) reportaron que el Resveratrol extraído del vino rojo tiene los efectos preventivos de la toxicidad de dioxina, mediante el enlace al receptor de hidrocarburo aromático al cual los compuestos de dioxina se unen. Como se revela por los estudios precedentes, Resveratrol tiene efectos farmacológicos apropiados y además, es una sustancia no-tóxica. En el futuro, de este modo, será desarrollado como un agente para prevenir la toxicidad de dioxina después de muchas pruebas clínicas. Sin embargo, aunque este compuesto tiene actividades inhibidoras competitivas sobre la dioxina que ha sido previamente absorbida en el cuerpo, no se puede suprimir la absorción continua de la dioxina per se, ni puede mejorar la excreción de esta. Por lo tanto, la dioxina previamente absorbida se acumula en los tejidos, particularmente, en el hígado o los tejidos adiposos. Por lo tanto, es incapaz de suprimir completamente la toxicidad de la dioxina. Adicionalmente, olestra (Lancet, 1999, Oct. 9; 354(9186): 1266-1267) conocido como una sustancia que tiene potenciales actividades de absorción y de excreción sobre la dioxina es un éster del ácido poligraso en donde muchos ácidos grasos se unen a la sacarosa y que no pueden ser degradados por las enzimas pancreáticas. Este compuesto tiene una fuerte actividad de adsorción sobre la dioxina y en consecuencia, puede excretar eficientemente la dioxina, la cual es reabsorbida vía circulación gastrointestinal, y puede bloquear la reabsorción per se y de tal manera, es muy útil clínicamente. Sin embargo, también tiene la actividad de adsorción sobre las vitaminas lipofílicas, por ejemplo vitaminas A, D, E, K y carotenoides... [Seguir leyendo]

1. Formulaciones que contienen como un ingrediente activo el ácido ursodeoxicólico, o una sal de sodio o conjugado de taurina de este, para utilizar en un método de tratamiento de hipertrofia uterina causada por una hormona ambiental que tiene actividad similar al estrógeno. 2. Las formulaciones de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la hormona ambiental es el bisfenol A. 3. Las formulaciones de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que además contienen un portador farmacéuticamente aceptable. 4. Las formulaciones de acuerdo con la reivindicación 3, que se adaptan para una administración por vía oral o para inyección. 5. Las formulaciones de acuerdo con la reivindicación 4, que se adaptan para inyección muscular o intravenosa. 18   19     21   22   23   24     26   27   28   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Literatura no-patente citada en la descripción Casper R F. et al. Mol. Phar. Macol., October 1999, vol. 56 (4), 784-790 [0009] Lancet, 09 October 1999, vol. 354 (9186), 1266-1267 [0010] 29